Sclérose en plaque

Pathologie et épidémiologie


La sclérose en plaque (SEP), également nommée encéphalomyélite disséminée, est une maladie neurologique inflammatoire de type auto-immune chronique qui affecte le système nerveux central (SNC). Mise en évidence pour la première fois en 1868 (1) par le docteur Jean-Martin Charcot, clinicien français en neurologie. Elle touche aujourd’hui plus de 2,5 millions de personnes à travers le monde selon les estimations en prenant en compte les patients non diagnostiqués (le nombre de patients diagnostiqués dans le monde étant d’environ 1,3 million).
carte de france

Répartition de la prévalence de la SEP en France. Source : Lettre de l’ARSEP par le Dr A.FROMONT et le Dr T.MOREAU.



En France, le nombre de personnes atteintes est estimé à plus de 100 000. Le nombre de nouveaux cas diagnostiqués chaque année est d’environ 4000 (2). La répartition géographique en France est inégale avec une prévalence plus forte dans le Nord-Est que dans le Sud-ouest.

La SEP apparaît chez les jeunes adultes entre 20 et 40 ans (pour 50% des primo-diagnostics, les patients étaient âgés entre 25 et 35 ans) et avec une moyenne de 30 ans. La SEP est une maladie touchant davantage les femmes qui représentent 3 cas sur 4. La maladie peut également, mais dans de rares cas, apparaître dès l’enfance (3).

Affectant directement le SNC, la SEP peut engendrer des symptômes sur tout le corps : troubles physiques, physiologiques, psychiques, psychotiques.

Symptômes de la sclérose en plaque


symptômes sclérose en plaque
 

Mécanismes neuro-dégénératifs

Rappel de la structure d’un neurone

schema neurone

La démyélinisation, ralentissement ou perte des signaux neuronaux


La SEP est caractérisée par l’apparition de plaques dites de « démyélinisation ». Il s’agit de la destruction de la myéline, substance qui recouvre les axones.

Pour mieux comprendre l’impact de la démyélinisation, il est nécessaire de rappeler le rôle des gaines de myéline dans la conduction du signal électrique produit et propagé par les neurones. La myéline forme des manchons répartis le long de l’axone, séparés par des portions d’axone « nu » dits nœuds de Ranvier (Figure 3). Le potentiel d’action ne parcourt plus alors l’axone en continue sur toute sa longueur mais « saute » de nœuds en nœuds, augmentant la vitesse de conduction du signal à 75m/s.

Sans myéline, l’axone permet plus de propager l’influx nerveux qu’à environ 10m/s et de plus, le processus de démyélinisation peut conduire à une perturbation allant jusqu’à l’arrêt de la transmission du signal.

La démyélinisation, un mécanisme auto-immune dans le cadre de la SEP

Dans le cadre de la sclérose en plaques, la démyélinisation est provoquée par des cellules de l’immunité : les lymphocytes T. Ces cellules sont normalement impliquées dans la défense immunitaire face aux agents pathogènes et sont sélectionnées lors de leur développement afin de ne pas s’attaquer aux différentes cellules que compose notre organisme. Chez un patient atteint de sclérose en plaques, un problème est rencontré dans le processus de sélection et des lymphocytes T dirigés contre les cellules composant la myéline ne sont pas détruits et sont libérés dans l’organisme. Après avoir atteint la zone du cerveau, ces lymphocytes T dits « auto-réactifs » (réactifs contre les cellules du « soi ») déclenchent des réactions immunitaires contre les cellules composant la myéline et entrainant leur destruction (4). Après ces réactions de destruction de la myéline, celle-ci peut se régénérer partiellement mais la myéline nouvellement synthétisée est de taille plus réduite et plus sensible à une nouvelle attaque immunitaire (elle sera détruite sur une portion plus importante). Ainsi, en cas de réactions dites inflammatoires répétées sur une même zone, les neurones peuvent être endommagés au point où les signaux qu’ils transmettent ne sont plus propagés.


Les 4 types de SEP

En raison de différences dans l’évolution de la maladie, il a été défini en 1996 une classification des formes de SEP selon quatre catégories au terme d’un consensus entre neurologues internationaux (5).
degré handicap

SEP bénigne

La SEP bénigne est décrite comme ayant des poussées espacées de 10 ans ou plus avec une invalidité faible ou nulle ainsi qu’une récupération complète entre chaque. Ce type peut donc échapper totalement au diagnostic. Toutefois, cette catégorie est aujourd’hui controversée pour ces aspects.

SEP primaire progressive (SEP-PP)

La SEP-PP se présente comme une forme sans poussées nettes. La dégradation neurologique, touchant plus particulièrement la moelle épinière, et l’état du patient se font de manière régulière et progressive. Il est possible de rencontrer une évolution régulière et relativement rapide puis une stabilisation ou une évolution lente et continue sur de nombreuses années. De plus, typiquement, cette forme se déclare vers un âge plus avancé que les autres (vers 40 ans en moyenne).

SEP récurrente-rémittente (SEP-RR)

Il s’agit de la forme la plus fréquente (environ 40% des cas). Elle comporte des poussées imprévisibles avec des phases de stabilisation, voire de récupération entre chaque. Les poussées étant décrites comme des épisodes aigus de symptômes neurologiques persistant au moins 24h. Dans les premières années de la maladie, la fréquence moyenne des poussées est de 2 à 2,5 annuelle puis celle-ci diminue progressivement.

SEP secondairement progressive (SEP-SP)

La SEP-SP est l’évolution de la SEP-RR dans 50% des cas et après 10 à 15 ans. Il s’agit d’une évolution alors semblable à celle de la SEP-PP, soit une aggravation progressive et continue des symptômes. Il est difficile d’évaluer le passage de la forme SEP-RR vers SEP-SP.


Diagnostics


En raison de l’hétérogénéité de la SEP en matière de symptômes, de formes et de rapidité d’évolution, le diagnostic est rendu difficile. Ainsi, dans les premiers temps, l’apparition de symptômes non clairement rattachés à la SEP et leurs résorptions spontanées peuvent ne pas alerter le patient ou ne pas conduire le professionnel de santé vers la piste de la sclérose en plaques. Un certain temps peut donc s’écouler entre le début de la maladie et la conduite d’un diagnostic. En ce qui concerne le diagnostic clinique de la SEP, il n’existe pas de tests spécifiques et fiables à 100%. Plusieurs essais doivent être réalisés afin d’établir le diagnostic par recoupement.

Examen neurologique

Lors de cet examen sous la conduite d’un neurologue, le praticien recherche des indices neurologiques parmi les plus courants tels que des modifications des mouvements oculaires, des troubles de la coordination des membres, de la force physique, de l’équilibre, des sensations, de la parole et des réflexes. Il est à noter que si cet examen ne permet pas d’établir la cause de ces anomalies, il élimine les maladies autres donnant des symptômes similaires.

Examen électro-physiologique

L’examen électrophysiologique est nommé en usage médical « test des potentiels évoqués ». Il s’agit de mesurer le temps nécessaire à la transmission d’un signal visuel, auditif ou sensoriel vers le cerveau. Les enregistrements sont réalisés à l’aide d’électrodes disposées sur le patient afin de mesurer la réponse électrique du cerveau face aux stimuli. La présence de plaques de démyélinisation se traduit par des ralentissements des influx nerveux. Le test présente l’avantage d’être non invasif, non douloureux et ne nécessite pas d’hospitalisation pour sa réalisation.

Imagerie par résonnance magnétique (IRM)

L’IRM est l’outil le plus performant actuellement dans la détection des lésions de démyélinisation dues à la SEP. Les images obtenues mettent en évidence les lésions mais permettent de les comparer en termes d’âge grâce aux différences de contraste induites (6). Toutefois, si des lésions sont révélées par IRM avec une grande sensibilité, cet examen reste peu spécifique et ne permet pas, seul, d’associer les lésions à une SEP. De plus, il n’existe pas de corrélation entre l’étendue des lésions et les signes cliniques.

Ponction lombaire

La ponction lombaire consiste en un prélèvement de liquide céphalo-rachidien (LCR), liquide dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière. Le LCR est ensuite envoyé au laboratoire pour différentes analyses. Une analyse cytologique qui étudie le nombre et le type de cellules présentent dans le LCR. La moyenne étant de 5 cellules pour un millimètre cube, un résultat plus élevé est un indicateur car fréquent dans les cas de SEP. Les lymphocytes sont également recherchés lors de cette analyse. Une analyse bactériologique et virale est effectuée pour écarter la présence de germes pouvant faire suspecter une autre pathologie.

Contrairement aux tests de potentiel évoqués précédemment, la ponction lombaire est un examen médical nécessitant une hospitalisation d’au moins 6 heures après le prélèvement et n’est pas sans risques ni effets secondaires (maux de têtes fréquents durant les jours suivants en raison du prélèvement de liquide et donc d’une baisse de la pression intracrânienne).


Les traitements de la SEP

La prise en charge de la SEP comporte différentes approches thérapeutiques visant plusieurs points dans la maladie. Il apparaît en premier lieu essentiel d’agir sur la réaction auto-immune et les inflammations liées. Ensuite les traitements de fond interviennent pour réparer les lésions et favoriser la remyélinisation tout en tentant d’espacer les rechutes. Une dernière approche, cette fois non médicamenteuse, mais tout aussi utile est la rééducation qui doit permettre de corriger ou compenser les symptômes liés aux troubles moteurs afin de conserver au maximum la qualité de vie des patients atteints.


Traitements des poussées aigües

Le développement de la maladie passant généralement par des pics, il a été défini des périodes dites de poussées aigües avec des traitements appropriés. Ces poussées sont caractérisées par une apparition fulgurante de troubles neurologiques persistant au moins 24h sans fièvre ou signe d’infection. Bien que la quasi-totalité des poussées se résolvent spontanément, la plupart des cliniciens s’entendent pour dire qu’elles doivent être traitées si elles ont des répercussions fonctionnelles importantes. La voie d’administration joue également un rôle important, il est préférable pour une rapidité d’action de passer par la voie intraveineuse (IV) (7). La voie orale ne constituera qu’un complément et dans un second temps, principalement pour la phase de sevrage.

Les principaux produits utilisés ou ayant été utilisés sont l’hormone adrénocorticotrope (ACTH), le méthylprednisolone et la dexaméthasone (8).


Traitements de fond

La SEP est une maladie de longue durée pouvant comporter des poussées mais dont l’évolution générale est progressive. Les thérapies de fond interviennent dans la prévention des poussées et le ralentissement de la détérioration de l’état du patient atteint. La mise au point de ces traitements est tributaire des études cliniques associées. Le caractère variable et imprévisible de l’évolution de la maladie constitue la principale difficulté pour mesurer avec précision les potentiels de réduction/ralentissement d’incapacité neurologique.

Le choix du traitement de fond est fonction du patient et du mode d’évolution de la SEP qui peut également être bénigne dans 10 à 20% des cas. Toutefois, les déficits neurologiques ne pouvant pas être corrigés avec les traitements actuels, ceux-ci doivent être envisagés aux premiers stades de la SEP, au vu de l’évolution initiale (même si celle-ci n’est pas prédicatrice de la progression future). Avant d’entreprendre un traitement à long terme, il est ainsi important d’informer le patient des résultats qu’il est raisonnable d’obtenir, autant sur le plan de l’efficacité que sur celui des effets secondaires ; des attentes trop optimistes pouvant compliquer le traitement.

Immunosuppresseurs

La SEP étant une maladie auto-immune, les premiers traitements de fond visaient à réduire la réaction immunitaire en empêchant la multiplication des lymphocytes T. A cette fin, il a été administré des médicaments immunosuppresseurs tels que le mitoxantrone. Les immunosuppresseurs ne sont plus utilisés en première intention mais réservés aux cas de formes sévères (SEP-SP agressives) en raison de leur efficacité variable couplée à une cardiotoxicité élevée et une hématotoxicité (diminution de la production de plaquettes et de cellules sanguines par la moelle osseuse) (9).

Immunomodulateurs de première génération

Les interférons bêta

Les immunomodulateurs de première génération correspondent aux interférons bêta 1b et 1a (IFNβ-1b et IFNβ-1a). A la différence des immunosuppresseurs, les IFNβ sont des médiateurs naturellement présents dans la régulation de la réponse immunitaire. Ils agissent en inactivant les fonctions des lymphocytes T. D’autres effets sont également rapportés pour les IFNβ : ils réduisent la capacité des lymphocytes T activés à traverser la barrière hémato-encéphalique et donc les empêchent d’atteinte les neurones au niveau du cerveau.

Actuellement, les IFNβ constituent un traitement de première intention pour les patients présentant une SEP-RR avec au moins deux poussées lors des deux années précédentes (10). La première prescription et le renouvellement sont exclusivement réservés aux neurologues.

Les effets indésirables notables avec ces traitements sont des syndromes pseudo-grippaux (fièvre, frissons, myalgies, céphalées, malaise) qui affectent 52% des patients sous IFNβ-1b et 61% des patients sous IFNβ-1a. Des réactions locales, au niveau du point d’injection sont également rencontrées pour 85% des patients sous IFNβ-1b (7% avec les IFNβ-1a). Les rapports d’études cliniques rapportent également des symptômes psychiatriques (dépressions, anxiétés, tentatives de suicide) mais ceux-ci étant présents fréquemment chez les malades atteints d’une SEP. Même sans traitement, ils sont particulièrement surveillés.

L’acétate de glatiramère

L’acétate de glatiramère, également nommé copolymère-1, est une association de polypeptides de synthèse composée de quatre acides aminés (L-alanine, acide L-glutamique, L-lysine, L-tyrosine). Cet immunomodulateur a été développé en raison de son efficacité dans la prévention et le contrôle de la sévérité des atteintes neurologiques observée chez des animaux atteints d’une encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE). Dans le cadre de SEP, il permet de réduire significativement le taux des poussées sur une période prolongée (au moins six ans).

Le mécanisme d’action du glatiramère est mal encore mal connu. Le traitement par le glatiramère est prescrit chez les patients intolérants à l’IFNβ ou chez lesquels il est contre-indiqué (épilepsie non contrôlée, hypersensibilité). Ce traitement présente une activité thérapeutique analogue à celle de l’IFNβ sur la prévention et le délai entre chaque nouvelle poussée. Également prescrit exclusivement par un neurologue et sous surveillance étroite, ce médicament bénéficie d’une tolérance satisfaisante compte tenu de l’indication.

Des effets indésirables systémiques transitoires surviennent fréquemment suite à l’injection (bouffée vasomotrice, sensation d’oppression et de douleur thoraciques, dyspnée, palpitations, tachycardie). D’autres effets semblables à ceux rencontrés avec les IFNβ sont observés tels que des réactions locales (érythème, douleur, œdème, inflammation et hypersensitivité). A plus long terme sont observés des arthralgies, des rashs, des œdèmes périphériques, des tremblements.

Les anticorps monoclonaux

Le natalizumab est un anticorps recombinant humanisé de type IgG spécifique de deux récepteurs présents sur les leucocytes (globules blancs comprenant les lymphocytes). Cet anticorps a pour rôle d’empêcher les lymphocytes T de passer au travers de la barrière hémato-encéphalique. Le natalizumab présente une efficacité supérieure face aux interférons et à l’acétate de glatiramère avec une réduction de 68% de la fréquence des poussées ainsi qu’une réduction de la progression de la maladie d’environ 50% lors d’un traitement d’au moins deux ans en comparaison avec la non prise d’un traitement.

Ce traitement est réservé en monothérapie pour des formes SEP-RR sévères à évolution rapide ou des formes agressives insensibles aux interférons bêta. Il est également contre-indiqué chez l’enfant et la personne âgée. La mise sous natalizumab implique l’obligation de délivrance au patient d’une carte d’alerte spéciale. Enfin, la délivrance du traitement, en France, ne peut être effectuée que par des neurologues expérimentés dans le diagnostic des affections neurologiques et dans des centres avec un accès rapide à un appareil d’IRM.

La mise en place d’un plan de gestion des risques avec ce médicament s’explique par la présence d’effets indésirables graves et leurs fréquences non négligeables (plus de 99% des patients traités en présentent au moins un) (11). Parmi ces effets, il est noté des céphalées, paradoxalement des poussées de SEP, des rhinopharyngites, des réactions d’hypersensibilité graves et précoces (chez 3% des patients), des infections opportunistes, des développements de cancer, une toxicité hépatique importante. Il est également souligné des décès (31 cas rapportés en janvier 2010) par le développement de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) qui est une pathologie infectieuse cérébrale provoquée par la réactivation d’un virus maintenu latent par le système immunitaire et dont les premiers signes cliniques sont similaires aux poussées de SEP.

Toutefois, le rapport bénéfice risque est déclaré favorable par l’ANSM au vu de l’efficacité avérée et du manque d’alternatives thérapeutiques dans les cas de son utilisation.

Immunomodulateurs de nouvelle génération

Les nouvelles générations d’immunomodulateurs sont principalement des anticorps monoclonaux dirigés contre les lymphocytes B et non plus contre les lymphocytes T activés. Les lymphocytes B sont les cellules de l’immunité humorale, engagées dans la mémoire immunitaire et productrices d’anticorps. Ces lymphocytes étant montrés comme impliqués dans les processus lésionnels de la SEP, les immunomodulateurs de nouvelle génération visent à réduire leur nombre. Pour cela, ces anticorps monoclonaux sont dirigés vers un récepteur porté par les lymphocytes B : le CD-20 ou le CD-25.

Tout comme le natalizumab, ces traitements affichent une réduction significative de la fréquence des poussées et de la progression de l’invalidité des patients en comparaison avec des patients sous placebo ainsi qu’une efficacité supérieure à un traitement par IFNβ (12). Les effets indésirables, notamment des cas de LEMP (rencontrés dans le cas du natalizumab), sont retrouvés bien que les résultats des essais cliniques en cours tendent à montrer une meilleure tolérance. Les conditions de prescriptions pourraient donc être identiques, soit une réservation aux formes de SEP les plus sévères ou sans réponse aux IFNβ et avec un suivi du patient.

Lexique


ACTH : AdrenoCorticoTrophic Hormon (hormone adrénocorticotrope)
BHE : Barrière Hémato-Encéphalique
IFNy : Interféron gamma
IFNβ : Interféron bêta
IgG : Immunoglobuline de type G
IL : Interleukine
IV : IntraVeineuse
LCR : Liquide Céphalo-Rachidien
LEMP : Leuco-Encéphalopathie Multifocale Progressive
LTh : Lymphocytes T helper (dits également T auxiliaires)
SEP : Sclérose En Plaques
SEP-PP : Sclérose en plaques Progressive Primaire
SEP-RR : Sclérose en plaques Récurrente-Rémanente
SEP-SP : Sclérose en plaque Secondairement Progressive

Gaëtan L.



Sources
Clanet, M. Jean-Martin Charcot 1825–1893. s.l. : The International MS Journal, 2008. pp. 59-61. Vol. 15.
Fromont A, Binquet C, Sauleau E, Fournel I, Despalins R, Rollot F, Weill A, Clerc L, Bonithon-Kopp C, Moreau T. National estimate of multiple sclerosis incidence in France (2001-2007). s.l. : Mult Scler, 2012. pp. 1108-15. Vol. 18.
Martyn CN, Gale CR. The Epidemiology of multiple sclerosis. s.l. : Acta Neurol Scand, 1997. pp. 3-7. Vol. 169.
PB, Carrieri. The role of cytokines in the pathogenesis of. s.l. : Int MSJ, 1994. pp. 52-59. Vol. 1.
Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis. s.l. : Neurology, 1996. pp. 907-11. Vol. 46.
Janardhan V, Suri S, Bakshi R. Multiple sclerosis: hyperintense lesions in the brain on nonenhanced T1-weighted MR images evidenced as areas of T1 shortening. s.l. : Radiology, 2007. pp. 823-31. Vol. 244.
Alam SM, Kyriakides T, Lawden M, Newman PK. Methylprednisolone in multiple sclerosis : a comparison of oral with intravenous therapy at equivalent high dose. s.l. : Neurol Neurosurg Psychiatry, 1996. pp. 1219-20. Vol. 56.
Citterio A, La Mantia L, Ciucci G, Candelise L, Brusaferri F, Midgard R, Filippini G. L'utilisation de corticostéroïdes anti-inflammatoires pour le traitement des exacerbations aiguës chez les patients atteints de sclérose en plaques. cochrane.org. [En ligne] 12 11 2013. http://www.cochrane.org/fr/CD001331/lutilisation-de-corticosteroides-anti-inflammatoires-pour-le-traitement-des-exacerbations-aigues-chez-les-patients-atteints-de-sclerose-en-plaques.
Posner LE, Duhart G, Goldberg J, et al. Mitoxantrone : an overview of safety and toxicity. s.l. : Investigational New Drugs, 1985. pp. 123-32. Vol. 3.
FREEMAN, J.A., A.J. THOMPSON, R. FITZPATRICK et al. Interferon beta-1b in the treatment of secondary progressive MS. Impact on quality of life. s.l. : Neurology, 2001. pp. 1870-75. Vol. 57.
Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, Phillips JT, Lublin FD, Giovannoni G, Wajgt A, Toal M, Lynn F, Panzara MA, Sandrock AW. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. s.l. : N Engl J Med, 2006. pp. 899-910. Vol. 354.
D.A., Coles A.J. et Compston. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. s.l. : N. Engl. J. Med, 2008. pp. 1786-1801. Vol. 359.