Le syndrome de l’X fragile est une pathologie héréditaire rare. Comme son nom le suggère, elle est engendrée par une modification génétique du chromosome X. Les patients qui souffrent de cette maladie ont des capacités intellectuelles réduites, des difficultés d’apprentissage et de langage.

Définition

Le syndrome de l’X fragile est une maladie d’origine génétique responsable, le plus souvent, d’un déficit intellectuel, de troubles du comportement, et d’anomalies physiques. Les symptômes sont, cependant, très variables d’un patient à un autre. Ils sont souvent moins marqués chez les femmes. Ce syndrome est la première cause de déficit intellectuel héréditaire.

La maladie touche plus volontiers les individus de sexe masculin que les femmes. On estime le nombre de personnes atteintes par ce syndrome à 1 sur 5000 garçons, et 1 sur 9000 filles. Néanmoins, la maladie étant beaucoup moins visible chez les femmes, il est possible que tous les cas ne soient pas recensés. Le nombre d’individus porteurs de l’anomalie génétique causant la maladie, avec ou sans symptômes, est évalué à 10 000 en France.

On parle du syndrome de l’X fragile en référence à une anomalie d’une partie de l’ADN (molécule portant l’information génétique héréditaire et disposant de toutes les informations utiles au bon fonctionnement de l’organisme) située au niveau du gène (segment d’ADN) FMR1 du chromosome X (élément constitué de molécules d’ADN). Le chromosome X est un chromosome sexuel, autrement dit, il permet de déterminer le sexe d’un individu. Les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y, tandis que les femmes ont 2 chromosomes X et aucun Y. Le gène FMR1 impliqué dans la maladie permet normalement de produire la protéine FMRP. Cette dernière possède de nombreuses fonctions qui contribuent au bon fonctionnement de l’organisme. L’une de ces fonctions est d’assurer la connexion des cellules nerveuses. Or, une personne atteinte du syndrome de l’X fragile a subi une modification de son ADN qui aboutit à une absence de production de la protéine FMRP, et qui explique les manifestations de la maladie.

Symptômes du syndrome de l’X fragile

Le syndrome de l’X fragile se traduit par des symptômes peu spécifiques et très variables d’un patient à un autre.

L’intelligence, l’apprentissage, le comportement, et même les émotions sont en lien direct avec l’activité des neurones et les connexions qu’ils possèdent. Ces connexions leur permettent de communiquer entre eux. La protéine FMRP, absente chez les patients souffrant du syndrome de l’X fragile, semble intervenir dans le fonctionnement des connexions neuronales, mais aussi dans les propriétés de maintien des tissus conjonctifs (expliquant ainsi l’hyperlaxité des articulations observée chez ces patients).

Le plus souvent, le premier symptôme est un retard dans le développement de l’enfant. Il peut être visible au moment de l’acquisition de la marche, ou encore lors du développement du langage. Des troubles du comportement peuvent également être associés se traduisant, par exemple, par une agitation ou un évitement du regard. Enfin, certains signes physiques peuvent être visibles, notamment chez les garçons.

Chez les garçons

Les nourrissons atteints du syndrome de l’X fragile ne présentent, généralement, pas de symptôme. Parfois, on observe des troubles psychomoteurs comme :

Une faiblesse musculaire : le bébé tient mal sa tête, ou il s’assoit/marche plus tardivement;
Un retard de langage, voire un langage incompréhensible au début (jusqu’à 4 ans environ) ;
Des difficultés d’endormissement ou des réveils nocturnes ;
Les reflux gastro-œsophagiens et les otites sont plus fréquents.

Le déficit intellectuel est plus visible dans l’enfance. Les capacités intellectuelles peuvent être évaluées par des tests (détermination du QI). Dans la population générale, le QI se trouve entre 70 et 130. Lorsque le QI est inférieur à 70, on parle de déficit intellectuel. Ce déficit implique des difficultés à penser, raisonner et apprendre pour l’enfant. Dans 10% des cas, les petits patients n’ont pas de déficit intellectuel, mais souffrent d’anxiété et de difficultés de concentration qui impactent également leur apprentissage. Les troubles du langage deviennent plus visibles en grandissant. Ils se manifestent par des difficultés d’élocution, notamment pour coordonner le volume, le ton et le rythme de la voix. Un bégaiement peut apparaître avec l’âge. L’interprétation des paroles des autres peut également être perturbée avec des difficultés pour décrypter les expressions du visage, le ton de la voix ou le langage corporel. Des troubles de l’écriture peuvent être associés.

Tous ces symptômes sont essentiellement dus à des problèmes de compréhension et de mémoire, notamment la mémoire à court terme. L’enfant peut aussi avoir des troubles du comportement :

Incapacité à regarder quelqu’un dans les yeux ;
Répétition de certains gestes ou de certaines paroles ;
Impulsivité ;
Hyperactivité ;
Sautes d’humeur ;
Irritabilité ;
Inattention
Anxiété.

D’autres troubles peuvent également se manifester :

Difficulté à faire certains gestes (tenir un crayon, s’habiller) ;
Troubles de la vue ;
Otites ou sinusites à répétition ;
Hyperlaxité des articulations ;
Crises d’épilepsie.

A l’adolescence, puis à l’âge adulte, les symptômes de l’enfance perdurent, mais ne s’aggravent pas. Les troubles du comportement, particulièrement l’hyperactivité, semblent s’atténuer en grandissant.

Certains patients ont des caractéristiques physiques particulières qui deviennent visibles à partir de l’adolescence : un front large, un visage ou une mâchoire allongés, des yeux cernés et des grandes oreilles. Après la puberté, les bourses et les testicules peuvent devenir plus volumineux chez certains patients, et être à l’origine de douleurs et démangeaisons.

Chez les filles

Les filles ont des symptômes, en général, moins prononcés que chez les garçons. 50% d’entre elles n’ont, par ailleurs, aucun symptôme. Ceci s’explique par le fait qu’un individu de sexe masculin ne dispose que d’un chromosome X, donc lorsque celui-ci est touché par l’anomalie, la protéine FMRP n’est pas produite du tout, et les symptômes apparaissent. Les filles ont quant à elles 2 chromosomes X, ainsi lorsque l’un d’entre eux est touché par l’anomalie, le second est indemne. Dans chaque cellule du corps, un seul chromosome X est utilisé, et le choix du chromosome à utiliser se fait au hasard et de façon définitive. Ainsi, dans certaines cellules, la protéine FMRP est présente, et dans d’autres absente. Si suffisamment de cellules produisent la protéine FMRP normalement, alors les symptômes sont légers voire absents.

Les filles présentant des troubles peuvent avoir un QI légèrement inférieur à la normale. Dans la plupart des cas, les patientes n’ont pas de troubles importants du langage. Leurs principales difficultés concernent l’apprentissage, plus particulièrement celui des mathématiques.

Les troubles du comportement sont également moins visibles que chez les garçons. Certaines peuvent être hyperactives. Elles ont plutôt tendance à être timides, anxieuses voire dépressives et à présenter des TOC.

Évolution

Le handicap intellectuel se révèle au fur et à mesure que le patient grandit. Il devient évident plus ou moins précocement avec une sévérité variable. En revanche, les compétences acquises dans l’enfance ou l’adolescence sont conservées à l’âge adulte, et de nouvelles acquisitions sont possibles. L’impact de la maladie se fait essentiellement ressentir sur l’autonomie du patient.

Les signes physiques de la maladie, visibles à partir de l’adolescence, s’accentuent à l’âge adulte. L’hyperlaxité des articulations peut limiter la pratique de certains sports.

Quel diagnostic ?

L’observation des manifestations de la maladie ne suffit pas à diagnostiquer le syndrome de l’X fragile. Il faut réaliser un test génétique qui repose sur l’analyse du gène FMR1 en cause. Ce dernier est réalisé sur une simple prise de sang.

Des évaluations complémentaires sont nécessaires pour apprécier la sévérité de la maladie et décider de la prise en charge la plus adaptée :

Une évaluation générale du développement de l’enfant par un neuropédiatre ;
Un bilan orthophoniste ;
Une évaluation des compétences intellectuelles par un psychologue.

D’autres examens médicaux peuvent être demandés selon les cas, par exemple une échographie cardiaque s’il existe une suspicion d’anomalie cardiaque.

Traitement du syndrome de l’X fragile

Il n’existe actuellement aucun traitement pour le syndrome de l’X fragile. En revanche, une prise en charge adaptée aux difficultés intellectuelles, du langage ou du comportement doivent être mise en place dès le diagnostic. Divers professionnels de santé peuvent intervenir et coopérer entre eux.

Charline D., Docteur en pharmacie

– Le syndrome de l’X fragile. Orphanet. Consulté le 19 octobre 2018.