LETROZOLE SANDOZ 2.5 mg, comprimé pelliculé

·         Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs,

·         Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendant invasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans,

·         Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée,

·         Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ou progression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien de ménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée par des antiestrogènes,

·         Traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque la chimiothérapie n'est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n'est pas indiquée.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.


  • Cancer du sein hormonodépendant chez la femme ménopausée

Posologie

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE SANDOZ est de 2,5 mg en une prise quotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la patiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, le traitement par LETROZOLE SANDOZ doit être poursuivi jusqu'à progression manifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, le traitement par LETROZOLE SANDOZ doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu'à rechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

En traitement néo adjuvant, le traitement par LETROZOLE SANDOZ peut être poursuivi pendant 4 à 8 mois afin d'obtenir une réduction tumorale optimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d'arrêter le traitement par LETROZOLE SANDOZ, de programmer une intervention chirurgicale et/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE SANDOZ n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents. La sécurité et l'efficacité de LETROZOLE SANDOZ chez les enfants et adolescents jusqu'à 17 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE SANDOZ n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine ≥ 10 ml/min. Il n'existe pas de données suffisantes pour les cas d'insuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE SANDOZ n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh). Il n'existe pas de données suffisantes chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance étroite s'impose chez ces patientes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

LETROZOLE SANDOZ 2,5 mg, comprimé pelliculé doit être pris par voie orale, au cours ou en dehors des repas.

En cas d'oubli d'une dose, la patiente doit prendre son comprimé aussitôt qu'elle s'en aperçoit. Toutefois, s'il est presque l'heure de la prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel. Les doses ne doivent pas être doublées. En effet, lors de l'administration de doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, une augmentation de l'exposition systémique proportionnellement plus importante que l'augmentation de la dose a été observée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

· Faiblesse, paralysie ou perte de sensibilité dans toute partie du corps (plus particulièrement les bras ou les jambes), perte de coordination, nausées ou difficultés d’élocution ou à respirer (signes de troubles cérébraux, par exemple d’accident vasculaire cérébral).
· Douleur thoracique oppressante soudaine (signe de troubles cardiaques).
· Difficultés à respirer, douleur thoracique, évanouissements, accélération du rythme cardiaque, coloration bleuâtre de la peau ou douleur soudaine dans un bras, une jambe ou un pied (signes d’une possible formation d’un caillot sanguin).
· Gonflement et rougeur le long d’une veine qui est très sensible et éventuellement douloureuse au toucher.
· Forte fièvre, frissons ou aphtes buccaux dus à des infections (manque de globules blancs).
· Troubles de vision sévères persistants.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, étourdissement).

Résumé du profil de tolérance

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Jusqu'à près d'un tiers des patientes en phase métastatique qui ont été traitées avec le létrozole et approximativement 80 % des patientes qui ont reçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présenté des effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, l'hypercholestérolémie, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produire avec le létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporose et/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y compris événements cérébro-vasculaires et thromboemboliques). La catégorie de fréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Liste des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sont principalement basées sur les données recueillies au cours des études cliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation de létrozole :

Tableau 1 

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent : (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1000à < 1/100) ; rare (³ 1/10 000à < 1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent :

Infections urinaires

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent :

Douleur tumorale1

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent :

Leucopénie

Affections du système immunitaire

Indéterminée :

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Hypercholestérolémie

Fréquent :

Diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit

Affections psychiatriques

Fréquent :

Dépression

Peu fréquent :

Anxiété (incluant nervosité), irritabilité

Affections du système nerveux

Fréquent :

Céphalée, étourdissement

Peu fréquent :

Somnolence, insomnie, atteinte de la mémoire, dysesthésie (incluant paresthésie, hypoesthésie), dysgueusie, accident vasculaire cérébral, syndrome du canal carpien

Affections oculaires

Peu fréquent :

Cataracte, irritation oculaire, vision trouble

Affections cardiaques

Fréquent

Palpitations1

Peu fréquent :

Tachycardie, événements cardiaques ischémiques (incluant apparition de novo ou aggravation d'un angor, angor nécessitant une intervention chirurgicale, infarctus du myocarde et ischémie myocardique)

Affections vasculaires

Très fréquent :

Bouffée de chaleur

Fréquent :

Hypertension

Peu fréquent :

Thrombophlébite (incluant thrombophlébites veineuses superficielles et profondes)

Rare :

Embolie pulmonaire, thrombose artérielle, infarctus cérébral

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :

Dyspnée, toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

Nausée, dyspepsie1, constipation, douleur abdominale, diarrhée, vomissement

Peu fréquent :

Bouche sèche, stomatite1

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :

Augmentation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, ictère

Indéterminée :

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Hyperhidrose

Fréquent :

Alopécie, rash (incluant éruptions erythémateuse, maculopapuleuse, psoriaforme, et vésiculeuse), sécheresse cutanée

Peu fréquent :

Prurit, urticaire

Indéterminée :

Angioedème, nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe

Affections musculosquelettiques et systémiques

Très fréquent :

Arthralgie

Fréquent :

Myalgie, douleur osseuse1, ostéoporose, fractures osseuses, arthrite

Indéterminé

Doigt à ressaut

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent :

Pollakiurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent :

Hémorragie vaginale

Peu fréquent :

Pertes vaginales, sécheresse vulvovaginale, douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

Fatigue (incluant asthénie, malaise)

Fréquent :

Œdème périphérique, douleur thoracique

Peu fréquent :

Œdème généralisé, sécheresse des muqueuses, soif, fièvre

Investigations

Fréquent :

Prise de poids

Peu fréquent :

Perte de poids

1Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquences notablement différentes dans le cadre d'un traitement adjuvant. Les tableaux ci-dessous présentent des informations sur les différences significatives observées lors d'un traitement par létrozole versus tamoxifène en monothérapie et lors d'un traitement séquentiel par létrozole et tamoxifène:

Tableau 2 Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versus tamoxifène en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Létrozole, taux d'incidence

Tamoxifène, taux d'incidence

N = 2448

N = 2447

Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)

À tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)

Pendant le traitement (durée médiane : 5 ans)

À tout moment après la randomisation (durée médiane : 8 ans)

Fracture

10,2 %

14,7 %

7,2 %

11,4 %

Ostéoporose

5,1 %

5,1 %

2,7 %

2,7 %

Evénements thromboemboliques

2,1 %

3,2 %

3,6 %

4,6 %

Infarctus du myocarde

1,0 %

1,7 %

0,5 %

1,1 %

Hyperplasie de l'endomètre / cancer de l'endomètre

0,2 %

0,4 %

2,3 %

2,9 %

Remarque : la mention « pendant le traitement » inclut les 30 jours suivant la dernière prise. La mention « à tout moment » inclut la période de suivi après la fin ou l'arrêt du traitement à l'étude.

Les différences ont été établies à partir des rapports de risque et des intervalles de confiance à 95 %.

 

Tableau 3 Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie - événements indésirables rapportés à une fréquence significativement différente

Létrozole en

Létrozole

Tamoxifène

monothérapie

->tamoxifène

-> Létrozole

 

N = 1535

N = 1527

N = 1541

 

5 ans

2 ans → 3 ans

2 ans → 3 ans

Fractures

10,0 %

7,7 %*

9,7 %

Hyperplasies de l'endomètre

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hypercholestérolémie

52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Bouffées de chaleur

37,6 %

41,7 %**

43,9 %**

Saignements vaginaux

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Significativement inférieure avec le létrozole en monothérapie.

** Significativement supérieure avec le létrozole en monothérapie.

Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement ou pendant les 30 jours suivant l'arrêt du traitement.

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dans le Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportés respectivement pour le létrozole et le tamoxifène (durée de traitement médiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une intervention chirurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, respectivement pour le létrozole (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo (durée médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés : angor nécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ou aggravation d'un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 % versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus 0,8 %).

Les événements marqués d'un * ont été significativement différents dans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données concernant les événements indésirables osseux dans le cadre d'un traitement adjuvant.

Dans le cadre d'une prolongation du traitement adjuvant, l'incidence de fractures ou d'ostéoporose a été significativement plus élevée chez les patientes traitées par le létrozole (fractures : 10,4 %, ostéoporose : 12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour le létrozole contre 3 ans pour le placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr


Contre-indications

·         hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition,

·         préménopause,

·         grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement),

·         allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

LISTE:


Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Statut ménopausique

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone folliculo-stimulante) et/ou d'estradiol doivent être mesurés avant d'instaurer le traitement par LETROZOLE SANDOZ. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopause doivent recevoir LETROZOLE SANDOZ.

Insuffisance rénale

Le létrozole n'a pas été étudié chez un nombre suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine était inférieure à 10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être pris en compte avec précaution chez ces patientes avant l'administration de LETROZOLE SANDOZ.

Insuffisance hépatique

L'exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliées par 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Ces patientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Effets osseux

Le létrozole est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque élevé d'ostéoporose devront avoir une évaluation de leur densité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant et après le traitement par létrozole. Le traitement ou la prophylaxie de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et étroitement surveillé. En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé en fonction du profil de tolérance de la patiente (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Autres mises en garde

L'administration concomitante de LETROZOLE SANDOZ avec le tamoxifène, avec d'autres anti-estrogènes ou avec des traitements contenant des estrogènes doit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé de 2,5 mg, c'est-à-dire « sans sodium ».

LISTE:


Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. La cimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450, n'a pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. L'effet des inhibiteurs puissants du CYP450 n'est pas connu.

A ce jour, il n'y a pas de données cliniques concernant l'utilisation de LETROZOLE SANDOZ en association avec des estrogènes ou d'autres agents anticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autres anti-estrogènes ou les traitements contenant des estrogènes peuvent diminuer l'action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré que l'administration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait une diminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole. L'association concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avec d'autres anti-estrogènes ou avec des estrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole est un inhibiteur de l'isoenzyme 2A6 du cytochrome P450 et un inhibiteur modéré de l'isoenzyme 2C19, cependant la pertinence clinique de cette inhibition est inconnue. La prudence est donc recommandée en cas d'administration concomitante du létrozole avec des médicaments dont l'élimination dépend essentiellement de ces isoenzymes et dont la marge thérapeutique est étroite (par exemple : phénytoïne, clopidogrel).


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec le létrozole.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; le traitement sera symptomatique et de soutien.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

LETROZOLE SANDOZ n'a qu'une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de fatigue et d'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de létrozole et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudence est donc recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.

Femmes en péri ménopause ou en âge de procréer

LETROZOLE SANDOZ ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopause est clairement confirmée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas de reprise de la fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayant été rapportés pendant le traitement par létrozole, le médecin doit discuter d'une contraception appropriée si nécessaire.

Grossesse

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolés d'anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité des organes génitaux), LETROZOLE SANDOZ peut provoquer des malformations graves lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

LETROZOLE SANDOZ est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques).

Allaitement

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

LETROZOLE SANDOZ est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

L'action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèse d'oestrogènes par inhibition de l'aromatase. Chez les femmes non ménopausées, l'inhibition de la synthèse d'oestrogènes entraîne par rétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH). L'augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaire et peut induire une ovulation.