YERVOY 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Mélanome

YERVOY en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes et adolescents de 12 ans et plus atteints de mélanome avancé (non résécable ou métastatique) (voir section Mises en garde et précautions d'emploi pour plus d'informations).

YERVOY en association à nivolumab est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) a été établie pour l'association de nivolumab à l'ipilimumab seulement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Carcinome à Cellules Rénales (CCR)

YERVOY est indiqué en association à nivolumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


  • Mélanome non résécable ou métastasique
  • Carcinome rénal avancé

Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement du cancer.

Posologie

YERVOY en monothérapie

Mélanome
Adultes et adolescents de 12 ans et plus

Le traitement d'induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90‑minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Sauf en cas d'intolérance, les patients doivent recevoir l'intégralité du traitement d'induction (4 doses), sans tenir compte de l'apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L'évaluation de la réponse tumorale ne doit être effectuée qu'à la fin du traitement d'induction.

YERVOY en association à nivolumab

Mélanome
La dose recommandée est de 3 mg/kg d'ipilimumab en association à 1 mg/kg de nivolumab, administrée en intraveineux toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré en intraveineux à 240 mg toutes les 2 semaines ou à 480 mg toutes les 4 semaines, comme présenté dans le Tableau 1. Pour la phase de monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée;

  • 3 semaines après la dernière dose de l'association de nivolumab à ipilimumab si la dose de 240 mg toutes les 2 semaines est utilisée; ou
  • 6 semaines après la dernière dose de l'association de nivolumab à ipilimumab si la dose de 480 mg toutes les 4 semaines est utilisée.

 Tableau 1:     Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration intraveineuse
                      d'ipilimumab en association à nivolumab
  Phase en association,
toutes les 3 semaines pour
4 cycles d'administration
de doses
Phase de monothérapie
 Nivolumab   1 mg/kg pendant 30 minutes  240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
 480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
 Ipilimumab 3 mg/kg pendant 90 minutes -

Carcinome à Cellules Rénales
La dose recommandée est de 1 mg/kg d'ipilimumab en association à 3 mg/kg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par voie intraveineuse soit à 240 mg toutes les 2 semaines soit à 480 mg toutes les 4 semaines, comme présenté dans le Tableau 2. Pour la phase en monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée;

  • 3 semaines après la dernière dose en association d'ipilimumab et nivolumab, en cas d'administration de la dose à 240 mg toutes les 2 semaines ; ou
  • 6 semaines après la dernière dose en ssociation d'ipilimumab et nivolumab, en cas d'administration de la dose à 480 mg toutes les 4 semaines.

 Tableau 2:     Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration par voie
                      intraveineuse d'ipilimumab en association à nivolumab
  Phase en association,
toutes les 3 semaines pour
4 cycles d'administration
Phase de monothérapie
 Nivolumab     3 mg/kg pendant 30 minutes    240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou    
  480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
 Ipilimumab  1 mg/kg pendant 30 minutes -

Le traitement par YERVOY, en association à nivolumab, doit être poursuivi pour les quatre doses de traitement en association tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Des réponses atypiques (c'est à dire une augmentation initiale transitoire de la taille de la tumeur ou l'apparition de nouvelles petites lésions au cours des premiers mois suivi de réduction de la tumeur) ont été observées. Il est recommandé de continuer le traitement de YERVOY en association à nivolumab chez les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée.

Les fonctions hépatique et thyroïdienne doivent être évaluées avant l'instauration d'un traitement par YERVOY et avant chaque administration. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d'effets indésirables immunologiques, tels que diarrhée et colite, doit être évalué pendant le traitement par YERVOY (voir tableaux 3A, 3B et la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Enfants de moins de 12 ans
La sécurité et l'efficacité d'ipilimumab chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies.

Arrêt définitif du traitement ou suspension de doses

La prise en charge d'effets indésirables immunologiques peut nécessiter la suspension d'une dose ou l'arrêt définitif du traitement par YERVOY et l'instauration d'une corticothérapie systémique à hautes doses. Dans certains cas, l'ajout d'un traitement immunosuppresseur est à envisager (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les augmentations ou les diminutions de doses ne sont pas recommandées. Des administrations différées ou des interruptions de traitement peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle et l'innocuité du traitement.

Les recommandations d'arrêt définitif du traitement ou de suspension de doses sont décrites dans les Tableaux 3A et 3B pour YERVOY en monothérapie, et dans le Tableau 3C pour YERVOY en association à nivolumab ou pour l'administration de la seconde phase de traitement (nivolumab en monothérapie) suivant la phase d'association. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Tableau 3A                Quand arrêter définitivement YERVOY en monothérapie
Arrêter définitivement YERVOY chez les patients présentant les effets indésirables suivants. La
prise en charge de ces effets indésirables peut également nécessiter un traitement systémique par
corticostéroïdes à forte‑dose si leur origine immunologique est avérée ou supposée (voir
rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour les recommandations de prise en charge détaillées).
Effets indésirables sévères ou menaçant le pronostic vital Grade selon le NCI‑CTCAE v4a
Gastro-intestinal :
Symptômes sévères (douleur abdominale, diarrhée sévère ou
changement significatif du nombre de selles émises, sang dans
les selles, hémorragie gastro-intestinale, perforation gastro-
intestinale)
  • Diarrhée ou colite de
    grade 3 ou 4
Hépatique :
Elévation très importante des ASAT, des ALAT, ou de la
bilirubine totale ou symptômes d'hépatotoxicité
  • Elévation des ASAT, des
    ALAT ou de la bilirubine totale
    de grade 3 ou 4
Cutané :
Eruption cutanée menaçant le pronostic vital (y compris
syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique
toxique) ou prurit sévère étendu gênant les activités de la vie
courante ou nécessitant une intervention médicale
  • Eruption cutanée de grade 4 ou
    prurit de grade 3
Neurologique :
Apparition ou aggravation de neuropathie sévère sensitive ou
motrice
  • Neuropathie sensitive ou motrice
    de grade 3 ou 4
Autres systèmes d'organesb:
(par exemple : néphrite, pneumopathie inflammatoire,
pancréatite, myocardite non‑infectieuse)
  • réactions d'origine
    immunologique de grade ≥ 3c
  • affection oculaire d'origine
    immunologique de grade ≥ 2 ne
    repondant PAS à un traitement
    immunosuppresseur topique
a           Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4)
b           Tout autre effet indésirable d'origine immunologique avérée ou supposée doit être gradé selon le CTCAE. La décision d'arrêter le traitement par YERVOY doit être basée sur la gravité de l'effet.
c           Les patients présentant une endocrinopathie sévère (Grade 3 ou 4) contrôlée par un traitement hormonal substitutif peuvent poursuivre leur traitement.

Tableau 3B                Quand suspendre les doses de YERVOY en monothérapie
Suspendre les doses de YERVOYa chez les patients présentant les effets indésirables d'origine
immunologique suivants. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour les recommandations de prise en charge
détaillées.
Effets indésirables d'origine immunologique légers à
modérés
Action
Gastro-intestinal :
Diarrhée ou colite modérée non contrôlée par le traitement
médical ou persistante (5-7 jours) ou récurrente.
1. Suspendre les doses jusqu'à la
   résolution de l'effet indésirable à
   un grade 1 ou à un grade 0 (ou
   retour à l'état initial).

 
2. En cas de résolution de l'effet
   indésirable, reprendre le
   traitement.d


3. En cas de non résolution,
   poursuivre la suspension des
   doses jusqu'à résolution puis
   reprendre le traitement.d


4. Arrêter YERVOY si pas de
   résolution à un grade 1 ou à un
   grade 0 ou si pas de retour à l'état
   initial.
Hépatique :
Elévation des ASAT, ALAT ou de bilirubine totale de grade 2
Cutané :
Eruption cutanée modérée à sévère (Grade 3)b ou prurit
étendu/intense (Grade 2) quelque soit son origine
Endocrinien :
Effets indésirables sévères au niveau des glandes
endocriniennes, telles que hypophysite et thyroïdite non
suffisamment contrôlées par un traitement hormonal substitutif
ou un traitement immunosuppresseur à hautes doses.
Neurologique :
Neuropathie motrice modérée (Grade 2)b inexpliquée, faiblesse
musculaire, ou neuropathie sensitive (durant plus de 4 jours)
Autres effets indésirables modérésc
a           La diminution des doses de YERVOY n'est pas recommandée.
b           Les effets indésirables sont gradés selon la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4)
c           Tout autre effet indésirable de système d'organe considéré comme d'origine immunologique doit être classé selon le CTCAE. La décision de suspendre les doses doit être basée sur la gravité de l'effet.
d           Jusqu'à administration de la totalité des 4 doses ou jusqu'à 16 semaines à compter de la première dose, quelque soit l'événement survenant le premier.

Tableau 3C:             Recommandations de modification du traitement par YERVOY en association à
                    nivolumab ou pour l'administration de la seconde phase de traitement
   (nivolumab en monothérapie) suivant la phase d'association
Effets indésirables
cutanés d'origine
immunologique
Sévérité Modification de traitement
Pneumopathie
inflammatoire
d'origine
immunologique
Pneumopathie de Grade 2 Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes,
l'amélioration des anomalies
radiographiques, et la fin du traitement
par corticoïdes

Pneumopathie de Grade 3 ou 4

Arrêt définitif du traitement
Colite d'origine
immunologique
Diarrhée ou colite de Grade 2 Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré
nécessaire

Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4

Arrêt définitif du traitement
Hépatite d'origine
immunologique
Elévation de Grade 2 des aspartate
aminotransférases (ASAT), des
alanine aminotransférases (ALAT),
ou de la bilirubine totale
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour
des valeurs biologiques aux valeurs
initiales et jusqu'à la fin du traitement
par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire

Elévation de Grade 3 ou 4 des
ASAT, ALAT, ou de la bilirubine
totale

Arrêt définitif du traitement
Néphrite et
dysfonction rénale
d'origine
immunologique
Elévation de la créatininémie de
Grade 2 ou 3
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour
de la créatininémie à la valeur initiale et
jusqu'à la fin du traitement par
corticoïdes

Elévation de la créatininémie de
Grade 4

Arrêt définitif du traitement
Endocrinopathies
d'origine
immunologique
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie,
hypophysite de Grade 2 ou 3
symptomatiques,
Insuffisance surrénalienne de Grade
2
Diabète de Grade 3
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré
nécessaire pour les symptômes d'une
inflammation aiguë). Le traitement doit
être maintenu en cas de traitement
substitutif hormonala tant qu'il n'y a pas
de présence de symptômes
Hypothyroïdie de Grade 4
Hyperthyroïdie de Grade 4
Hypophysite de Grade 4
Insuffisance surrénalienne de Grade
3 ou 4
Diabète de Grade 4
Arrêt définitif du traitement
Effets indésirables
cutanés d'origine
immunologique
Eruption cutanée de Grade 3 Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes

Eruption cutanée de Grade 4

Arrêt définitif du traitement

Syndrome de Stevens-Johnson (SJS)
ou nécrolyse épidermique toxique
(NET)

Arrêt définitif du traitement (voir
rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Myocardite d'origine
immunologique
Myocardite de Grade 2 Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes b
Myocardite de Grade 3 ou 4 Arrêt définitif du traitement



Autres effets
indésirables d'origine
immunologique
Grade 3 (première apparition) Suspendre la(les) dose(s)

Grade 4 ou Grade 3 récidivant ;
Grade 2 ou 3 persistant malgré une
modification de traitement ;
impossibilité de réduire la dose de
corticoïdes à 10 mg de prednisone
ou équivalent par jour
Arrêt définitif du traitement
Note: Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a           La recommandation pour l'utilisation d'un traitement substitutif hormonal est fournie en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
b          La tolérance de la reprise du traitement par ipilimumab en association à nivolumab, chez les patients ayant présentés précédemment une myocardite d'origine immunologique, n'est pas connue.

YERVOY en association à nivolumab doit être définitivement arrêté en cas de :

  • Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants;
  • Effets indésirables de Grade 2 ou 3 persistants malgré leur prise en charge.

Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab, si l'un des traitements est suspendu, l'autre traitement devra aussi être suspendu. Si l'administration est reprise après un temps différé, soit le traitement en association ou nivolumab en monothérapie peut être repris sur la base de l'évaluation individuelle du patient.

Populations particulières

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Les données  disponibles sont très limitées. YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

Personnes âgées
Aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans) traités par YERVOY. Les données des patients âgés de 75 ans et plus en première ligne dans le CCR sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance rénale
La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les insuffisants rénaux n'ont pas été étudiées. D'après les résultats pharmacocinétiques dans la population étudiée, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. Sur la base des données de pharmacocinétique de population, aucun ajustement de dose spécifique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). YERVOY doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de transaminases sont ≥ 5 x LSN ou les taux de bilirubine sont > 3 x LSN à l'état de base (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

YERVOY est pour usage intraveineux. Le temps de perfusion recommandé est de 30 ou 90 minutes, en fonction de la dose.

YERVOY peut être utilisé en administration intraveineuse sans dilution ou être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%) à des concentrations de 1 mg/ml à 4 mg/ml et conservé dans des flacons en verre ou des poches en PVC ou sans PVC.

YERVOY ne doit pas être injecté en IV directe rapide ni en bolus IV.

Lorsqu'il est administré en association à nivolumab, nivolumab doit être administré en premier suivi par YERVOY le même jour. Utiliser des poches et des filtres de perfusion distincts pour chaque perfusion.

Pour les instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN si l’un des signes ou symptômes ci-dessous apparaît ou s’aggrave (l'apparition de ces symptômes est parfois retardée, leur développement peut survenir des semaines ou des mois après l'administration de la dernière dose) :
- Diarrhée (des selles liquides, souples ou molles), accélération du transit intestinal (nombre d’émissions de selles augmenté par rapport à d’habitude), sang dans les selles ou assombrissement significatif de la couleur des selles, douleurs ou sensibilité dans la région de l’estomac.

- Problèmes pulmonaires tels que difficultés à respirer ou toux.
- Coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), douleur dans le côté droit de l’estomac, fatigue.
- Eruption cutanée avec ou sans démangeaisons, desquamation de la peau, sécheresse de la peau, fièvre, fatigue, gonflement du visage ou des glandes lymphatiques.
- Faiblesse musculaire, engourdissement ou fourmillement dans les mains ou les pieds, perte de conscience ou difficulté à se réveiller.

- Diminution du volume urinaire.
- Maux de tête, vision trouble ou double, fatigue, baisse de la libido, changements de comportement.
- Rougeur des yeux, douleur oculaire, problèmes ou trouble de la vision ou perte temporaire de la vue.

- Soif excessive, augmentation accrue de la quantité des urines, augmentation de l'appétit avec perte de poids, sensation de fatigue, de somnolence, de faiblesse, de déprime, d'irritabilité et de malaise général.

- Douleur musculaire, raideur musculaire, faiblesse musculaire, douleur thoracique, ou fatigue importante.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, faiblesse).

Les femmes en âge de procréer doivent UTILISER une contraception efficace pendant le traitement.

Ipilimumab en monothérapie (voir section Posologie et mode d'administration)

a. Résumé du profil de sécurité
Ipilimumab a été administré chez environ 10 000 patients, dans le cadre d'un programme clinique évaluant son utilisation à différentes doses et sur différents types de tumeur. Sauf précision contraire, les données ci-dessous reflètent l'exposition à ipilimumab à la dose de 3 mg/kg dans les essais cliniques sur le mélanome. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010‑20 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), les patients ont reçu une moyenne de 4 doses (1‑4).

Ipilimumab est le plus souvent associé à des effets indésirables resultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié ou l'arrêt d'ipilimumab (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10% des patients), chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010‑20, étaient les suivants : diarrhée, éruption cutanée, prurit, fatigue, nausée, vomissement, diminution de l'appétit et douleur abdominale. La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). Ipilimumab a été arrêté suite à des effets indésirables chez 10% des patients.

b. Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez les patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par ipilimumab 3 mg/kg au cours des essais cliniques (n = 767) et issus de la surveillance postcommercialisation sont présentés dans le Tableau 4.

Ces effets sont présentés par système classe organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les taux d'effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA‑A2*0201 positifs qui ont reçu ipilimumab au cours de l'étude MDX010‑20 étaient similaires à ceux observés dans l'ensemble du programme clinique.

Le profil de tolérance d'ipilimumab à 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie poolé au travers des études cliniques de Phase 2 et 3 (N = 75; traités) chez des patients naïfs de traitement dans deux études observationnelles rétrospectives (N = 273 et N = 157), et dans l'étude CA184-169 (N=362) était similaire à celui observé chez les patients atteints d'un mélanome avancé ayant déjà reçu un traitement.

Les données de tolérance pour des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, traités par ipilimumab (3mg/kg avec un suivi minimum de 3 ans) et inclus dans une étude internationale, prospective, observationnelle, CA184-143 (N=1151) étaient similaires à ce qui avait été rapporté dans les études cliniques avec ipilimumab dans le mélanome avancé.

Tableau 4 : Effets indésirables observés chez les patients présentant un mélanome avancé, traités
par ipilimumab 3 mg/kg (n = 767)a
Infections et infestations
Peu fréquent sepsisb, choc septiqueb, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquent douleur tumorale
Peu fréquent syndrome paranéoplasique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent anémie, lymphopénie
Peu fréquent anémie hémolytiqueb, thrombocytopénie, éosinophilie, neutropénie
Fréquence
indéterminée
histiocytose hématophagiquee
Affections du système immunitaire
Peu fréquent hypersensibilité
Très rare réaction anaphylactique
Affections endocriniennes
Fréquent Hypopituitarisme (y compris hypophysite)c, hypothyroïdiec
Peu fréquent insuffisance surrénalec, insuffisance corticosurrénalienne secondaired hyperthyroïdiec,
hypogonadisme
Rare thyroïdite auto immuned, thyroïdited
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent diminution de l'appétit
Fréquent déshydratation, hypokaliémie
Peu fréquent hyponatrémie, alkalose, hypophosphatémie, syndrome de lyse tumorale,
hypocalcémied
Affections psychiatriques
Fréquent état confusionnel
Peu fréquent modifications de l'état mental, dépression, baisse de la libido
Affections du système nerveux
Fréquent neuropathie sensitive périphérique, sensation vertigineuse, céphalées, léthargie
Peu fréquent syndrome de Guillain-Barréb,c, méningite (aseptique), neuropathie centrale auto-
immune (encéphalite)d, syncope, neuropathie crânienne, oedème cérébral,
neuropathie périphérique, ataxie, tremblement, myoclonies, dysarthrie
Rare myasthénie graved
Affections oculaires
Fréquent vision trouble, douleur oculaire
Peu fréquent uvéitec, hémorragie vitreuse, iritisc, oedème oculaired, blépharited, diminution de
l'acuité visuelle, sensation de corps étrangers dans les yeux, conjonctivite
 Rare syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradae, décollement séreux de la rétine
Affections cardiaques
Peu fréquent arythmie, fibrillation auriculaire
Affections vasculaires
Fréquent hypotension, flush, bouffées de chaleur
Peu fréquent vascularite, angiopathieb, ischémie périphérique, hypotension orthostatique
Rare artérite temporaled
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent dyspnée, toux
Peu fréquent insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aigüeb, infiltration
pulmonaire, oedème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, rhinite allergique
Affections gastro-intestinales
Très fréquent diarrhéec, vomissement, nausée
Fréquent hémorragie gastro-intestinale, coliteb,c, constipation, reflux gastro-oesophagien,
douleur abdominale, inflamation des muqueusesd
Peu fréquent perforation gastro-intestinale b,c, perforation du gros intestin b,c, perforation intestinale b,c,
péritoniteb, gastroentérite, diverticulite, pancréatite, entérocolite, ulcère gastrique, ulcère
du gros intestin, stomatite, oesophagite, iléus d
Rare proctited
Affections hépatobiliaires
Fréquent anomalies de la fonction hépatique
Peu fréquent insuffisance hépatiqueb,c, hépatite, hépatomégalie, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent Eruption cutanéec, pruritc
Fréquent dermatite, érythème, vitiligo, urticaire, eczémad, alopécie, sueurs nocturnes, peau
sèche
Peu fréquent nécrolyse épidermique toxiqueb,c, vascularite leucocytoclasique, exfoliation de la
peau, changement de la couleur des cheveuxd,
Rare érythème polymorphed, psoriasisd, réactions médicamenteuses avec éosinophilie et
symptômes systémiques (DRESS)d
Fréquence
indéterminée
pemphigoïde
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettiquef, spasmes musculaires
Peu fréquent pseudo polyarthrite rhizomélique, myosited, arthrite, faiblesse musculaired
Rare polymiosited
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent insuffisance rénaleb, glomérulonéphritec, néphrite auto-immuned, acidose tubulaire
rénale, hématuried
Rare protéinuried
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent aménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent fatigue, réaction au site d'injection, fièvre
Fréquent frissons, asthénie, oedème, douleur, état grippald
Peu fréquent défaillance multiviscérale b,c, syndrome de réponse inflammatoire systémiqued,
réaction liée à la perfusion
Investigations
Fréquent augmentation du taux d'ALATc, augmentation du taux d'ASATc, augmentation des
phosphatases alcalines sanguinesd, augmentation de la bilirubinémie, diminution du
poids
Peu fréquent augmentation des gamma-glutamyltransférasesd,augmentation de la créatininémie,
augmentation du taux sanguin de TSH, diminution du taux sanguin de cortisol,
diminution du taux sanguin de corticotrophine, augmentation du taux de lipasec,
augmentation du taux sanguin d'amylasec, anticorps antinucléaires positifsd,
diminution du taux sanguin de testostérone
Rare diminution du taux sanguin de TSHd, diminution de la thyroxined, prolactine
sanguine anormaled
a          Les fréquences sont basées sur les données poolées de 9 essais clinique évaluant ipilimumab à la dose de 3 mg/kg dans le traitement du mélanome.
b          Dont des issues fatales.
c          Des informations supplémentaires sur ces effets indésirables inflammatoires potentiels sont fournies dans la section "Description de certains effets indésirables" et dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Les données présentées dans ces rubriques reflètent principalement l'expérience issue de l'étude de Phase 3 MDX010‑20.
d          Des données en dehors des 9 essais cliniques achevés dans le mélanome ont été incluses pour la déterminations des fréquences.
e          Evènement rapporté post-commercialisation (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
f           Douleur musculo-squelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo- squelettique du thorax, gêne musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et douleur rachidienne.

Des effets indésirables supplémentaires, non listés dans le Tableau 4, ont été rapportés chez des patients qui ont reçu d'autres doses (soit < ou > 3 mg/kg) d'ipilimumab au cours des essais cliniques sur le mélanome. Ces effets supplémentaires sont survenus à une fréquence < 1% sauf indication contraire : méningisme, myocardite, épanchement péricardique, cardiomyopathie, hépatite auto-immune, érythème noueux, pancréatite auto-immune, hyperpituitarisme, hypoparathyroïdisme, péritonite infectieuse, épisclérite, sclérite, syndrome de Raynaud, syndrome d'érythrodysesthésie palmo‑plantaire, syndrome de libération de cytokines, sarcoïdose, diminution du taux sanguin de gonadotrophine, leucopénie, polyglobulie, lymphocytose, myosite occulaire et hypoacousie neurosensitive.

Le profil général de tolérance de ipilimumab à 3 mg/kg dans l'étude clinique CA184-169 (N=362) était cohérent avec celui établi pour ipilimumab chez les patients traités pour un mélanome avancé.

Ipilimumab en association à nivolumab (voir section Posologie et mode d'administration)

a. Résumé du profil de sécurité
Lorsqu'ipilimumab est administré en association à nivolumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de nivolumab avant l'initiation du traitement. Pour des informations complémentaires sur les mises en garde et précautions d'emploi associé au traitement nivolumab, se référer au RCP de nivolumab.

Mélanome
Dans l'ensemble des données poolées d'ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le mélanome (n = 448) avec un suivi minimum compris entre 6 et 28 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10% des patients) ont été : éruption cutanée (52%), fatigue (46%), diarrhées (43%), prurit (36%), nausées (26%), fièvre (19%), diminution de l'appétit (16%), hypothyroïdie (16%), colite (15%), vomissement (14%), arthralgie (13%), douleur abdominale (13%), céphalées (11%) et dyspnée (10%). La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).

Parmi les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans l'étude CA209067, 154/313 (49%) ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou 4 pour la première fois pendant la phase initiale en association. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement dans la phase en monothérapie, 47 (32%) ont présenté au moins un effet indésirable de Grade 3ou 4 pendant la phase en monothérapie. Avec un suivi minimum de 60 mois de l'étude CA209067, aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

CCR
Dans l'ensemble des données d'ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR (n = 547), avec un suivi minimum de 17,5 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) ont été : fatigue (48%), éruption cutanée (34%), prurit (28%), diarrhée (27%), nausée (20%), hypothyroïdie (16%), douleur musculo-squelettique (15%), arthralgie (14%), diminution de l'appétit (14%), fièvre (14%), vomissement (11%), hyperthyroïdie (11%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).

Parmi les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans l'étude CA209214, 169/547 (31%) ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou 4 pour la première fois pendant la phase initiale en association. Parmi les 382 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement dans la phase en monothérapie, 144 (38%) ont présenté au moins un effet indésirable de Grade 3ou 4 pendant la phase en monothérapie.

b. Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données poolées pour les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg (n = 448) sont présentés dans le Tableau 5. Ces effets sont présentés par système classe organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Tableau 5 :Effets indésirables d'ipilimumab en association à nivolumab


Ipilimumab 3 mg/kg en association à
nivolumab 1 mg/kg*
Ipilimumab 1 mg/kg en association à
nivolumab 3 mg/kg**
Infections et infestations
Fréquent pneumonie, infection des voies aériennes
supérieures
pneumonie, infection des voies
aériennes supérieures, conjonctivite
Peu fréquent bronchite bronchite, méningite aseptique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent éosinophilie
Peu fréquent
éosinophilie
Affections du système immunitaire
Fréquent réaction liée à la perfusion,
hypersensibilité
réaction liée à la perfusion,
hypersensibilité
Peu fréquent sarcoïdose
Fréquence
indéterminée
rejet de greffe d'organe solideh
Affections endocriniennes
Très fréquent hypothyroïdie hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Fréquent insuffisance surrénalienne,
hypopituitarisme, hypophysite,
hyperthyroïdie, thyroïdite
insuffisance surrénaliennec,
hypophysitec, thyroïdite, diabète sucréc
Peu fréquent acidocétose diabétiquec, diabète sucréc acidocétose diabétiquec,
hypopituitarisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent diminution de l'appétit diminution de l'appétit
Fréquent déshydratation déshydratation
Peu fréquent
acidose métabolique
Fréquence indéterminée syndrome de lyse tumoralei
Affections hépatobiliaires
Fréquent hépatitec hépatitec
Affections du système nerveux
Très fréquent céphalée
Fréquent neuropathie périphérique, sensation
vertigineuse
céphalée, neuropathie périphérique,
sensation vertigineuse
Peu fréquent syndrome de Guillain-Barré,
polyneuropathie, névrite, paralysie du
nerf péronier, neuropathie autoimmune
(incluant parésie des nerfs facial et
abducens), encéphalitec
polyneuropathie, neuropathie auto-
immune (incluant parésie des nerfs facial
et abducens), myasthénie gravec
Affections oculaires
Fréquent uvéite, vision trouble vision trouble
Peu fréquent
uvéite
Fréquence
indéterminée
Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradae
Rare décollement séreux de la rétine décollement séreux de la rétine
Affections cardiaques
Fréquent tachycardie tachycardie
Peu fréquent arythmie (incluant arythmie
ventriculaire)a,d, fibrillation auriculaire,
myocarditea,f
arythmie (incluant arythmie
ventriculaire), myocarditec
Fréquence
indéterminée
Affections du péricardej
Affections vasculaires
Fréquent hypertension hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent dyspnée
Fréquent pneumopathie inflammatoirea,c, embolie
pulmonairea, toux
pneumopathie inflammatoire, dyspnée,
épanchement pleural, toux
Peu fréquent épanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Très fréquent colitea, diarrhée, vomissement, nausée,
douleur abdominale
diarrhée, vomissement, nausée
Fréquent stomatite, pancréatite, constipation,
sécheresse buccale
colite, stomatite, pancréatite, douleur
abdominale, constipation, sécheresse
buccale
Peu fréquent perforation intestinalea, gastrite,
duodénite
gastrite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent éruption cutanéee, prurit éruption cutanéee, prurit
Fréquent vitiligo, peau sèche, érythème, alopécie,
urticaire
peau sèche, érythème, urticaire
Peu fréquent psoriasis syndrome de Stevens-Johnson, vitiligo,
érythème polymorphe, alopécie,
psoriasis
Rare nécrolyse épidermique toxiquea,f,
syndrome de Stevens-Johnsonf

Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent arthralgie douleur musculo-squelettiqueg,
arthralgie
Fréquent douleur musculo-squelettiqueg arthrite, spasmes musculaires, faiblesse
musculaire
Peu fréquent spondyloarthropathie, syndrome de
Sjögren, arthrite, myopathie, myosite
(notamment polymyosite)a,e,
rhabdomyolysea,f
pseudopolyarthrite rhizomélique,
myosite (notamment polymyosite),
rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent insuffisance rénale (incluant atteinte
rénale aiguë)a,c
insuffisance rénale (incluant atteinte
rénale aiguë)c
Peu fréquent néphrite tubulo-interstitielle néphrite tubulo-interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent fatigue, fièvre fatigue, fièvre
Fréquent oedème (incluant oedème périphérique),
douleur
oedème (incluant oedème périphérique),
douleur, douleur thoracique, frissons
Peu fréquent douleur thoracique
Investigationsb
Très fréquent augmentation du taux d'ASAT,
augmentation du taux d'ALAT,
augmentation du taux de bilirubine
totale, augmentation du taux de
phosphatases alcalines, augmentation de
la lipase, augmentation de l'amylase,
augmentation du taux de créatinine,
hyperglycémiec, hypoglycémie,
lymphopénie, leucopénie, neutropénie,
thrombocytopénie, anémie,
hypocalcémie, hyperkaliémie,
hypokaliémie, hypomagnésémie,
hyponatrémie
augmentation du taux d'ASAT,
augmentation du taux d'ALAT,
augmentation du taux de bilirubine
totale, augmentation du taux de
phosphatases alcalines, augmentation de
la lipase, augmentation de l'amylase,
augmentation du taux de créatinine,
hyperglycémiec, hypoglycémie,
lymphopénie, leucopénie, neutropéniec,
thrombocytopénie, anémie,
hypercalcémie, hypocalcémie,
hyperkaliémie, hypokaliémie,
hypomagnésémie, hyponatrémie
Fréquent hypercalcémie, hypermagnésémie,
hypernatrémie, perte de poids
hypermagnésémie, hypernatrémie, perte
de poids
*        ipilimumab en association à nivolumab pour les 4 premières doses suivi de nivolumab en monothérapie dans le mélanome.
**       ipilimumab en association à nivolumab pour les 4 premières doses suivi de nivolumab en monothérapie dans le CCR.
a        Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours
b        Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion. Voir ci-dessous: « Description des effets indésirables sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ».
c        Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
d        Dans la population avec un mélanome métastatique prétraitée par CTLA4/BRAF inhibiteur, la fréquence des événements indésirables dans le système classe-organe des affections cardiaques, indépendamment de la causalité, était plus élevée dans le groupe nivolumab que dans le groupe chimiothérapie. Les taux d'incidence pour 100 patients-années d'exposition étaient de 9,3 vs 0; des événements cardiaques graves ont été rapportés chez 4,9% des patients dans le groupe nivolumab vs 0 dans le groupe de traitement selon le choix de l'investigateur. Dans la population avec un mélanome métastatique non prétraitée, la fréquence des événements indésirables cardiaques était plus basse dans le groupe nivolumab que dans le groupe dacarbazine. Tous ces effets indésirables ont été considérés par les investigateurs comme non liés au traitement par nivolumab, à l'exception des arythmies (fibrillation auriculaire, tachycardie et arythmie ventriculaire).
e         Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée macropapulaire, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papulaire, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée papulosquameuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, éruption d'origine médicamenteuse et pemphigoïde.
f          Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.
g         Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculosquelettique dans le thorax, gêne musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et douleur rachidienne.
h         Evènement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
i          Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation
j          Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique, tamponnade cardiaque, et syndrome de Dressler.

c. Description de certains effets indésirables sélectionnés
Sauf précision contraire, les données liées à ipilimumab en monothérapie proviennent de patients qui ont reçu soit ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie (n = 131) ou ipilimumab 3 mg/kg en association au gp100 (n = 380) lors d'une étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (MDX010-20, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Ipilimumab en association à nivolumab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique. Avec un traitement médical approprié, les effets indésirables d'origine immunologique ont été résolus dans la plupart des cas. L'arrêt définitif du traitement a été nécessaire chez une plus grande proportion de patients recevant ipilimumab en association à nivolumab que chez ceux recevant nivolumab en monothérapie. Le Tableau 6 présente le pourcentage de patients ayant eu des effets indésirables d'origine immunologique et qui ont définitivement arrêté le traitement par ipilimumab en association à nivolumab. De plus, pour les patients ayant eu un évènement, le Tableau 6 présente le pourcentage de patients ayant nécessité des corticoides à haute dose (au moins 40 mg d'équivalent prednisone par jour). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites au niveau de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Tableau 6: Effets indésirables d'origine immunologique ayant conduit à l'arrêt définitif du traitement ou à la prise de corticoïdes à forte dose conformément au schéma posologique.


Ipilimumab 3 mg/kg en
association à nivolumab
1 mg/kg
%
Ipilimumab 1 mg/kg en
association à nivolumab
3 mg/kg
%
Effets indésirables d'origine
immunologique ayant conduit à l'arrêt
définitif du traitement


Pneumonie 2,0 2,2
Colite 16 4,0
Hépatite 9 4,4
Néphrite et dysfonction rénale 1,1 1,3
Endocrinopathies 2,7 2,9
Cutané 0,9 1,5
Hypersensibilité/Réaction à la perfusion 0 0
Effets indésirables d'origine
immunologique ayant conduit à la prise de
corticoïdes à forte dosea,b


Pneumopathie inflammatoire 63 59
Colite 46 26
Hépatite 46 35
Néphrite et dysfonction rénale 17 27
Endocrinopathies 27 25
Cutané 7 7
Hypersensibilité/Réaction à la perfusion 6 9
a        au moins 40 mg d'équivalent prednisone par jour
b          la fréquence est basée sur le nombre de patients qui ont eu un effet indésirable d'origine immunologique

Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
Ipilimumab est associé à des effets immunologiques gastro intestinaux graves, incluant des cas de perforation gastro intestinale fatale rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en association au gp100.

Dans le groupe ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, des diarrhées et colites, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 27% et 8% des patients. La fréquence des diarrhées sévères (Grade 3 ou 4) et des colites sévères (Grade 3 ou 4) était chacune de 5%. Le délai moyen d'apparition des effets gastro-intestinaux sévères ou fatals d'origine immunologique (Grade 3-5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état initial) est survenue dans la plupart des cas (90%), avec un délai médian de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) entre l'apparition et la résolution.Au cours des essais cliniques, les colites d'origine‑immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.

Colite d'origine immunologique
Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des diarrhées ou colites était de 46,7% (209/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) et 0,4% (2/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 1,2 mois (de 0,0 à 22,6 mois). Une résolution est survenue chez 186 patients (89,4%) avec un délai médian de résolution de 3,0 semaines (de 0,1 à 159,4+ semaines).

Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR, l'incidence des diarrhées ou colites était de 28,2% (154/547). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été respectivement rapportés chez 10,4% (57/547) et 4,9% (27/547) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 1,2 mois (de 0,0 à 24,7 mois). Une résolution est survenue chez 140 patients (91,5%) avec un délai médian de résolution de 2,4 semaines (de 0,1 à 103,1+ semaines).

Pneumopathie d'origine immunologique
Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles, était de 7,8% (35/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Un des cas de pneumopathies de Grade 3 s'est aggravé durant 11 jours avec une issue fatale. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de 0,7 à 12,6 mois). Une résolution est survenue chez 33 patients (94,3%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,3 à 35,1 semaines).

Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles, était de 6,2% (34/547). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été respectivement rapportés chez 3,1% (17/547) et 1,1% (6/547) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou de Grade 5 n'a été rapporté dans cette étude. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de 0,25 à 20,6 mois). Une résolution est survenue chez 31 patients (91,2%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,7 à 85,9+ semaines).

Hépatotoxicités d'origine immunologique
Ipilimumab est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique, incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu ipilimumab 3  mg/kg en monothérapie.

Des élévations des ASAT et ALAT, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 1% et 2% des patients. Il n'y a pas eu de cas sévères (Grade 3 ou 4) d'élévation d'ASAT ou ALAT. Le délai d'apparition d'hépatotoxicité modérée à sévère ou fatal (grade 2 à 5) d'origine immunologique était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines. Au cours des essais cliniques, les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).

Les hépatotoxicités d'origine‑immunitaire ont été plus fréquentes chez les patients recevant ipilimumab à des doses plus élevées que les doses recommandées en association avec dacarbazine, que chez les patients recevant ipilimumab à 3 mg/kg en monothérapie.

Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 29,5% (132/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) et 1,8% (8/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 1,5 mois (de 0,0 à 30,1 mois). Une résolution est survenue chez 124 patients (93,9%) avec un délai médian de résolution de 5,1 semaines (de 0,1 à 106,9 semaines).

Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 18,5% (101/547). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été respectivement rapportés chez 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) et 1,6% (9/547) des patients. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 2,0 mois (de 0,4 à 26,8 mois). Une résolution est survenue chez 86 patients (85,1%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,1 à 82,9 semaines).

Effets indésirables cutanés d'origine‑immunologique
Ipilimumab est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, Des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale (incluant SJS) ont été rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu ipilimumab en association au gp100 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rarement rapportés avec Ipilimumab dans les essais cliniques et lors du suivi post-commercialisation. Des cas reliés de pemphigoïde ont été rapportés sur la base des données post-commercialisation.

Dans le groupe ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, les éruptions cutanées et prurits, quelle que soit leur gravité, ont été chacun rapportés chez 26% des patients. Les éruptions cutanées et prurits induits par ipilimumab étaient d'une manière prédominante légers (Grade 1) ou modérés (Grade 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Le délai moyen d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai moyen de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) entre l'apparition et la résolution.

Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des éruptions cutanées était de 65,0% (291/448). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 20,3% (91/448) et 7,6% (34/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 0,5 mois (de 0,0 à 19,4 mois). Une résolution est survenue chez 191 patients (65,9%) avec un délai médian de résolution de 11,4 semaines (de 0,1 à 150,1+ semaines). De rares cas de SJS et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés (voir sections Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR, l'incidence des éruptions cutanées était de 48,8% (267/547). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été respectivement rapportés chez 13,7% (75/547) et 3,7% (20/547) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 0,9 mois (de 0,0 à 17,9 mois). Une résolution est survenue chez 192 patients (72,2%) avec un délai médian de résolution de 11,6 semaines (de 0,1 à 126,7+ semaines).

Effets indésirables neurologiques d'origine‑immunologique
Ipilimumab est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Un syndrome de Guillain‑Barré fatal a été rapporté chez < 1% des patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en association au gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez < 1% des patients qui ont reçu des doses de ipilimumab plus élevées au cours des essais cliniques.

Néphrite et atteinte rénale d'origine immunologique
Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 5,1% (23/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) et 0,7% (3/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de 0,5 à 21,8 mois). Une résolution est survenue chez 21 patients (91,3%) avec un délai médian de résolution de 2,1 semaines (de 0,1 à 125,1+ semaines).

Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 8,8% (48/547). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été respectivement rapportés chez 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) et 0,5% (3/547) des patients. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 2,1 mois (de 0,0 à 16,1 mois). Une résolution est survenue chez 37 patients (77,1%) avec un délai médian de résolution de 13,2 semaines (de 0,1+ à 106,0+ semaines).

Endocrinopathies d'origine‑immunologique
Dans le groupe ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, un hypopituitarisme, quelle que soit sa gravité, a été rapporté chez 4% des patients. Une insuffisance surrénale, un hyperthyroïdisme et un hypothyroïdisme, quelle que soit leur gravité, ont été rapportés chacun chez 2% des patients. Un hypopituitarisme sévère (Grade 3 ou 4) a été rapporté chez 3% des patients. Il n'y a pas eu de cas sévère ou très sévère (Grade 3 ou 4) d'insuffisance surrénale, d'hyperthyroïdisme ou d'hypothyroïdisme. Le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement hormonal substitutif.

Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 25,2% (113/448). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients, respectivement. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 (incluant une hypophysite lymphocytaire) sont survenues chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients, respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des patients, respectivement. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Des diabètes de Grade 1, de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 et une acidocétose diabétique de Grade 4 ont été chacun rapportés chez 0,2% (1/448) des patients. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (de 0,0 à 28,1 mois). Une résolution est survenue chez 64 patients (45,4%). Le délai de résolution allait de 0,4 à 155,4+ semaines.

Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 27,2% (149/547). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et Grade 3 ont été respectivement rapportés chez 15,7% (86/547) et 1,3% (7/547) des patients.  Des hypophysites ont été rapportés chez 4,0% (22/547) des patients. Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) et 0,4% (2/547) des patients, respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 sont survenus chez 0,4% (2/547) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) et 0,4% (2/547) des patients, respectivement. Des diabètes, notamment des cas de diabète de type 1 (3 de Grade 2, 2 de Grade 3 et 3 de Grade 4) et une acidocétose diabétique (1 de Grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de Grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (de 0,0 à 22,3 mois). Une résolution est survenue chez 76 patients (42,7%). Le délai de résolution allait de 0,4 à 130,3+ semaines.

Réactions à la perfusion

Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 3,8% (17/448) ; toutes étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité. Des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 2,2% (10/448) des patients. Aucun cas de Grade 3-5 n'a été rapporté.

Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 4,0% (22/547) ; toutes étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité. Des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 2,4% (13/547) des patients. Aucun cas de Grade 3 à 5 n'a été rapporté.

Immunogénicité

Moins de 2% des patients atteints de mélanome avancé ayant reçu ipilimumab au cours des essais cliniques de phase 2 et 3 ont développé des anticorps anti-ipilimumab. Aucun n'a présenté d'hypersensibilité liée à la perfusion (pendant ou après), ni de réactions anaphylactiques. Aucun anticorps neutralisant anti-ipilimumab n'a été détecté. D'une façon générale, aucune association apparente entre le développement d'anticorps et les effets indésirables n'a été observée.

Chez les patients traités par ipilimumab en association à nivolumab et évaluables pour la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence des anticorps anti-ipilimumab allait de 6,3 à 8,4%. L'incidence des anticorps neutralisants dirigés contre ipilimumab allait de 0 à 0,3%. Chez les patients dont il est possible d'évaluer la présence des anticorps anti-nivolumab, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 26% avec nivolumab 3mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines et 37,8% avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants dirigés contre nivolumab était de 0,5% avec nivolumab 3mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines et de 4,6% avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3mg/kg toutes les 3 semaines.

Lorsqu'administré en association à nivolumab, la clairance d'ipilimumab était inchangée en présence des anticorps anti-ipilimumab et il n'avait pas été mis en évidence d'altération du profil de tolérance.

Anomalies des valeurs biologiques avec ipilimumab en association à nivolumab
Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association à nivolumab 1 mg/kg dans le mélanome, la proportion des patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 2,8% pour les anémies (toutes de Grade 3), 1,2% pour les thrombocytopénies, 0,5% pour les leucopénies, 6,7% pour les lymphopénies, 0,7% pour les neutropénies, 4,3% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 12,4% pour les augmentations du taux d'ASAT, 15,3% pour les augmentations du taux d'ALAT, 1,2% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 2,4% pour les augmentations du taux de créatinine, 5,3% pour les hyperglycémies, 8,7% pour les augmentations de l'amylase, 19,5% pour l'augmentation de la lipase, 1,2% pour les hypocalcémies, 0,2% chacune pour les hypernatrémies et les hypercalcémies, 0,5% pour les hyperkaliémies, 0,3% pour les hypermagnésémies 4,8% pour les hypokaliémies et 9,5% pour les hyponatrémies.

Chez les patients traités par ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le CCR, la proportion des patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 3,0% pour les anémies (toutes de Grade 3), 0,7% pour les thrombocytopénies, 0,6% pour les leucopénies, 5,1% pour les lymphopénies, 1,1% pour les neutropénies, 2,0% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 4,8% pour les augmentations du taux d'ASAT, 6,5% pour les augmentations du taux d'ALAT, 1,1% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 2,1% pour les augmentations du taux de créatinine, 7,2% pour les hyperglycémies, 1,8% pour les hypoglycémies, 12,2% pour l'augmentation de l'amylase, 20,1% pour l'augmentation de la lipase, 0,4% pour les hypocalcémies, 0,4% pour les hypercalcémies, 2,4% pour les hyperkaliémies, 1,1% pour les hypermagnésémies, 1,3% pour les hypomagnésémies, 1,9% pour les hypokaliémies et 9,9% pour les hyponatrémies.

d. Population pédiatrique

Aucun nouvel effet indésirable n'a été reporté chez les adolescents de 12 ans et plus.

Dans l'étude CA184-070, aucun effet indésirable d'origine immunologique (irEI) de Grade 3 n' a été rapporté chez le seul patient âgé de 12 ans et plus qui avait été traité par ipilimumab à 3 mg/kg. Deux (25,0%) des 8 patients traités à 5 mg/kg et 1 (11,1%) des 9 patients traités à 10 mg/kg ont rapportés des évènements de Grade 3-4. Aucun évènement n'était fatal. Les types d'irEI étaient cohérents avec ceux observés chez les adultes, les plus fréquemment rapportés parmi tous les groupes de patients étant des évènements gastro-intestinaux (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] et 44,4% [10 mg/kg], des troubles de la fonction hépatique (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg] et 33,3% [10 mg/kg], et des évènements cutanés (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg] et 33,3% [10 mg/kg]. Aucun irEI inconnu ou inattendu n'a été observé dans cette étude. Aucune différence n'a été mise en évidence dans le spectre des irEI rapportés chez les adultes et dans la population pédiatrique.

Dans l'étude CA184-178, aucun irEI inconnu ou attendu n'a été observé, et les irEI observés étaient similaires en terme de fréquence, d'intensité et d'organe cible, à ceux qui ont été rapportés dans les études menées chez l'adulte. Deux patients du groupe recevant 10 mg/kg ont présenté un évènement endocrinien d'origine immunologique d'hyperglycémie de Grade 1 de Grade 3. Aucune autre anomalie endocrinienne n'a été rapportée.

Un résumé des effets indésirables chez les adolescents de 12 ans et plus, ainsi que les adultes, est présenté dans le Tableau 7.

Tableau 7:                   Résumé des effets indésirables après quatre doses de 3; 5 et 10 mg/kg, tout patient traité

Nombre de patients (%)

Age ≥ 12 à 21 ans Age 12 à < 18 ans Adultes
Mélanome avancé et tumeurs
solides autres que mélanome
Mélanome avancé Mélanome avancé
CA184-070 CA184-178 CA184004/
022Poolé
CA184004/007
/008/022 Poolé
3 mg/kg
n = 1
5 mg/kg
n = 8
10 mg/kg
n = 9
3 mg/kg
n = 4
10 mg/kg
n = 8
3 mg/kg
n = 111
10 mg/kg
n = 325

Tout décès, n (%) 1 (100.0) 4 (50.0) 2
( 22.2)
2 (50.0) 3 (37.5) 26 (23.4) 71 (21.8)
Décès lié au traitement, n (%) 0 0 0 0 0 2 (1.8) 6 (1.8)
EI sévères, n (%) 1 (100.0) 7 ( 87.5) 4 ( 44.4) 1 (25.0) 6 (75.0) 50 (45.0) 168 (51.7)
EI sévères liés au traitement,
n (%)
1 (100.0) 5 ( 62.5) 4 ( 44.4) 1 (25.0) 5 (62.5) 19 (17.1) 95 (29.2)
EI sévères conduisant à
l'arrêt du traitement, n
(%)
0 3 ( 37.5) 2 ( 22.2) 1 (25.0) 5 (62.5) 12 (10.8) 88 (27.1)
EI liés au traitement et
conduisant à l'arrêt du
traitement, n (%)
0 3 ( 37.5) 2 ( 22.2) 1 (25.0) 5 (62.5) 9 (8.1) 61 (18.8)
irEI, n (%) 1 (100.0) 7 ( 87.5) 7 ( 77.8) 2 (50.0) 4 (50.0) 68 (61.3) 234 (72.0)
EI, n (%) 1 (100.0) 8 (100.0) 9 (100.0) 4 (100.0) 8 (100.0) 108 (97.3) 315 (96.9)
EI liés au traitement, n (%) 1 (100.0) 7 ( 87.5) 9 (100.0) 2 (50.0) 7 (87.5) 88 (79.3) 274 (84.3)
MedDRA v.17.0 pour CA184-070, v.19.0 pour CA184-178, et V.12.1 pour les données de tolérance poolées chez l'adulte. NA = non évalué
Pour les adultes, les décès rapportés dans le tableau sont survenus dans les 70 jours suivant la dernière dose, indépendamment de son lien de causalité. Les décès rapportés dans la population pédiatrique sont ceux qui ont été rapportés dans les 30 jours suivant la dernière dose, excepté pour la catégorie « Tout décès » qui ont pu survenir >30 jours suivant la dernière dose. Dans l'étude CA184-178, les décès étaient rapportés au moins 90 jours après la dernière dose.
L'imputabilité à ipilimumab a été rapportée comme possible, probable, certaine ou manquante dans l'étude CA184-178 et dans les données de sécurité poolées chez les adultes; et reliée ou manquante pour l'étude CA184-070.
Abréviations: EIs = effets indésirables; irEIs = effets indésirables d'origine immunologique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Sepsis
  • Choc septique
  • Infection des voies urinaires
  • Infection des voies respiratoires
  • Douleur tumorale
  • Syndrome paranéoplasique
  • Anémie
  • Lymphopénie
  • Anémie hémolytique
  • Thrombocytopénie
  • Eosinophilie
  • Neutropénie
  • Histiocytose
  • Hypersensibilité
  • Réaction anaphylactique
  • Hypopituitarisme
  • Hypophysite
  • Hypothyroïdisme
  • Insuffisance surrénale
  • Insuffisance corticosurrénalienne secondaire
  • Hyperthyroïdie
  • Hypogonadisme
  • Thyroïdite auto-immune
  • Thyroïdite
  • Diminution de l'appétit
  • Déshydratation
  • Hypokaliémie
  • Hyponatrémie
  • Alcalose
  • Hypophosphatémie
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Hypocalcémie
  • Etat confusionnel
  • Modification de l'état mental
  • Dépression
  • Baisse de la libido
  • Neuropathie sensitive périphérique
  • Sensation vertigineuse
  • Céphalée
  • Léthargie
  • Syndrome de Guillain Barré
  • Méningite
  • Méningite aseptique
  • Neuropathie
  • Encéphalite
  • Syncope
  • Neuropathie crânienne
  • Oedème cérébral
  • Neuropathie périphérique
  • Ataxie
  • Tremblement
  • Myoclonie
  • Dysarthrie
  • Myasthénie grave
  • Vision trouble
  • Douleur oculaire
  • Uvéite
  • Hémorragie vitréenne
  • Iritis
  • Oedème oculaire
  • Blépharite
  • Diminution de l'acuité visuelle
  • Sensation de corps étranger dans les yeux
  • Conjonctivite
  • Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
  • Décollement séreux de la rétine
  • Arythmie
  • Fibrillation auriculaire
  • Hypotension
  • Flush
  • Bouffée de chaleur
  • Vascularite
  • Angiopathie
  • Ischémie périphérique
  • Hypotension orthostatique
  • Artérite temporale
  • Dyspnée
  • Toux
  • Insuffisance respiratoire
  • Syndrome de détresse respiratoire aiguë
  • Infiltration pulmonaire
  • Oedème pulmonaire
  • Pneumopathie inflammatoire
  • Rhinite allergique
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Nausée
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Colite
  • Constipation
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Douleur abdominale
  • Inflammation des muqueuses
  • Perforation gastro-intestinale
  • Perforation du côlon
  • Perforation intestinale
  • Péritonite
  • Gastro-entérite
  • Diverticulite
  • Pancréatite
  • Entérocolite
  • Ulcère gastro-intestinal
  • Stomatite
  • Oesophagite
  • Iléus
  • Proctite
  • Anomalie de la fonction hépatique
  • Insuffisance hépatique
  • Hépatite
  • Hépatomégalie
  • Ictère
  • Eruption cutanée
  • Prurit cutané
  • Dermatite
  • Erythème
  • Vitiligo
  • Urticaire
  • Eczéma
  • Alopécie
  • Sueur nocturne
  • Peau sèche
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Vascularite leucocytoclasique
  • Exfoliation de la peau
  • Changement de la couleur des cheveux
  • Erythème polymorphe
  • Psoriasis
  • Syndrome DRESS
  • Eruption pemphigoïde
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Douleur musculosquelettique
  • Spasme musculaire
  • Pseudopolyarthrite rhizomélique
  • Myosite
  • Arthrite
  • Faiblesse musculaire
  • Polymyosite
  • Insuffisance rénale
  • Glomérulonéphrite
  • Néphrite auto-immune
  • Acidose tubulaire rénale
  • Hématurie
  • Protéinurie
  • Aménorrhée
  • Fatigue
  • Réaction au site d'injection
  • Fièvre
  • Frissons
  • Asthénie
  • Oedème au site d'injection
  • Douleur au site d'administration
  • Etat grippal
  • Défaillance multiviscérale
  • Syndrome de réponse inflammatoire systémique
  • Réaction liée à la perfusion
  • Augmentation des ALAT
  • Augmentation des ASAT
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Augmentation de la bilirubinémie
  • Diminution du poids
  • Augmentation des gamma-glutamyltransférases
  • Augmentation de la créatininémie
  • Augmentation de la TSH
  • Diminution des taux de cortisol sérique
  • Diminution du taux sanguin de corticotrophine
  • Augmentation du taux de lipase
  • Elévation des taux sanguins d'amylase
  • Anticorps antinucléaires positifs
  • Diminution des taux plasmatiques de testostérone
  • Diminution de la TSH
  • Baisse du taux sérique de thyroxine
  • Prolactine sanguine anormale
  • Méningisme
  • Myocardite
  • Epanchement péricardique
  • Cardiomyopathie
  • Hépatite auto-immune
  • Erythème noueux
  • Pancréatite auto-immune
  • Hyperpituitarisme
  • Hypoparathyroïdie
  • Péritonite infectieuse
  • Episclérite
  • Sclérite
  • Syndrome de Raynaud
  • Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
  • Syndrome de libération de cytokines
  • Sarcoïdose
  • Diminution des taux sanguins de gonadotrophines
  • Leucopénie
  • Polyglobulie
  • Lymphocytose
  • Myosite oculaire
  • Hypoacousie
  • Inflammation de la muqueuse gastro-intestinale
  • Hépatotoxicité
  • Pneumonie
  • Infection des voies aériennes supérieures
  • Bronchite
  • Rejet de greffe
  • Acidocétose diabétique
  • Diabète sucré
  • Polyneuropathie
  • Névrite
  • Paralysie du nerf péronier
  • Parésie des nerfs facial et abducens
  • Tachycardie
  • Arythmie ventriculaire
  • Hypertension
  • Embolie pulmonaire
  • Epanchement pleural
  • Sécheresse buccale
  • Gastrite
  • Duodénite
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Spondylarthropathie
  • Syndrome de Sjögren
  • Myopathie
  • Rhabdomyolyse
  • Atteinte rénale
  • Néphrite tubulo-interstitielle
  • Oedème périphérique
  • Douleur
  • Douleur thoracique
  • Hyperglycémie
  • Hypoglycémie
  • Hyperkaliémie
  • Hypomagnésémie
  • Hypercalcémie
  • Hypermagnésémie
  • Hypernatrémie
  • Eruption cutanée maculopapuleuse
  • Eruption cutanée érythémateuse
  • Eruption cutanée prurigineuse
  • Eruption folliculaire
  • Eruption maculaire
  • Eruption morbilliforme
  • Eruption cutanée papuleuse
  • Eruption cutanée pustuleuse
  • Eruption vésiculeuse
  • Eruption cutanée généralisée
  • Eruption cutanée exfoliative
  • Dermatite acnéiforme
  • Dermatite allergique
  • Dermatite atopique
  • Dermatite bulleuse
  • Dermatite exfoliative
  • Dermatite psoriasiforme
  • Eruption d'origine médicamenteuse
  • Douleur dorsale
  • Douleur osseuse
  • Douleur thoracique musculosquelettique
  • Gêne musculosquelettique
  • Douleur cervicale
  • Douleur des extrémités
  • Douleur rachidienne
  • Acidose métabolique
  • Neuropathie auto-immune
  • Affection du péricarde
  • Péricardite
  • Tamponnade cardiaque
  • Syndrome de Dressler
  • Oedème
  • Augmentation de la bilirubine totale
  • Anticorps anti-ipilimumab
  • Colite d'origine auto-immune
  • Hématochézie
  • Augmentation de la fréquence des selles
  • Ulcération colique
  • Infection à CMV
  • Réactivation du CMV
  • Perte de vision transitoire
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

LISTE:

  • Enfant de moins de 12 ans
  • Allaitement
  • Administration en bolus intraveineux rapide
  • Maladie auto-immune sévère
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

YERVOY en association à nivolumab
Lorsqu'ipilimumab est administré en association à nivolumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de nivolumab avant l'initiation du traitement. Pour des informations complémentaires sur les mises en garde et précautions d'emploi associé au traitement nivolumab, se référer au RCP de nivolumab. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique s'est améliorée ou résolue avec une prise en charge appropriée, incluant l'initiation de corticoïdes et des modifications de traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des effets indésirables d'origine immunologique sont survenus à des fréquences plus élevées lorsque le nivolumab a été administré en association à l'ipilimumab comparativement au nivolumab en monothérapie.

Des événements indésirables cardiaques et pulmonaires incluant des embolies pulmonaires ont aussi été rapportés avec le traitement en association. Les patients doivent être surveillés en continu pour des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, ainsi que pour des signes cliniques, des symptômes et des anomalies biologiques indiquant des troubles électrolytiques et une déshydratation, avant l'initiation et à intervalles réguliers au cours du traitement. Ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté en cas d'effets indésirables sévères cardiaques et pulmonaires récurrents ou pouvant menacer le pronostic vital (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients doivent être surveillés en continu (au moins jusqu'à 5 mois après la dernière perfusion), un effet indésirable avec ipilimumab en association à nivolumab pouvant survenir à tout moment pendant ou après l'arrêt du traitement.

Effets indésirables d'origine immunologique

Ipilimumab est associé à des effets indésirables inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire élevée ou excessive (effets indésirables d'origine immunologique), vraisemblablement liée à son mécanisme d'action. Les effets indésirables d'origine immunologique, qui peuvent être sévères ou menaçant le pronostic vital, peuvent concerner les systèmes gastro-intestinaux, hépatiques, cutanés, nerveux, endocriniens ou d'autres systèmes d'organes. Bien que la plupart des effets indésirables d'origine immunologique apparaissent pendant la période d'induction, leur survenue plusieurs mois après la dernière administration d'ipilimumab a également été rapportée. La diarrhée, augmentation de la fréquence des selles, selles sanglantes, élévation des tests hépatiques, éruption cutanée et endocrinopathie doivent être considérés comme inflammatoires et liés à ipilimumab, sauf si une autre étiologie a été identifiée. Un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée sont essentiels pour minimiser les complications menaçant le prognostic vital.

Une corticothérapie systémique à forte dose avec ou sans traitement immunosuppresseur additionnel peut être nécessaire pour la prise en charge des effets indésirables sévères d'origine immunologique. Les recommandations de prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique observés avec ipilimumab en monothérapie ou en association à nivolumab sont décrites ci-dessous:

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Sur la base de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par ipilimumab en association au nivolumab doit être suspendu, et des corticoïdes administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable relié à une thérapie combinée, une décroissance progressive des doses sur une période d'au moins un mois doit être initiée à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.

Le traitement par ipilimumab en association au nivolumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.

Ipilimumab en association au nivolumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique

Ipilimumab en monothérapie
Ipilimumab est associé à des effets indésirables gastro-intestinaux graves d'origine immunologique. Des cas de perforation gastro-intestinale fatale ont été rapportés lors des essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours d'une étude clinique de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (étude MDX010-20, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), le délai moyen d'apparition des effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux sévères ou fatals (Grade 3-5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état de départ) est survenue dans la plupart des cas (90%) avec un délai moyen de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) entre l'apparition et la résolution.
Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes gastro-intestinaux évocateurs d'une colite ou d'une perforation gastro-intestinale d'origine immunologique. Les signes cliniques peuvent inclure une diarrhée, une augmentation de la fréquence de la motilité intestinale, une douleur abdominale, ou une hématochézie avec ou sans fièvre. Dans les essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles. Des cas d'infection à cytomégalovirus/réactivation du cytomégalovirus ont été signalés après la commercialisation du produit chez des patients atteints de colite réfractaire aux corticostéroïdes d'origine immunologique.
Un bilan infectieux des selles doit être effectué en cas de survenue d'une diarrhée ou d'une colite pour exclure une étiologie infectieuse ou autre.

Les recommandations de prise en charge d'une diarrhée ou colite sont établies en fonction de la gravité des symptômes (selon la classification du NCI-CTCAE v4). Les patients présentant une diarrhée légère à modérée (Grade 1 ou 2 - augmentation du nombre des selles jusqu'à 6 par jour) ou une suspicion de colite légère à modérée (par exemple, douleur abdominale ou sang dans les selles), peuvent poursuivre le traitement par ipilimumab. Un traitement symptomatique (par exemple lopéramide, réhydratation) et une surveillance étroite sont conseillés. Si des symptômes légers à modérés récidivent ou persistent pendant 5 à 7 jours, les doses prévues d'ipilimumab doivent être suspendues et un traitement par corticostéroïdes (par exemple, prednisone 1 mg/kg par voie orale une fois par jour ou équivalent) doit être initié. En cas de résolution vers un grade 0-1 ou retour à l'état initial, le traitement par ipilimumab peut être repris (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées ou colites sévères (Grade 3 ou 4) (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et l'administration de fortes doses systémiques de corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l'initiation de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes < 1 mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite doivent être recherchés.

L'expérience issue des essais cliniques sur la prise en charge des diarrhées ou colites réfractaires aux corticostéroïdes est limitée. L'ajout d'un autre agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes doit être envisagé dans les cas de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticoïdes, si d'autres causes sont exclues (y compris l'infection à cytomégalovirus/la réactivation du cytomégalovirus évaluée par PCR virale lors d'une biopsie, et toute autre étiologie virale, bactérienne et parasitaire). Au cours des essais cliniques, une dose unique d'infliximab 5 mg/kg était ajoutée sauf contre-indication.
L'infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de sepsis (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'infliximab).

Colite d'origine immunologique

Ipilimumab en association à nivolumab
Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse ou liée à la maladie doit être éliminée.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 4, ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

La survenue de diarrhée ou colite de Grade 3 avec ipilimumab en association à nivolumab nécessite aussi un arrêt définitif du traitement et l'initiation de corticoïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Ipilimumab en association à nivolumab
Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire, tels que des modifications radiologiques (ex : opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse ou liée à la maladie doit être éliminée.

En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 ou 4, ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de Grade 2, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement.

Hépatotoxicités d'origine immunologique

Ipilimumab en monothérapie
Ipilimumab est associé à de graves hépatotoxicités d'origine-immunologique incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés lors des essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une hépatotoxicité modérée à sévère ou fatale (Grade 2-5) était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines.

Les taux de transaminases et de bilirubine doivent être évalués avant chaque administration d'ipilimumab, car des changements précoces des paramètres biologiques peuvent être les prémices d'une hépatite d'origine immunologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des élévations des tests hépatiques peuvent apparaître en l'absence de symptômes cliniques. L'élévation des transaminases (ALAT et ASAT) ou de la bilirubine totale doit être évaluée de façon à exclure d'autres causes d'atteinte hépatique, dont infection, progression tumorale ou médication concomitante et surveillée jusqu'à résolution. Les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).

Chez les patients présentant une élévation des transaminases ou de la bilirubine totale de grade 2, la dose programmée doit être suspendue et la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à résolution. Après amélioration, le traitement par ipilimumab peut être repris (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez les patients présentant des élévations des transaminases ou de la bilirubine totale de grade 3 ou 4, le traitement doit être définitivement arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et l'administration systémique de corticostéroïdes à haute-dose en IV (par exemple, méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour ou équivalent) doit être initié immédiatement. Chez ces patients, la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à normalisation. Après résolution des symptômes et amélioration durable ou retour à l'état initial des paramètres de la fonction hépatique, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Une élévation des tests hépatiques durant cette période peut être contrôlée par une hausse des doses de corticostéroïdes et un ralentissement du rythme de réduction des doses.

Chez les patients présentant une hausse significative des tests hépatiques réfractaire aux corticostéroïdes, l'ajout d'un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, le mycophénolate mofétil était utilisé chez les patients ne répondant pas au traitement par corticostéroïdes, ou chez les patients qui présentaient une élévation des tests hépatiques pendant la phase de diminution des doses de corticostéroïdes ne répondant pas à la hausse des doses de corticostéroïdes (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit du mycophénolate mofétil).

Ipilimumab en association à nivolumab
Des hépatites sévères ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse ou liée à la maladie doit être éliminée.

En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être prise en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement.

Effets indésirables cutanés d'origine-immunologique

L'utilisation d'ipilimumab ou d'ipilimumab en association à nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité.

Ipilimumab en monothérapie
Ipilimumab est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique. De rares cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) (incluant le syndrome de Stevens-Johnson) ont été observés, dont des cas d'issue fatale. De rares cas de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS : Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ont aussi été rapportés dans les essais cliniques et lors du suivi post-commercialisation (voir rubrique Effets indésirables).

Le DRESS se manifeste par une éruption cutanée avec éosinophilie, associée à une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: fièvre, lymphadénopathie, oedème du visage et atteinte viscérale (hépatique, rénale, pulmonaire). Le DRESS peut se caractériser par une longue période de latence (deux à huit semaines) entre l'exposition au médicament et la survenue de la maladie.

Les éruptions cutanées et prurits induits par ipilimumab étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai moyen d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2-5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87%), avec un délai moyen de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) entre l'apparition et la résolution.

Les éruptions cutanées et prurits induits par ipilimumab doivent être pris en charge en fonction de leur gravité. Les patients présentant une éruption cutanée légère à modérée (Grade 1 ou 2) peuvent poursuivre le traitement par ipilimumab avec un traitement symptomatique (par exemple, des antihistaminiques). En cas d'éruptions cutanées légères à modérées ou de prurit léger qui persistent pendant 1 à 2 semaines et ne s'améliorent pas avec un traitement par dermocorticoïdes, un traitement par corticostéroïdes per os doit être initié (par exemple, prednisone 1 mg/kg une fois par jour ou équivalent).

Chez les patients présentant une éruption cutanée sévère (Grade 3), la dose prévue d'ipilimumab doit être suspendue. Si les symptômes initiaux régressent vers un grade 1 ou se résolvent, le traitement par ipilimumab peut être repris (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une éruption cutanée très sévère (Grade 4) ou un prurit sévère (Grade 3) (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et un traitement systémique par corticostéroïdes IV à hautes doses (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit immédiatement être initié. Une fois l'éruption cutanée ou le prurit contrôlé, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.

Ipilimumab en association à nivolumab
Des éruptions cutanées sévères ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu en cas d'éruption cutanée de Grade 3, et il doit être arrêté définitivement en cas d'éruption cutanée de Grade 4. Les éruptions cutanées sévères doivent être pris en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

De rares cas de SJS et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SJS ou de NET, le traitement par ipilimumab en association à nivolumab doit être interrompu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si le patient a développé un SJS ou une NET lors de l'utilisation d'ipilimumab en association à nivolumab, l'arrêt définitif du traitement est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets indésirables neurologiques d'origine-immunologique

Ipilimumab en monothérapie
Ipilimumab est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine-immunologique. Un syndrome de Guillain-Barré fatal a été rapporté lors des essais cliniques. Des symptômes de type myasthénique ont également été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Les patients peuvent présenter une faiblesse musculaire ou une neuropathie sensitive.

Les neuropathies motrices inexpliquées, faiblesses musculaires, ou neuropathies sensitives durant plus de 4 jours doivent être explorées, et une origine non-inflammatoire, tels que progression de la maladie, infections, syndromes métaboliques et médication concomitante, doit être exclue. Chez les patients présentant une neuropathie modérée (Grade 2) (motrice avec ou sans sensibilité) vraisemblablement liée à ipilimumab, la dose prévue doit être suspendue. Si les symptômes neurologiques régressent vers l'état initial, le patient peut reprendre le traitement par ipilimumab (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie sensitive sévère (Grade 3 ou 4) suspectée d'être liée à ipilimumab (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients doivent être traités selon les recommandations en vigueur pour la prise en charge de la neuropathie sensitive, et l'administration de corticostéroïdes IV (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit être initié immédiatement.

Les signes d'une neuropathie motrice évolutive doivent être considérés comme étant d'origine-immunologique et pris en charge en conséquence. Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie motrice sévère (Grade 3 ou 4) quelle qu'en soit la cause (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Néphrite et atteinte rénale d'origine immunologique

Ipilimumab en association à nivolumab
Des néphrites et des atteintes rénales sévères ont été observées avec le traitement ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'atteinte rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être écartée.

En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies d'origine-immunologique

Ipilimumab en monothérapie
Le traitement par ipilimumab peut provoquer une inflammation du système endocrinien, pouvant se manifester par une hypophysite, un hypopituitarisme, une insuffisance surrénalienne et une hypothyroïdie (voir rubrique Effets indésirables), et les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques pouvant faire penser à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une pathologie sous- jacente. Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont des maux de tête et une fatigue. Les symptômes peuvent aussi inclure une altération du champ visuel, des troubles du comportement, des troubles électrolytiques, et une hypotension. L'insuffisance surrénale aiguë, comme cause des symptômes du patient, doit être exclue. L'expérience clinique des endocrinopathies associées à ipilimumab est limitée.

Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine-immunologique modérée à très sévère (Grade 2-4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine-immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement immunosuppresseur et un traitement hormonal substitutif.

En cas de signes d'insuffisance surrénale aiguë tels que déshydratation sévère, hypotension, ou choc, l'administration immédiate de corticostéroïdes IV à activité minéralocorticoïde est recommandée et une infection ou un sepsis doit être recherché chez le patient. En cas de signes d'insuffisance surrénale, sans crise aiguë, des examens complémentaires doivent être envisagés comprenant notamment une évaluation biologique et de l'imagerie. Une évaluation de la fonction endocrinienne via les résultats des tests biologiques doit être effectuée avant d'initier un traitement par corticostéroïdes. Si l'imagerie pituitaire ou si les tests biologiques de la fonction endocrinienne sont anormaux, la dose programmée d'ipilimumab doit être suspendue et un court traitement par corticostéroïdes à hautes doses (par exemple, dexaméthasone 4 mg toutes les 6 heures ou équivalent) est recommandé pour traiter l'inflammation de la glande affectée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'action du traitement par corticostéroïdes sur le dysfonctionnement de la glande est actuellemnt inconnu. Un traitement hormonal substitutif approprié doit également être initié. Un traitement hormonal substitutif au long cours peut s'avérer nécessaire.

Une fois les symptômes ou les anomalies biologiques contrôlés et que l'amélioration de l'état général du patient est patent, le traitement par ipilimumab peut être repris et l'initiation de la diminution des doses de corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.

Ipilimumab en association à nivolumab
Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne (incluant l'insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l'hypopituitarisme), diabète, et acidocétose diabétique ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, d'hyperglycémie et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué). Les patients peuvent présenter de la fatigue, des céphalées, des modifications de l'état mental, des douleurs abdominales, un transit intestinal inhabituel, et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques qui peuvent faire penser à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie sous- jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.

En cas d'hypothyroïdie symptomatique, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu, et un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu, et un traitement par antithyroïdiens doit être débuté, si nécessaire. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal utilisé est approprié. Ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic vital.

En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de Grade 2, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu, et une corticothérapie substitutive à une dose physiologique doit être débutée, si nécessaire. Ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'insuffisance surrénalienne sévère (Grade 3) ou pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu, et un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes.
Ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypophysite menaçant le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive utilisée est appropriée.

En cas de diabète symptomatique, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu, et un traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin d'assurer que le traitement substitutif par insuline utilisé est approprié. Ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement en cas de diabète menaçant le pronostic vital.

Réactions à la perfusion

Ipilimumab en monothérapie ou en association à nivolumab
Des réactions liées à la perfusion sévères ont été rapportées dans les essais cliniques d'ipilimumab ou d'ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réaction à la perfusion sévère ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion d'ipilimumab ou d'ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction à la perfusion d'intensité légère à modérée peuvent recevoir ipilimumab ou ipilimumab en association à nivolumab sous surveillance étroite et avec l'utilisation d'une prémédication suivant les recommandations locales de traitement pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion.

Autres effets indésirables d'origine-immunologique

Ipilimumab en monothérapie
Les effets indésirables suivants, dont l'origine-immunologique est suspectée, ont été rapportés chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX01020: uvéite, éosinophilie, élévation du taux de lipase et glomérulonéphrite. De plus, des cas d'iritis, d'anémie hémolytique, d'élévation des taux d'amylase, de défaillance multiviscérale et de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg + vaccin peptidique gp100, dans l'étude MDX010-20. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et des décollements séreux de la rétine ont été rapportés post-commercialisation (voir rubrique Effets indésirables).

Si ces effets sont sévères (Grade 3 ou 4), ils peuvent nécessiter un traitement immédiat par corticostéroïdes systémiques à hautes doses et l'arrêt du traitement par ipilimumab (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Pour les uvéites, iritis, décollement séreux de la rétine ou épisclérites liées à un traitement par ipilimumab, un traitement par corticostéroïdes en collyre doit être prescrit. Une perte de vision transitoire a été rapportée chez des patients présentant une inflammation oculaire liée à ipilimumab.

Ipilimumab en monothérapie ou en association avec un inhibiteur du PD-1 ou PD-L1
L'histiocytose hématophagique a été rapportée comme reliée au traitement ipilimumab. Les effets indésirables ont pour la plupart bien répondu au traitement par corticostéroides. Dans la plupart des cas rapportés la prise d'un inbibiteur PD-1 ou PD-L1 en amont ou de manière concomitante a été observée. Des précautions doivent être prises lorsque ipilimumab est administré à la suite ou en combinaison avec un inhibiteur PD-1 ou PD-L1.

Ipilimumab en association à nivolumab
Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par ipilimumab en association à nivolumab dans les essais cliniques quelque soit la dose et le type de tumeur : pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie autoimmune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasténie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite et rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et des décollements séreux de la rétine ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). Une perte de vision transitoire a été rapportée chez des patients présentant une inflammation oculaire liée à ipilimumab.

En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement par ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Ipilimumab en association au nivolumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec ipilimumab en association à nivolumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. Sur la base de la sévérité de la myotoxicité, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu ou arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et un traitement approprié instauré.
Le diagnostic de myocardite exige un indice élevé de suspicion. Les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires doivent être évalués pour une myocardite potentielle. Si une myocardite est suspectée, l'administration immédiate d'une dose élevée de stéroïdes (prednisone 1 à 2 mg/kg/jour ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et une consultation immédiate en cardiologie avec un bilan diagnostique selon les directives cliniques actuelles, doivent être initiées. Une fois qu'un diagnostic de myocardite est établi, le traitement par ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu ou définitivement interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Précautions spécifiques à la maladie

Mélanome
Les patients atteints de mélanome oculaire, de mélanome primitif du SNC et de métastases cérébrales actives n'ont pas été inclus dans l'étude MDX010-20 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients avec un mélanome oculaire n'ont pas été inclus dans l'étude clinique CA184-169. Cependant, les patients avec des métastases cérébrales ont été inclus dans cette étude, s'ils n'avaient pas de symptomes neurologiques liés aux lésions cérébrales métastatiques et s'ils ne nécessitaient pas ou ne recevaient pas de corticothérapie dans les 10 jours précédent le début du traitement par ipilimumab (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients atteints de mélanome oculaire, de métastases cérébrales actives et ayant préalablement reçu de l'ipilimumab n'ont pas été inclus dans l'étude pédiatrique CA184-070 (voir section 5.1).

Les patients atteints de mélanome oculaire, de métastases cérébrales actives et ayant préalablement reçu un traitement ciblant le CTLA-4, le PD-1, le PD-L1, ou le CD137 n'ont pas été inclus dans l'étude pédiatrique CA184-178 (voir section 5.1).

Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou une maladie auto-immune, ainsi que les patients qui avaient reçu un traitement immunosuppresseur par voie systémique avant l'entrée dans l'étude ont été exclus des études cliniques d'ipilimumab en association à nivolumab. Les patients ayant un mélanome oculaire/uvéal ont été exclus des études cliniques conduites dans le mélanome. En l'absence de données, nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la SSP pour l'association d'ipilimumab à nivolumab a été établie uniquement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1. L'amélioration de la SG était similaire entre ipilimumab en association à nivolumab et nivolumab en monothérapie chez les patients avec une expression tumorale élevée de PD-L1 (PD- L1 ≥ 1 %). Avant l'initiation du traitement avec l'association, les médecins sont invités à évaluer avec précaution les caractéristiques individuelles du patient et de la tumeur, en prenant en considération les bénéfices observés et la toxicité de l'association par rapport à nivolumab en monothérapie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Utilisation de nivolumab chez les patients atteints de mélanome rapidement progressif.
Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie rapidement progressive (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Carcinome à Cellules Rénales
Les patients présentant des antécédents ou ayant des métastases cérébrales, une maladie autoimmune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais cliniques portant sur ipilimumab en association à nivolumab (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, ipilimumab en association à nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Patients atteints de maladie auto-immune

Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints de vitiligo et de déficiences endocriniennes correctement contrôlées tel qu'une hypothyroidie), y compris ceux devant recevoir un traitement immunosuppresseur par voie systémique pour traiter une maladie auto-immune pré existante ou suite à une greffe d’organe n’ont pas été étudiés lors des essais cliniques.
Ipilimumab est un potentialisateur des cellules-T qui stimule la réponse immunitaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) et peut interférer avec la thérapie immunosuppressive, entrainant une exacerbation de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. Ipilimumab doit être évité chez les patients souffrant d'une maladie auto-immune active sévère, pour laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon imminente menacer le pronostic vital. Chez les autres patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, ipilimumab doit être utilisé avec précaution après avoir minutieusement évalué le rapport bénéfice-risque individuel potentiel.

Patients sous régime hyposodé contrôlé

Ce médicament contient 23 mg de sodium par flacon de 10 ml et 92 mg de sodium par flacon de 40 ml, équivalent respectivement à 1,15% et 4,60% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte. A prendre en compte lors du traitement des patients suivant un régime hyposodé contrôlé.

Administration concomitante avec vémurafénib

Dans une étude de Phase I, des augmentations asymptomatiques de grade 3 des transaminases (ALAT/ASAT > 5 x LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale > 3 x LSN) ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour). Sur base de ces données préliminaires, l'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas recommandée.

Administration séquentielle avec le vémurafénib

Dans une étude de Phase 2, chez les patients présentant un mélanome métastatique avec une mutation BRAF, il a été observé une incidence plus élevée des effets indésirables cutanés de grade 3 et plus après l'administration séquentielle de vémurafénib suivi par 10 mg/kg d'ipilimumab, comparativement à un traitement par ipilimumab seul. Des précautions sont à prendre lorsque l'ipilimumab est administré après une administration antérieure de vémurafénib.

Population pédiatrique

Des données limitées de tolérance, mais pas à long terme, sont disponibles sur l'utilisation d'ipilimumab chez les adolescents de 12 ans et plus.

Les données disponibles sont très limitées chez les enfants de moins de 12 ans. Ainsi, ipilimumab ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

Avant d'initier un traitement par ipilimumab en monothérapie chez les adolescents de 12 ans et plus, les médecins sont invités à évaluer avec précaution les caractéristiques individuelles du patient, en prenant en considération les données limitées disponibles, les bénéfices observés et la toxicité d'ipilimumab en monothérapie dans la population pédiatrique (voir sections 4.8 et 5.1).

LISTE:

  • Surveillance cardiaque
  • Surveillance pulmonaire
  • Trouble électrolytique
  • Déshydratation
  • Diarrhée
  • Augmentation de la fréquence des selles
  • Selles sanglantes
  • Eruption cutanée
  • Trouble endocrinien
  • Anomalie immunologique
  • Colite
  • Perforation gastro-intestinale
  • Pneumopathie inflammatoire
  • Surveillance transaminases
  • Surveillance bilirubine totale
  • Augmentation des transaminases
  • Augmentation de la bilirubine totale
  • Réaction cutanée sévère
  • Prurit cutané
  • Neuropathie
  • Faiblesse musculaire
  • Surveillance fonction rénale
  • Augmentation de la créatinine sérique
  • Néphrite
  • Insuffisance surrénale aiguë
  • Hypotension
  • Choc
  • Surveillance fonction thyroïdienne
  • Réaction associée à la perfusion
  • Uvéite
  • Iritis
  • Décollement séreux de la rétine
  • Episclérite
  • Inflammation oculaire
  • Histiocytose
  • Maladie cardiopulmonaire
  • Manifestation cardiaque
  • Mélanome oculaire
  • Métastase cérébrale
  • Score de performance ECOG >= 2
  • Traitement immunosuppresseur
  • Antécédent de maladie auto-immune
  • Régime hyposodé
  • Régime désodé
  • Surveillance fonction hépatique
  • Insuffisance rénale
  • Insuffisance hépatique
  • Femme en âge de procréer
  • Adolescent de 12 à 17 ans
  • Sujet âgé de plus de 75 ans

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Ipilimumab est un anticorps monoclonal humain qui n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYPs) ou d'autres enzymes métabolisant les médicaments.

Une étude d'interaction médicamenteuse menée chez les adultes avec ipilimumab administré seul et en association avec une chimiothérapie (dacarbazine ou paclitaxel/carboplatine) a été conduite pour évaluer l'interaction avec les isoenzymes CYP (particulièrement CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 et CYP3A4) chez des patients atteints d'un mélanome avancé naïfs de traitement. Aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse cliniquement pertinente n'a été observée entre ipilimumab et paclitaxel/carboplatine, dacarbazine ou son métabolite, le 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC).

Autres formes d'interaction

Corticostéroïdes
Avant l'instauration d'un traitement par ipilimumab, l'utilisation de corticostéroïdes systémiques doit être évitée car ils pourraient interférer avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité d'ipilimumab. Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration d'un traitement par ipilimumab pour traiter les effets indésirables d'origine-immunologique. L'utilisation de corticostéroïdes systémiques après l'instauration d'un traitement par ipilimumab ne paraît pas altérer l'efficacité d'ipilimumab.

Anticoagulants
L'utilisation d'anticoagulants est connue pour augmenter le risque d'hémorragie gastrointestinale. L'augmentation du risque d'hémorragie gastrointestinale par l'utilisation d'anticoagulants est établie. Etant donné que l'hémorragie gastrointestinale est un effet indésirable d'ipilimumab (voir section 4.8), les patients nécessitant un traitement anticoagulant concomitant doivent être surveillés étroitement.


Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.


Surdosage

La dose maximale tolérée d'ipilimumab n'a pas été déterminée. Dans les essais cliniques, les patients ont reçu jusqu'à 20 mg/kg sans effet toxique apparent.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

YERVOY a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Du fait des effets indésirables possibles tels que la fatique (voir rubrique Effets indésirables), les patients doivent être avisés d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines tant qu'ils ne sont pas certains qu'ipilimumab n'altère pas leur vigilance.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de YERVOY chez la femme enceinte. Les études de reproduction effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'IgG1 humaine traverse la barrière placentaire. Le risque potentiel du traitement pour le fœtus en cours de développement n'est pas connu. YERVOY ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes susceptibles de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception efficace, à moins que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque potentiel.

Allaitement

De très faibles concentrations d'ipilimumab ont été retrouvées dans le lait maternel chez des singes Cynomolgus traités pendant la grossesse. On ignore si ipilimumab est excrété dans le lait humain. La sécrétion des l'IgGs dans le lait humain est généralement limitée et les IgGs ont une faible biodisponibilité par voie orale. Une exposition systémique importante du nourrisson n'est pas attendue et aucun effet de l'allaitement sur le nouveau-né/nourrisson n'est anticipé. Cependant, étant donné le risque potentiel d'effet indésirable pour l'enfant allaité, il faudra décider soit d'arrêter l'allaitement soit d'arrêter le traitement par YERVOY, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'effet d'ipilimumab sur la fertilité. Par conséquent, l'effet d'ipilimumab sur la fertilité masculine ou féminine n'est pas connu.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert
3 ans

Après ouverture
D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être perfusé ou dilué puis perfusé immédiatement. La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution diluée ou non (entre 1 et 4 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et entre 2°C et 8°C. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, la solution pour perfusion (diluée ou non) peut être conservée au réfrigérateur jusqu'à 24 heures (entre 2°C et 8°C) ou à température ambiante (entre 20°C et 25°C).

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture ou dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Forme : Solution à diluer pour perfusion IV

Dosage : 5 mg/mL

Contenance : 200 mg ou 40 ml ou 1 flacon

Laboratoire Titulaire : BRISTOL-MYERS SQUIBB

Laboratoire Exploitant : BRISTOL-MYERS SQUIBB


Forme pharmaceutique

Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).

Solution claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pale qui peut contenir quelques particules, et a un pH de 7,0 et une osmolarité de 260‑300 mOsm/kg.  


Composition exprimée par ml

Principes Actifs :
  • Ipilimumab (5 mg)

Commentaire : - Un flacon de 10 ml contient 50 mg d'ipilimumab. - Ipilimumab est un anticorps monoclonal entièrement humain anti-CTLA-4 (IgG1kappa) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l'ADN recombinant. - Solution stérile à diluer pour perfusion qui a un pH de 7,0 et une osmolarité de 260-300 mOsm/kg. - Excipients à effet notoire : Chaque ml de solution à diluer contient 0,1 mmol de sodium, soit 2,30 mg de sodium.


Excipients :
  • Tris hydrochlorure (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol hydrochloride)
  • Chlorure de sodium
  • Mannitol (E421)
  • Acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique)
  • Polysorbate 80
  • Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH)
  • Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH)
  • Eau pour préparations injectables
  • Présence de :
    • Sodium (Effet notoire)

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.