thalassemies

Les thalassémies, encore appelés syndromes thalassémiques, sont des maladies génétiques, qui affectent la synthèse de l’hémoglobine du sang. En résultent des troubles dans la production des globules rouges et une anémie.

Selon le degré d’atteinte des patients, des transfusions sanguines régulières, voire une greffe de moelle osseuse, sont nécessaires. Compte-tenu de la gravité de ces maladies, des stratégies de dépistage prénatal sont proposées aux couples à risque élevé.



Alpha- et béta-thalassémies

Les thalassémies sont des maladies génétiques de l’hémoglobine, substance contenue dans les globules rouges qui permet de transporter l’oxygène des poumons à l’ensemble du corps et le dioxyde de carbone des cellules vers les poumons.

L’hémoglobine est constituée d’une partie pigmentaire (hème) et de quatre chaînes protéiques (globines). Selon le type de chaîne protéique atteint par la thalassémie, deux types de maladies sont définis :

  • Les alpha-thalassémies lorsqu’une ou les deux chaînes d’alpha-globines sont produites en quantité insuffisante ou nulle ;
  • Les béta-thalassémies lorsqu’une ou les deux chaînes de béta-globines sont insuffisamment ou pas produites.

Dans les deux cas, il en résulte une production insuffisante d’hémoglobine et un déséquilibre de production entre les chaînes d’alpha et de béta-globines. Ces deux phénomènes entraînent d’autres troubles caractéristiques des thalassémies :

  • Une anémie ;
  • Une augmentation du volume de la rate (splénomégalie) ;
  • Une fragilité anormale des globules rouges ;
  • Une jaunisse (coloration de la peau et des yeux) ;
  • Des calculs biliaires ;
  • Une augmentation de l’activité de la moelle osseuse, se traduisant par un élargissement de certains os, notamment du visage.

Origine et épidémiologie des thalassémies

Les thalassémies représentent les maladies génétiques les plus répandues au niveau international, avec environ 300 millions de porteurs dans le monde. Elles touchent autant les femmes que les hommes. Les alpha-thalassémies sont plus fréquentes en Asie du Sud-Est et en Afrique. Les béta-thalassémies sont plus fréquentes sur le pourtour du bassin méditerranéen (Corse, Italie, Sardaigne, Sicile, Grèce, Afrique du Nord), au Moyen-Orient, en Asie (Inde, Chine, Asie du Sud-Est) et en Afrique Noire. En France, quelques centaines de béta-thalassémies majeures ou intermédiaires sont recensées, tandis que les alpha-thalassémies sont exceptionnelles. Les personnes atteintes sont généralement d’origine italienne ou africaine. En revanche, les formes mineures ne sont pas rares et passent généralement inaperçues, ne provoquant que peu ou pas de symptômes.

Les thalassémies sont des maladies génétiques, liées à des altérations sur les gènes codant les chaînes de globine. Les gènes codant les chaînes d’alpha-globine sont localisés sur le chromosome 16. Les alpha-thalassémies résultent le plus souvent de délétions partielles ou totales de ces gènes (perte de gènes), beaucoup plus rarement de mutations génétiques. Environ 200 mutations du gène béta-globine, situé sur le chromosome 11, sont responsables de béta-thalassémies. Le mode de transmission de la maladie est dit autosomique récessif, ce qui signifie que les deux parents d’un enfant malade sont porteurs d’une mutation, mais non malades eux-mêmes. A chaque grossesse, la probabilité d’avoir un enfant atteint d’une forme majeure de thalassémie est de un sur quatre.

Symptômes et évolution des thalassémies

Les alpha-thalassémies se divisent en plusieurs sous-types, selon la nature et l’importance de l’altération génétique en cause :

  • L’hydrops fœtal est la forme la plus grave, incompatible avec la vie extra-utérine. Le fœtus meurt in utero ou très rapidement après la naissance, car il est incapable de produire de l’hémoglobine
  • L’hémoglobinose H est une forme sévère, avec une anémie et un ictère présents dès la naissance.
  • L’alpha-thalassémie mineure ou de type 1.
  • L’alpha-thalassémie silencieuse ou de type 2 est la forme la plus mineure d’alpha-thalassémie et ne provoque aucun symptôme.

Les béta-thalassémies présentent une sévérité variable et les spécialistes distinguent plusieurs types de maladies :

  • La béta-thalassémie majeure ou maladie de Cooley ;
  • La béta-thalassémie intermédiaire ;
  • La béta-thalassémie mineure est le plus souvent asymptomatique (sans symptômes) et passe donc inaperçue.

Selon la gravité de la maladie, les premiers signes cliniques apparaissent dès la petite enfance (entre 6 et 12 mois) ou plus tardivement (après l’âge de 2 ans).

Les formes majeures et intermédiaires de thalassémies se manifestent par des symptômes caractéristiques :

  • Une anémie (manque de globules rouges et d’hémoglobine), à l’origine d’une pâleur, d’une grande fatigue, de vertiges et d’essoufflement ;
  • Une perte d’appétit ;
  • Une jaunisse ou ictère (coloration des lèvres, de la langue, de la paume des mains voire des yeux) ;
  • Une augmentation du volume du foie (hépatomégalie) et de la rate (splénomégalie) ;
  • Des complications diverses :
    • Un retard de croissance parfois important, souvent associé à un retard pubertaire ;
    • Des déformations osseuses (déformation des mâchoires, aplatissement de la racine du nez, espacement excessif des yeux) ;
    • Des calculs biliaires pouvant nécessiter l’ablation de la vésicule biliaire (cholécystectomie) ;
    • Une sensibilité accrue à certaines infections (pneumonies, méningites, septicémies, grippe).

Les symptômes sont généralement de moindre intensité dans les formes intermédiaires. En revanche, les formes intermédiaires peuvent être associées à d’autres maladies génétiques : la maladie de Gilbert (maladie du foie), l’hémochromatose héréditaire (excès de fer) ou la thrombophilie (prédisposition aux thromboses).

Dans les formes mineures de thalassémies, les symptômes sont totalement absents ou faibles. Seuls les globules rouges montrent une taille réduite par rapport à la normale (microcytose).

A savoir !  Il existe également des formes apparentées aux béta-thalassémies, qui résultent d’altérations génétiques sur des gènes codant pour d’autres chaînes de globine :

  • Les delta-béta-thalassémies sont marquées par la présence d’une hémoglobine particulière dite Lepore et se manifestent comme les formes sévères de béta-thalassémies.
  • Les delta-thalassémies sont généralement asymptomatiques.
  • L’hémoglobinose S se présente de manière très variable selon les patients, à partir de formes asymptomatiques jusqu’à des formes très graves.
  • L’hémoglobinose C est une forme intermédiaire de béta-thalassémie.
  • L’hémoglobinose E correspond à des formes intermédiaires ou majeures de béta-thalassémies.
  • La persistance héréditaire de l’hémoglobine fœtale est un état non pathologique, marquée par la persistance des chaînes de globine spécifiques de l’hémoglobine fœtale.

L’évolution et le pronostic des thalassémies dépendent étroitement de la sévérité de la maladie. Dans le cas de la maladie de Cooley (béta-thalassémie majeure), la mortalité est accrue dès la petite enfance et sans traitement la plupart des enfants meurent avant la puberté des complications liées à la maladie. Une prise en charge adaptée est indispensable pour augmenter l’espérance de vie des malades. Les thalassémies intermédiaires permettent le plus souvent aux enfants d’avoir une croissance et une puberté correctes. Les thalassémies mineures n’ont généralement aucune conséquence sur la santé.

Diagnostic et dépistage des thalassémies

Le diagnostic des thalassémies repose sur des analyses de sang, prescrites pour rechercher l’origine d’une anémie ou au cours du dépistage de la drépanocytose, systématique chez tous les bébés à risque au 3ème jour de vie. Ces analyses de sang permettent de :

  • Compter les différentes cellules sanguines (globules rouges et blancs, plaquettes) ;
  • Observer la morphologie des globules rouges (de forme anormale dans plusieurs types de thalassémies) ;
  • Doser les différents types d’hémoglobine, et notamment de mettre en évidence l’hémoglobine fœtale (forme particulière d’hémoglobine présente chez le fœtus et qui disparaît après la naissance) ;
  • Doser le fer sanguin.

Des tests génétiques peuvent également être prescrits pour révéler les mutations responsables de la maladie.

Compte-tenu de la gravité de certaines formes de thalassémies, un diagnostic prénatal peut être proposé aux couples ayant un risque important de donner naissance à un enfant malade. Ce diagnostic peut être effectué par deux techniques à différents moments de la grossesse :

  • L’amniocentèse (prélèvement de liquide amniotique) vers 15 semaines de grossesse ;
  • Le prélèvement de villosités choriales (prélèvement d’une petite quantité de tissu à l’origine du placenta) vers 11 semaines de grossesse.

Ces deux examens entraînent un risque faible de fausse couche et doivent donc être discutés au cas par cas entre le couple et l’équipe médicale. Si le diagnostic prénatal révèle que le fœtus est atteint d’une forme majeure de thalassémie, les parents peuvent demander une interruption médicale de grossesse.

Depuis quelques années, une autre alternative peut être proposée à certains couples : le diagnostic préimplantatoire (DPI). Cette technique couplée à la fécondation in vitro (FIV) permet de déterminer si les embryons obtenus par FIV sont atteints de formes majeures de thalassémies. Elle permet d’éviter le recours à l’interruption médicale de grossesse, mais nécessite de passer par un parcours de procréation médicalement assistée pour concevoir un enfant.

La prise en charge des thalassémies

Les formes mineures de thalassémies, asymptomatiques et généralement sans conséquences pour la santé, ne nécessitent aucun traitement particulier, en dehors d’une surveillance médicale régulière.

En revanche, les formes intermédiaires et majeures de thalassémies doivent être prises en charge dès leur diagnostic pour limiter l’évolution de la maladie et la survenue des complications à court et long terme. Les traitements sont déterminés par l’équipe médicale en fonction de l’âge du patient, de la forme de thalassémie et de sa gravité, ainsi que de la réponse du malade aux traitements.

Les différentes alternatives thérapeutiques utilisées sont les suivantes :

  • Des transfusions sanguines ;
  • La splénectomie (ablation de la rate) ;
  • Une supplémentation en acide folique (vitamine B9), car les besoins sont accrus chez les patients thalassémiques ;
  • Le traitement des infections ;
  • La greffe de moelle osseuse ;
  • D’autres traitements chez l’adulte thalassémique, qui présente un risque accru de développer des insuffisances hormonales, une ostéoporose, des ulcères de jambe, des phlébites ou encore des hépatites virales.

Les transfusions sanguines sont mises en place pour compenser l’anémie du patient et maintenir un taux raisonnable d’hémoglobine dans le sang. Dans les formes intermédiaires, elles sont généralement occasionnelles, mais elles deviennent nécessaires de manière régulière, environ tous les mois, dans les formes majeures. Elles sont alors capitales pour limiter les complications osseuses et le retard de croissance chez l’enfant. En revanche, ces transfusions répétées sont à l’origine d’effets secondaires graves, dont le plus fréquent est l’excès de fer dans le sang. Accumulé par l’organisme à chaque transfusion, ce fer peut perturber le fonctionnement de certains organes (cœur, foie) et provoquer des troubles hormonaux (thyroïde, diabète). Pour minimiser cet excès de fer, un traitement de chélation du fer (piégeage du fer en excès) est prescrit aux patients nécessitant des transfusions régulières.

La splénectomie est recommandée chez les patients thalassémiques, ayant recours aux transfusions sanguines répétées. Cette intervention chirurgicale nécessite une évaluation précise des bénéfices et des risques liés à l’ablation de la rate. Elle n’est généralement pas décidée avant l’âge de 5 ans et n’est pratiquée qu’après la vaccination du patient contre différentes infections.

Actuellement, la greffe de moelle osseuse est le seul traitement définitif des thalassémies. En greffant des cellules souches hématopoïétiques (cellules de la moelle osseuse à l’origine de toutes les cellules sanguines) d’un donneur sain, le patient devient capable de produire de l’hémoglobine et des globules rouges normaux. Cette thérapie est réservée aux patients atteints de formes majeures de thalassémies et ayant dans leur famille un donneur compatible, sain ou porteur d’une thalassémie mineure. Ce traitement est lourd et peut rarement entraîner des complications. Il est donc discuté au cas par cas entre la famille et l’équipe médicale.

A savoir ! Des recherches cliniques sont menées à travers le monde pour traiter les thalassémies grâce à la thérapie génique. Les premiers essais cliniques sont en cours de réalisation et pourraient à l’avenir révolutionner la prise en charge et l’avenir des malades.

Estelle B. / Docteur en Pharmacie

– Thalassémies. Dr. Claire Barro. Université de Grenoble. Mis à jour en janvier 2005.
– La béta-thalassémie. ORPHANET. Juin 2008.
– Les syndromes thalassémiques. Hématocell.fr. Novembre 2015.