Médicaments


DUOPLAVIN 75 mg/75 mg, comprimé pelliculé

DuoPlavin est indiqué en prévention secondaire des événements liés à l'athérothrombose chez l'adulte déjà traité par le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique (AAS). DuoPlavin est une association fixe pour la poursuite du traitement d'un :

  • syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris chez les patients bénéficiant d'une angioplastie coronaire avec pose de stent

  • infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique

Pour plus d'information voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.



  • Angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q
  • Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST

Posologie

  • Chez l'adulte et chez le sujet âgé

DuoPlavin 75 mg/75 mg comprimés pelliculés

DuoPlavin doit être administré en une prise quotidienne d'un comprimé à 75 mg/75 mg.

DuoPlavin 75 mg/100 mg comprimés pelliculés

DuoPlavin doit être administré en une prise quotidienne d'un comprimé à 75 mg/100 mg.

L'association fixe DuoPlavin est utilisée après un traitement initial par clopidogrel et AAS administrés séparément, et remplace la prise individuelle de clopidogrel et d'AAS.
- Chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) : la durée optimale du traitement n'a pas été formellement établie. Les données de l'essai clinique supportent son utilisation jusqu'à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En cas d'interruption de DuoPlavin, les patients peuvent bénéficier de la poursuite d'un antiagrégant plaquettaire.
- Chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : le traitement doit être initié le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivi pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l'association clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n'a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En cas d'interruption de DuoPlavin, les patients peuvent bénéficier de la poursuite d'un antiagrégant plaquettaire.

En cas d'oubli d'une prise :

- si le patient s'en aperçoit moins de 12 heures après l'horaire prévu de la prise : le patient doit prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à l'horaire habituel.
- si le patient s'en aperçoit plus de 12 heures après l'horaire prévu : le patient doit prendre la dose suivante à l'horaire habituel, sans doubler la dose.

  • Population pédiatrique

    La tolérance et l'efficacité de DuoPlavin chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies. DuoPlavin n'est pas recommandé dans cette population.

  • Chez l'insuffisant rénal

    DuoPlavin ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Contre-indications). L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Par conséquent, DuoPlavin doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

  • Chez l'insuffisant hépatique

    DuoPlavin ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Par conséquent, DuoPlavin doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Mode d'administration
Voie orale.
Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

CONTACTER IMMEDIATEMENT le médecin en cas de :

- fièvre, signes d'infection ou fatigue importante,

- signes de problèmes hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse), associé ou non à des saignements apparaissant sous la peau sous forme de petites têtes d'épingles rouges et/ou à une confusion,

- gonflement de la bouche ou affections de la peau telles qu'éruptions ou démangeaison cutanée, décollement de la peau (signes d'une réaction allergique).

INFORMER le médecin en cas :

- d'intervention chirurgicale programmée (y compris dentaire),

- de douleurs à l'estomac ou de douleurs abdominales, de saignements dans l'estomac ou dans l'intestin (selles rouges ou noires).

PRUDENCE en cas de consommation d'alcool chronique ou importante (augmentation du risque de lésions gastro-intestinales).

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 30 000 ont été traités par clopidogrel et AAS, et plus de 9 000 traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours de 4 grandes études, l'étude CAPRIE (étude comparant le clopidogrel seul à l'AAS) et les études CURE, CLARITY et COMMIT (études comparant le clopidogrel associé avec l'AAS à l'AAS seul) sont présentés ci-après.

Dans CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s'est révélée comparable à celle de l'AAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race. En plus de l'expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale des saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et pour l'AAS.

Dans CURE, il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeurs avec l'association clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour l'association clopidogrel + AAS et de 6,3% pour l'AAS.

Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS vs le groupe AAS seul. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les 2 groupes.

Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d'héparine.

Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus soit avec le clopidogrel seul, soit avec l'AAS seul, soit avec l'association clopidogrel + AAS, pendant les études cliniques ou spontanément rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante : fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Système classe-organeFréquentPeu fréquentRareTrès rare, fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilieNeutropénie, y compris neutropénie sévèrePurpura thrombopénique thrombotique (PTT) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), insuffisance médullaire*, aplasie médullaire, pancytopénie, bicytopénie*, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, hémophilie A acquise, granulocytopénie, anémie, anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en G6PD* (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections cardiaques


Syndrome de Kounis (Angine vasospastique d'origine allergique/ Infarctus du myocarde d'origine allergique) dans le contexte d'une réaction d'hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique* ou au clopidogrel**
Affections du système immunitaire


Choc anaphylactique*, maladie sérique, réactions anaphylactoïdes, réactions allergiques croisées entre thiénopyridines (telles que ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)**, syndrome hypoglycémique auto- immun, pouvant conduire à des hypoglycémies sévères, particulièrement chez les patients avec un sous-type HLA DRA4 (plus fréquent chez la population japonaise)**, aggravation des symptômes d'allergie alimentaire*
Troubles du métabolisme et de la nutrition


Hypoglycémie*, goutte* (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections psychiatriques


Hallucinations, confusion

Système classe-organeFréquentPeu fréquentRareTrès rare, fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Hémorragie intracrânienne (quelques cas dont l'issue a été fatale ont été rapportés en particulier chez le sujet âgé), céphalée, paresthésie, étourdissement
Troubles du goût, agueusie
Affections oculaires
Saignement oculaire (conjonctival, intra-oculaire, rétinien)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

VertigePerte de l'audition* ou acouphènes*
Affections vasculairesHématome

Hémorragie grave, hémorragie d'une plaie opératoire, vascularite (incluant le purpura rhumatoïde de Henoch- Schönlein*), hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesEpistaxis

Saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumopathie interstitielle, pneumopathie à éosinophiles, œdème pulmonaire non cardiogénique en cas d'utilisation au long cours et dans le contexte d'une réaction d'hypersensibilité liée à l'acide acétylsalicylique*

Système classe-organeFréquentPeu fréquentRareTrès rare, fréquence indéterminée
Affections gastro- intestinales













Hémorragie gastro- intestinale, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie









Ulcère gastrique et ulcère duodénal, gastrite, vomissement, nausée, constipation, flatulence








Hémorragie rétro- péritonéale













Hémorragie gastro- intestinale et rétro- péritonéale à issue fatale, pancréatite Troubles du tube digestif haut (œsophagite, ulcération œsophagienne, perforation, gastrite érosive, duodénite érosive ; ulcères/perforations gastroduodénaux)* Troubles du tube digestif bas (ulcères de l'intestin grêle [jéjunum, iléon] et du gros intestin [colon, rectum], colite et perforation intestinale)* ; symptômes digestifs hauts tels que gastralgie* (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; ces réactions gastro-intestinales liées à l'AAS peuvent ou non être associées à une hémorragie et peuvent se produire quelle que soit la dose d'AAS et chez les patients avec ou sans signes d'alerte ou d'antécédents gastro- intestinaux graves*. Colite (dont colite ulcéreuse et colite lymphocytaire), stomatite, pancréatite aiguë dans le contexte d'une réaction d'hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique*
Affections hépatobiliaires




Insuffisance hépatique aiguë, atteinte hépatique, principalement hépatocellulaire*, hépatite, élévation des enzymes hépatiques*, anomalie des tests de la fonction hépatique, hépatite chronique*

Système classe-organeFréquentPeu fréquentRareTrès rare, fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissu sous-cutanéContusionRash, prurit, saignement cutané (purpura)
Eruption bulleuse (syndrome de Lyell, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), angioedème, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, syndrome de DRESS (rash cutané avec éosinophilie et symptômes systémiques), rash érythémateux, exfoliation cutanée, urticaire, eczéma, lichen plan, érythème pigmenté fixe*
Affections des organes de reproduction et du sein

Gynécomastie
Affections musculo- squelettiques et systémiques


Saignement musculo- articulaire (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Hématurie
Insuffisance rénale*, insuffisance rénale aiguë (particulièrement chez les patients souffrant déjà d'une insuffisance rénale, d'une décompensation cardiaque, d'un syndrome néphrétique, ou traités avec des diurétiques)*, glomérulonéphrite, augmentation de la créatinine sanguine
Troubles généraux et anomalies au site d'administrationSaignement au point d'injection

Fièvre, œdème*
oInvestigations
Allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre des plaquettes

*Information provenant de données publiées pour l'AAS avec fréquence "indéterminée".

**Information relative au clopidogrel, avec fréquence "indéterminée".

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Thrombocytopénie
  • Leucopénie
  • Eosinophilie
  • Neutropénie
  • Purpura thrombopénique thrombotique
  • Insuffisance médullaire
  • Aplasie médullaire
  • Pancytopénie
  • Agranulocytose
  • Hémophilie A acquise
  • Granulocytopénie
  • Anémie
  • Anémie hémolytique en cas de déficit en G6PD
  • Syndrome de Kounis
  • Choc anaphylactique
  • Maladie sérique
  • Réaction anaphylactoïde
  • Aggravation des symptômes d'une allergie alimentaire
  • Syndrome hypoglycémique auto-immun
  • Hypoglycémie
  • Goutte
  • Hallucinations
  • Confusion
  • Hémorragie intracrânienne
  • Céphalée
  • Paresthésie
  • Etourdissement
  • Trouble du goût
  • Agueusie
  • Saignement conjonctival
  • Saignement intra-oculaire
  • Saignement rétinien
  • Vertige labyrinthique
  • Perte de l'audition
  • Acouphène
  • Hématome
  • Hémorragie
  • Hémorragie d'une plaie opératoire
  • Vascularite
  • Purpura de Schönlein-Henoch
  • Hypotension
  • Epistaxis
  • Hémoptysie
  • Hémorragie pulmonaire
  • Bronchospasme
  • Pneumopathie interstitielle
  • Pneumopathie à éosinophiles
  • Oedème pulmonaire non cardiogénique
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Dyspepsie
  • Ulcère gastrique
  • Ulcère duodénal
  • Gastrite
  • Vomissement
  • Nausée
  • Constipation
  • Flatulence
  • Hémorragie rétropéritonéale
  • Pancréatite
  • Oesophagite
  • Ulcération oesophagienne
  • Perforation digestive
  • Gastrite érosive
  • Duodénite
  • Perforation gastro-intestinale haute
  • Colite
  • Ulcère peptique
  • Perforation intestinale
  • Colite ulcéreuse
  • Colite lymphocytaire
  • Gastralgie
  • Stomatite
  • Pancréatite aiguë
  • Insuffisance hépatique aiguë
  • Hépatite
  • Elévation des enzymes hépatiques
  • Anomalie des tests de la fonction hépatique
  • Hépatite chronique
  • Contusion
  • Rash
  • Prurit
  • Purpura
  • Syndrome de Lyell
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Pustulose exanthématique aiguë généralisée
  • Erythème polymorphe
  • Angioedème
  • Syndrome DRESS
  • Rash érythémateux
  • Exfoliation cutanée
  • Urticaire
  • Eczéma
  • Lichen plan
  • Erythème pigmenté fixe
  • Gynécomastie
  • Hémarthrose
  • Arthrite
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Hématurie
  • Insuffisance rénale
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Glomérulonéphrite
  • Elévation de la créatininémie
  • Fièvre
  • Oedème
  • Allongement du temps de saignement
  • Diminution du nombre de neutrophiles
  • Diminution du nombre des plaquettes
Contre-indications

En raison de la présence des deux composants dans le médicament, DuoPlavin est contre-indiqué en cas de :

  • Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
  • Insuffisance hépatique sévère.
  • Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.
    De plus, en raison de la présence de l'AAS, son utilisation est également contre-indiquée en cas de :
  • Hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et syndrome associant asthme, rhinite et polypes nasaux. Patients atteints d'une mastocytose, chez lesquels l'utilisation de l'acide acétylsalicylique peut entraîner des réactions d'hypersensibilité sévères (y compris les chocs circulatoires avec bouffées vasomotrices, hypotension, tachycardie et des vomissements).
  • Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
  • Troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

LISTE:

  • Insuffisance hépatique sévère
  • Lésion hémorragique évolutive
  • Allergie AINS
  • Antécédent d'asthme déclenché par la prise d'AINS
  • Antécédent de rhinite associée à la prise d'AINS
  • Antécédent de polype nasal déclenché par la prise d'AINS
  • Mastocytose
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < = 30 ml/mn)
  • Grossesse 3ème trimestre
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Grossesse 1er trimestre
  • Grossesse 2ème trimestre
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Malabsorption du glucose ou du galactose

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Saignements et troubles hématologiques

En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique Effets indésirables). DuoPlavin étant une association de deux antiagrégants plaquettaires, il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à une autre pathologie et chez les patients traités par d'autres AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2, héparine, anti GPIIB-IIIa, inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou avec des inducteurs puissants du CYP2C19, thrombolytiques, ou par un autre médicament associé à un risque de saignement tel que pentoxifylline (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. L'administration simultanée de DuoPlavin et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les malades doivent informer leurs médecins et dentistes du traitement par DuoPlavin avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament. Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, la nécessité d'une bithérapie antiagréante doit être réévaluée et le traitement par un seul antiagrégant plaquettaire doit être envisagé. Si le traitement doit être temporairement arrêté, il convient d'interrompre le traitement par DuoPlavin 7 jours avant l'intervention.

DuoPlavin allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).

Les malades doivent être informés que le traitement par DuoPlavin est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l'utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d'exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection d'évolution potentiellement fatale, qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.

Hémophilie acquise

Des cas d'hémophilie acquise ont été rapportés lors de l'utilisation de clopidogrel. En cas de confirmation de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic d'hémophilie acquise est confirmé doivent être pris en charge par un spécialiste et le traitement par clopidogrel doit être arrêté.

Accident ischémique transitoire récent ou accident vasculaire cérébral récent

Chez les patients ayant fait récemment un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral, lesquels sont à haut risque de récidives d'événements ischémiques, l'association de l'AAS et du clopidogrel a montré une augmentation des saignements majeurs.

Aussi, une telle association doit être envisagée avec prudence en dehors des situations cliniques où celle-ci a montré un bénéfice.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant d'identifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'utilisation de médicaments induisant l'activité du CYP2C19 serait susceptible d'entraîner une augmentation des taux du métabolite actif du clopidogrel et pourrait potentialiser le risque de saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Substrats du CYP2C8

La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant par clopidogrel et un médicament substrat du CYP2C8 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Réactions croisées entre thiénopyridines

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d'hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique Effets indésirables). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu'un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu'une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d'hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d'allergie à une thiénopyridine.

En raison de la présence d'AAS, la prudence est requise :

  • Chez les patients présentant un antécédent d'asthme ou de réactions allergiques, ces patients présentant un risque accru d'hypersensibilité.

  • Chez les patients présentant une goutte, les concentrations d'acide urique étant augmentées par de faibles doses d'AAS.

  • Chez l'enfant de moins de 18 ans, en raison d'un lien possible avec le Syndrome de Reye, qui est une maladie très rare à l'issue parfois fatale.

  • Chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), en raison du risque d'hémolyse (voir rubrique Effets indésirables). Ce médicament doit être administré sous contrôle médical strict chez ces patients.

  • L'alcool peut augmenter le risque de lésions gastro-intestinales lorsqu'il est pris avec l'AAS. Les patients doivent être informés du risque de lésions gastro-intestinales et de saignement en cas de prise d'alcool lors du traitement par clopidogrel + AAS, en particulier si la consommation d'alcool est chronique ou importante (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Troubles gastro-intestinaux(GI)

DuoPlavin doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'ulcère gastrique ou d'hémorragie gastroduodénale ou des symptômes mineurs digestifs hauts car ceux-ci peuvent être dus à une ulcération gastrique pouvant entraîner une hémorragie gastrique. Des effets indésirables gastro- intestinaux incluant des douleurs gastriques, brûlures d'estomac, nausées, vomissements et saignements gastro-intestinaux peuvent survenir. Des symptômes gastro-intestinaux, tels que la dyspepsie, sont fréquents et peuvent apparaître à tout moment pendant le traitement. Les médecins doivent rester vigilants face à des signes d'ulcération et de saignement gastro-intestinaux, et ce même en l'absence d'antécédents de troubles gastro-intestinaux. Les patients doivent être informés des signes et symptômes des effets indésirables gastro-intestinaux potentiels et de la conduite à tenir (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients recevant de manière concomitante du nicorandil et des AINS, y compris AAS et ASL, il existe un risque accru de complications graves telles que ulcération gastro-intestinale, perforation et hémorragie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Excipients

DuoPlavin contient du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que : intolérance au galactose, déficit total en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient de l'huile de ricin hydrogénée susceptibles de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.

LISTE:

  • Risque de saignement lié à un traumatisme
  • Risque de saignement lié à une intervention chirurgicale
  • Lésion susceptible de saigner
  • Saignement anormal
  • Purpura thrombopénique thrombotique
  • Allongement du TCA
  • Hémophilie acquise
  • Accident vasculaire cérébral récent
  • Accident ischémique transitoire récent
  • Patient métaboliseur lent CYP2C19
  • Antécédent d'asthme
  • Antécédent de réaction d'hypersensibilité
  • Goutte
  • Déficit en G6PD
  • Consommation d'alcool
  • Antécédent d'ulcère gastrique
  • Antécédent d'hémorragie gastro-intestinale
  • Troubles digestifs
  • Insuffisance rénale légère à modérée
  • Insuffisance hépatique modérée

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments associés à un risque de saignement : Il existe un risque accru de saignement en raison de l'effet additif potentiel. L'administration concomitante de médicaments associés à un risque de saignement doit être réalisée avec prudence.

Anticoagulants oraux

L'administration simultanée de DuoPlavin et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Bien que l'administration de 75 mg/jr de clopidogrel n'ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la S-warfarine, ni l'INR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la warfarine, l'association du clopidogrel et de la warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l'hémostase.

Anti GPIIb-IIIa

DuoPlavin doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb-IIIa (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Héparine

Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre DuoPlavin et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Thrombolytiques

La tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d'héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La fréquence des saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l'AAS (voir rubrique Effets indésirables). La tolérance de l'administration simultanée de DuoPlavin et d'autres thrombolytiques n'ayant pas été formellement établie, cette association devra être entreprise avec prudence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

AINS

Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies digestives occultes. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène pourrait inhiber l'effet sur l'agrégation plaquettaire de faibles doses d'aspirine. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes sur l'extrapolation de données ex vivo à des situations cliniques ne permettent pas de conclure de façon formelle sur une utilisation régulière d'ibuprofène, et aucun effet notable au plan clinique n'est considéré comme plausible en cas d'utilisation occasionnelle d'ibuprofène (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Metamizole

Le metamizole peut réduire les effets de l'acide acétylsalicylique sur l'agrégation plaquettaire en cas d'administration concomitante. Par conséquent, cette association doit être utilisée avec prudence chez les patients prenant de l'aspirine à faible dose en prévention cardiovasculaire.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Les ISRS ayant une action sur l'activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l'administration concomitante d'un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.

Interactions entre le clopidogrel et d'autres médicaments

Inducteurs du CYP2C19

Le clopidogrel étant transformé en son métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments induisant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une augmentation du taux du métabolite actif du clopidogrel

La rifampicine induit fortement le CYP2C19, entraînant à la fois une augmentation du taux de métabolite actif du clopidogrel et une inhibition de l'activité des plaquettes, ce qui pourrait en particulier potentialiser le risque de saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Inhibiteurs du CYP2C19

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant l'activité de cette enzyme serait susceptible d'entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'association d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Les médicaments suivants sont des exemples d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 : oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazépine et efavirenz.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

L'administration de 80 mg d'oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel, soit à 12 heures d'intervalle, a diminué l'exposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et de 40% (à la dose d'entretien). L'inhibition de l'agrégation plaquettaire a également diminué, de 39% (à la dose de charge) et de 21% (à la dose d'entretien). Une interaction similaire est attendue avec l'ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l'association d'oméprazole ou d'ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une diminution moins prononcée de l'exposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de 14% (à la dose d'entretien) lors de l'association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%, respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.

Il n'y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l'acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l'activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Thérapie antirétrovirale (TAR) boostée : Les patients infectés par le VIH et traités par des thérapies antirétrovirales boostées (TAR) présentent un risque élevé d'événements vasculaires.

Une réduction significative de l'inhibition plaquettaire a été démontrée chez des patients infectés par le VIH et traités par TAR boostée par ritonavir ou cobicistat. Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit incertaine, des cas spontanés tels que des événements de réocclusion après une désobstruction ou des événements thrombotiques après administration d'une dose de charge de clopidogrel, ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités au moyen d'un TAR boosté par ritonavir. L'inhibition plaquettaire moyenne peut être diminuée en cas d'administration concomitante de clopidogrel et de ritonavir. Par conséquent, l'utilisation du clopidogrel en association avec les thérapies antirétrovirales boostées n'est pas recommandée.

Autres médicaments

Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques (PK) entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'œstrogènes.

L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.

Les données de l'étude CAPRIE montrent que l'association du tolbutamide et de la phénytoïne (qui sont métabolisés par le CYP2C9) avec le clopidogrel est bien tolérée.

Substrats du CYP2C8 : Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez des volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide est due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque d'augmentation des concentrations plasmatiques, l'administration concomitante de clopidogrel et de médicaments principalement éliminés par métabolisation par le CYP2C8 (par exemple, le répaglinide, le paclitaxel) doit être réalisée avec prudence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Interactions entre l'AAS et d'autres médicaments

Les interactions avec les médicaments suivants ont été rapportées avec l'AAS :

Uricosuriques (benzbromarone, probénécide, sulfinpyrazone)

La prudence est recommandée en raison de la possibilité d'inhibition par l'AAS de l'effet des uricosuriques par élimination compétitive de l'acide urique.

Méthotrexate

En raison de la présence d'AAS, le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg/semaine doit être utilisé avec prudence avec DuoPlavin car l'AAS peut inhiber l'élimination rénale du méthotrexate, pouvant entraîner une toxicité médullaire.

Ténofovir

L'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et d'AINS peut augmenter le risque d'insuffisance rénale.

Acide valproïque

L'administration concomitante de salicylés et d'acide valproïque peut entraîner une diminution de la liaison aux protéines et l'inhibition du métabolisme de l'acide valproïque entrainant une augmentation des taux sériques d'acide valproïque total et libre.

Vaccin contre la varicelle

Il est recommandé que les patients ne reçoivent pas de salicylés pendant une durée de six semaines après avoir été vaccinés contre la varicelle. Des cas de syndrome de Reye sont survenus après l'utilisation de salicylés lors d'infections de varicelle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Acétazolamide

La prudence est recommandée en cas d'association d'acétazolamide et de salicylés en raison d'un risque augmenté d'acidose métabolique.

Nicorandil

Chez les patients recevant de manière concomitante du nicorandil et des AINS, y compris AAS et ASL, il existe un risque accru de complications graves telles que ulcération gastro-intestinale, perforation et hémorragie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres interactions avec l'AAS

Des interactions ont également été rapportées à des doses plus élevées d'AAS (doses anti-inflammatoires) avec les médicaments suivants : inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), phénytoïne, bêtabloquants, diurétiques et antidiabétiques oraux.

Alcool

L'alcool peut augmenter le risque de lésions gastro-intestinales lorsqu'il est pris avec l'AAS. Les patients doivent être informés du risque de lésions gastro-intestinales et de saignement en cas de prise d'alcool lors du traitement par clopidogrel + AAS, en particulier si la consommation d'alcool est chronique ou importante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres interactions avec le clopidogrel et l'AAS

Plus de 30 000 patients inclus dans des essais cliniques avec du clopidogrel et de l'AAS à des doses inférieures ou égales à 325 mg par jour ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs

coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable d'interaction médicamenteuse cliniquement significative.

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude d'interaction entre DuoPlavin et certains médicaments couramment utilisés chez les patients présentant une maladie athérothrombotique n'a été réalisée.

Comme avec les autres traitements oraux inhibiteurs de P2Y12, la co-administration des agonistes opioïdes peut retarder et réduire l'absorption du clopidogrel, vraisemblablement en raison d'un ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique n'est pas connue. Envisager l'utilisation d'un médicament antiplaquettaire par voie parentérale chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu nécessitant la co-administration de morphine ou d'autres agonistes opioïdes.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Clopidogrel

Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques. L'instauration d'un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.

Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

AAS

Les symptômes suivants sont associés à une intoxication modérée : étourdissement, céphalée, acouphènes, confusion et symptômes gastro-intestinaux (nausée, vomissement et douleurs gastriques).

Les intoxications sévères entraînent de graves perturbations de l'équilibre acido-basique. Le premier effet est une hyperventilation menant à une alcalose respiratoire. Une acidose respiratoire intervient dans un second temps en raison d'une dépression du centre respiratoire. Une acidose métabolique survient également en raison de la présence de salicylates. Etant donné que les enfants, les nourrissons et lestout-petits sont souvent vus à un stade tardif de l'intoxication, ils ont généralement déjà atteint le stade de l'acidose.

Les symptômes suivants sont aussi susceptibles de survenir : hyperthermie avec transpiration conduisant à une déshydratation, une agitation, des convulsions, des hallucinations et une hypoglycémie. La dépression du système nerveux central peut conduire au coma, au collapsus cardiovasculaire et à l'arrêt respiratoire. La dose létale d'acide acétylsalicylique est de 25-30 g. Des concentrations plasmatiques en salicylate supérieures à 300 mg/l (1,67 mmol/l) suggèrent une intoxication.

Le surdosage en association fixe d'AAS et clopidogrel peut être associé à une augmentation des saignements ainsi qu'à des complications de saignements existants en raison de l'activité pharmacologique du clopidogrel et de l'AAS.

Un œdème pulmonaire non cardiogénique peut survenir en cas de surdosage aigu et chronique avec l'acide acétylsalicylique (voir rubrique Effets indésirables).

En cas d'ingestion d'une dose toxique, l'hospitalisation est impérative. S'il s'agit d'une intoxication modérée, une tentative de vomissement forcé peut être pratiquée ; en cas d'échec, un lavage gastrique est indiqué. Du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif) sont alors administrés. Une alcalinisation de l'urine (250 mmol de bicarbonate de sodium pendant 3 heures) associée à une surveillance du pH urinaire est indiquée. L'hémodialyse reste le traitement de choix pour les intoxications sévères. Le traitement des autres signes d'intoxication est un traitement symptomatique.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

DuoPlavin n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de DuoPlavin pendant la grossesse. DuoPlavin ne doit pas être utilisé pendant les deux premiers trimestres de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par clopidogrel et AAS.

En raison de la présence d'AAS, DuoPlavin est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Clopidogrel :
Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de clopidogrel pendant la grossesse, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

AAS :
Faibles doses (jusqu'à 100 mg/jour) :
Des études cliniques montrent que l'administration de doses allant jusqu'à 100 mg/jour dans des utilisations obstétricales restreintes et sous surveillance spécialisée, s'est révélée sûre.

Doses comprises entre 100 et 500 mg/jour :
Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques suffisantes sur l'utilisation d'AAS à des doses comprises entre 100 et 500 mg/jour, les mêmes recommandations que pour les doses supérieures ou égales à 500 mg s'appliquent pour cette posologie (voir ci-après).

Doses de 500 mg/jour et plus :
L'inhibition de la synthèse de la prostaglandine est susceptible d'entraîner des effets nocifs sur le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon /du fœtus. Des études épidémiologiques sur l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine en début de grossesse montrent une augmentation du risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. Le risque absolu de malformations cardiovasculaires a augmenté de moins de 1% à environ 1,5%. Ce risque semble augmenter avec la dose et la durée du traitement. Chez l'animal, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine a mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Jusqu'à la 24ème semaine d'aménorrhée (5ème mois de grossesse), l'acide acétylsalicylique ne doit pas être administré sauf si cela s'avère clairement nécessaire. L'administration d'AAS chez la femme souhaitant concevoir ou jusqu'à la 24ème semaine d'aménorrhée (5ème mois de grossesse) devra être réalisée à la dose la plus faible et la durée du traitement la plus courte possible.

A partir du début du 6ème mois de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent exposer :

  • le fœtus à :
    • une toxicité cardiopulmonaire (avec une fermeture prématurée du canal artériel et une hypertension pulmonaire) ;
    • un dysfonctionnement rénal pouvant entraîner une insuffisance rénale avec oligo-hydramnios ;

  • la mère et le nouveau-né, à la fin de la grossesse, à :
    • un allongement du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant survenir même à très faibles doses ;
    • une diminution des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.
Allaitement
Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l'animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. L'AAS est excrété dans le lait maternel en quantité limitée. L'allaitement devra donc être arrêté pendant le traitement par DuoPlavin.

Fertilité

Il n'y a pas de données de fertilité en cas de traitement par DuoPlavin. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'altération de la fertilité avec le clopidogrel. On ne sait pas si l'AAS aux doses contenues dans DuoPlavin peut altérer la fertilité.

Durée de conservation :
 
2 ans.
 
Précautions particulières de conservation :
 
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 75 mg/75 mg

Contenance : 30 comprimés

Laboratoire Titulaire : SANOFI-AVENTIS GROUP

Laboratoire Exploitant : SANOFI AVENTIS FRANCE


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).


De couleur jaune, ovale, légèrement biconvexe, gravé "C75" sur une face et "A75" sur l'autre face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Clopidogrel (75 mg) (sous forme d'hydrogène sulfate)
  • Acide acétylsalicylique (75 mg) (AAS)

Commentaire : Excipients à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 7 mg de lactose et 3,3 mg d’huile de ricin hydrogénée.


Excipients :
  • Noyau :
    • Mannitol
    • Macrogol 6000
    • Cellulose microcristalline
    • Hydroxypropylcellulose faiblement substituée
    • Amidon de maïs
    • Huile de ricin hydrogénée (Effet notoire)
    • Stéarique acide
    • Silice colloïdale anhydre
  • Enrobage :
    • Lactose monohydraté (Effet notoire)
    • Hypromellose
    • Titane dioxyde
    • Triacétine
    • Oxyde ferrique jaune

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.