TEMOZOLOMIDE SUN 20 mg, gélule (PRODUIT SUPPRIME LE 18/06/2013)

Temozolomide SUN est indiqué pour le traitement :

-                des patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie

-                des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d'un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.


  • Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
  • Gliome malin en progression ou récidive

Temozolomide SUN doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.

 

Un traitement antiémétique peut être administré (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Posologie

 

Patients adultes avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

 

Temozolomide SUN est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).

 

Phase concomitante

 

TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doit être décidé de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique. L'administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu'à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :

-     taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/l

-     taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l

-     toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC)  Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements).

 

Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L'administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le Tableau 1.

 

Tableau 1. Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par TMZ pendant la phase concomitante par radiothérapie et TMZ

Toxicité

Interruption temporaire du TMZa

Arrêt définitif du TMZ

Taux de neutrophiles en valeur absolue

≥ 0,5 et < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Taux de plaquettes

≥ 10 et < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements)

Grade 2 CTC

Grade 3 ou 4 CTC

a : Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles en valeur absolue ≥ 1,5 x 109/l ; taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l ; toxicité non hématologique CTC ≤ Grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements).

 

Phase de monothérapie

 

Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + RT, TMZ est administré jusqu'à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m2 si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de Grade ≤ 2 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est ≥ 1,5 x 109/l, et le taux de plaquettes est ≥ 100 x 109/l. Si la dose n'est pas augmentée au cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m2 par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant à moins qu'une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectués selon les tableaux 2 et 3.

 

Pendant le traitement, une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l'administration interrompue selon le Tableau 3.

 

Tableau 2. Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie

Niveau de dose

Dose de TMZ (mg/m2/jour)

Remarques

- 1

100

Diminution pour toxicité antérieure

0

150

Dose pendant le cycle 1

1

200

Dose pendant les cycles 2 à 6 en l'absence de toxicité

Tableau 3. Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie

Toxicité

Diminution de TMZ d'un niveau de dosea

Arrêt de TMZ

Taux de neutrophiles en valeur absolue

< 1,0 x 109/l

Voir annotation b

Taux de plaquettes

< 50 x 109/l

Voir annotation b

Toxicité non hématologique CTC (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements)

Grade 3 CTC

Grade 4b CTC

     

a : les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le Tableau 2. b : le TMZ doit être arrêté si :

•     le niveau de posologie-1 (100 mg/m2) provoque toujours une toxicité inacceptable

•     la même toxicité non hématologique Grade 3 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de dose.

 

Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints d'un gliome malin en progression ou récidive:

Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m2 une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m2 une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m2 une fois par jour, pendant 5 jours s'il n'y a pas de toxicité hématologique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Populations spéciales

 

Population pédiatrique

 

Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. L'expérience chez ces enfants est très limitée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

La sécurité et l'efficacité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'a pas été établie. Aucune donnée n'est disponible.

 

Patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale

 

Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d'insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de TMZ chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d'insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu'une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou de n'importe quel degré d'insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque TMZ est administré chez ces patients.

 

Patients âgés

 

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n'est pas affectée par l'âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et thrombocytopénie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Mode d'administration

 

Temozolomide SUN gélules doit être administré à jeun.

Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau et ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.

 

Si des vomissements surviennent après l'administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Réaction allergique sévère (urticaire, sifflement ou tout autre difficulté respiratoire).
- Saignement non contrôlé.
- Convulsions.
- Fièvre ou symptômes d'infection.
- Mal de tête persistant.
PREVENIR LE MEDECIN en cas de :
- Nausées et/ou vomissements.
- Rash avec oedème cutané, y compris sur la paume des mains et des pieds, ou de rougeurs de la peau avec sensation douloureuse et/ou des cloques sur le corps ou dans la bouche.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence, fatigue).
CONTRACEPTION : Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement. Les hommes doivent utiliser une contraception pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant son arrêt.

Résumé du profil de tolérance

Chez les patients traités avec TMZ, que celui-ci soit utilisé en association avec la radiothérapie ou en monothérapie suivi d'une radiothérapie pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, ou qu'il soit administré en monothérapie chez les patients atteints d'un gliome en progression ou récidive, les effets indésirables très fréquents rapportés étaient similaires : nausées, vomissements, constipation, anorexie, mal de tête et fatigue. Des convulsions ont été rapportées très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en monothérapie, et un rash a été rapporté très fréquemment chez les patients ayant un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué recevant TMZ et la radiothérapie de manière concomitante et également en monothérapie, et fréquemment chez les patients présentant un gliome en récidive. La plupart des effets indésirables hématologiques ont été rapportées fréquemment ou très fréquemment dans les deux indications (Tableaux 4 et 5) ; la fréquence des anomalies des paramètres biologiques de Grade 3-4 est mentionnée après chaque tableau.

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Dans les tableaux, les effets indésirables sont listés selon la Classification des Systèmes d'Organe et par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

Le tableau 4 rapporte les événements indésirables survenus au cours du traitement observés chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement.

Tableau 4 : Evènements survenus au cours du au traitement observés pendant les phases concomitantes et de monothérapie du traitement chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué
Classification des systèmes d'organeTMZ + RT concomitante n=288*TMZ en monothérapie n=224
Infections et infestations
Fréquent :Infection, Herpes simplex, infection des plaies, pharyngite, candidose oraleInfection, candidose orale
Peu fréquent :
Herpes simplex, zona, symptômes pseudo-grippaux
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :Neutropénie, thrombocytopénie, lymphopénie, leucopénieNeutropénie fébrile, thrombocytopénie, anémie, leucopénie
Peu fréquent :Neutropénie fébrile, anémieLymphopénie, pétéchie
Affections endocriniennes
Peu fréquent :Syndrome cushingoïdeSyndrome cushingoïde
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :AnorexieAnorexie
Fréquent :Hyperglycémie, perte de poidsPerte de poids
Peu fréquent :Hypokaliémie, augmentation des phosphatases alcalines, prise de poidsHyperglycémie, prise de poids
Affections psychiatriques
Fréquent :Anxiété, instabilité émotionnelle, insomnieAnxiété, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie
Peu fréquent :Agitation, apathie, trouble du comportement, dépression, hallucinationHallucination, amnésie
Affections du système nerveux
Très fréquent :CéphaléeConvulsions, céphalée
Fréquent :Convulsions, baisse de conscience, somnolence, aphasie, trouble de l'équilibre, étourdissements, confusion, troubles de la mémoire, concentration altérée, neuropathie, paresthésie, trouble de la parole, tremblementsHémiparésie, aphasie, troubles de l'équilibre, somnolence, confusion, étourdissements, troubles de la mémoire, concentration altérée, dysphasie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie, neuropathie périphérique, paresthésie, trouble de la parole, tremblements
Peu fréquent :Etat de mal épileptique, trouble extrapyramidal, hémiparésie, ataxie, altération de la cognition, dysphasie, démarche anormale, hyperesthésie, hypoesthésie, troubles neurologiques (NOS), neuropathie périphériqueHémiplégie, ataxie, coordination anormale, démarche anormale, hyperesthésie, trouble sensoriel
Affections oculaires
Fréquent :Vision floueTrouble du champ visuel, vision floue, diplopie
Peu fréquent :Hémianopsie, acuité visuelle réduite, trouble de la vision, défaut du champ visuel, douleur oculaireAcuité visuelle réduite, douleur oculaire, sécheresse oculaire
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :Baisse de l'auditionBaisse de l'audition, acouphène
Peu fréquent :Otite moyenne, acouphène, hyperacousie, douleur à l'oreilleSurdité, vertige, douleur à l'oreille
Affections cardiaques
Fréquent :Palpitation
Affections vasculaires
Fréquent :Hémorragie, œdème, œdème des jambesHémorragie, thrombose veineuse profonde, œdème des jambes
Peu fréquent :Hémorragie cérébrale, hypertensionEmbolie pulmonaire, œdème, œdème périphérique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :Dyspnée, touxDyspnée, toux
Peu fréquent :Pneumonie, infection des voies aériennes hautes, congestion nasalePneumonie, sinusite, infection des voies aériennes hautes, bronchite
Affections gastro-intestinales
Très fréquents :Constipation, nausées, vomissementsConstipation, nausées, vomissements
Fréquent :Stomatite, diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie, dysphagieStomatite, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, bouche sèche
Peu fréquent :
Distension abdominale, incontinence fécale, troubles gastro-intestinaux (NOS), gastro-entérite, hémorroïdes
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :Rash, alopécieRash, alopécie
Fréquent :Dermatite, sécheresse cutanée, érythème, pruritSécheresse cutanée, prurit
Peu fréquent :Exfoliation cutanée, réaction de photosensibilité, pigmentation anormaleErythème, pigmentation anormale, transpiration accrue
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquent :Faiblesse musculaire, arthralgieFaiblesse musculaire, arthralgie, douleur musculosquelettique, myalgie
Peu fréquent :Myopathie, douleur dorsale, douleur musculosquelettique, myalgieMyopathie, douleur dorsale
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :Miction fréquente, incontinence urinaireIncontinence urinaire
Peu fréquent :
Dysurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :ImpuissanceHémorragie vaginale, ménorragie, aménorrhée, vaginite, douleur mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :FatigueFatigue
Fréquent :Réaction allergique, fièvre, lésions radiques, œdème de la face, douleur, altération du goûtRéaction allergique, fièvre, lésions radiques, douleur, altération du goût
Peu fréquent :Asthénie, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, aggravation de l'état, raideur, décoloration de la langue, parosmie, soifAsthénie, œdème de la face, douleur, aggravation de l'état, raideur, trouble dentaire
Investigations
Fréquent :Augmentation des ALATAugmentation des ALAT
Peu fréquent :Augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des Gamma GT, augmentation des ASAT

* Un patient randomisé dans le bras radiothérapie seule a reçu TMZ + RT.

Résultats de laboratoire

Une myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie), connue comme étant la toxicité dose- limitante de la plupart des agents cytotoxiques, y compris le TMZ, a été observée. Parmi les anomalies de laboratoire associées à des événements indésirables apparues au cours de la phase concomitante et de monothérapie, les anomalies de neutrophiles de Grade 3 ou 4 incluant les événements neutropéniques étaient observés chez 8 % des patients. Les anomalies de Grades 3 ou 4 des thrombocytes, incluant les évènements de thrombocytopénie ont été observées chez 14 % des patients qui recevaient TMZ.

Gliome malin en récidive ou progression

Lors des essais cliniques, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés ont été des troubles gastro-intestinaux, plus particulièrement nausées (43 %) et vomissements (36 %). Ces effets ont été habituellement de Grade 1 ou 2 (0 à 5 épisodes de vomissements par 24 heures) et ont disparu spontanément ou ont été rapidement contrôlés par un traitement antiémétique standard.

L'incidence des nausées et vomissements sévères a été de 4 %.

Le tableau 5 comprend les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans le cadre de gliome malin en progression ou récidive et suite à la mise sur le marché de Temozolomide SUN.

Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d'un gliome malin en progression ou récidive
Infections et infestations
Rare :Infections opportunistes, incluant PPC
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :Neutropénie ou lymphopénie (Grade 3-4), thrombocytopénie (Grade 3-4)
Peu fréquent :Pancytopénie, anémie (Grade 3-4), leucopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :Anorexie
Fréquent :Perte de poids
Affections du système nerveux
Très fréquent :Céphalée
Fréquent :Somnolence, étourdissements, paresthésie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :Vomissements, nausées, constipation
Fréquent :Diarrhée, douleur abdominale, dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :Rash, prurit, alopécie
Très rare :Erythème multiforme, érythrodermie, urticaire, exanthème
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :Fatigue
Fréquent :Fièvre, asthénie, raideur, malaise, douleur, altération du goût
Très rare :Réactions allergiques, incluant anaphylaxie, angiœdème

Résultats de laboratoire

Une thrombocytopénie et une neutropénie de Grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 19 % et 17 %, des patients traités pour gliome malin. Cela a entraîné une hospitalisation et/ou un arrêt de TMZ respectivement chez 8 % et 4 % des patients. La myélosuppression était prévisible (habituellement lors des premiers cycles de traitement, avec un nadir entre le Jour 21 et le Jour 28), et rapidement réversible, généralement en 1 - 2 semaines. Il n'a pas été observé de myélosuppression cumulative. La présence de thrombocytopénie peut augmenter le risque de saignements, et la présence de neutropénie ou de leucopénie peut augmenter le risque d'infection.

Autre populations particulières

Genre

Dans une analyse pharmacocinétique de population d'un essai clinique, il y a eu 101 femmes et 169 hommes pour qui les taux de nadir des neutrophiles étaient disponibles et 110 femmes et 174 hommes pour qui les taux de nadir des plaquettes étaient disponibles. Il y a eu des taux supérieurs de neutropénie de Grade 4 (PNN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, et de thrombocytopénie (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, chez les femmes vs chez les hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une série de 400 sujets ayant un gliome en récidive, une neutropénie de Grade 4 est survenue chez 8 % des femmes vs 4 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 8 % des femmes vs 3 % des hommes durant le premier cycle du traitement. Dans une étude de 288 sujets avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, une neutropénie de Grade 4 survenait chez 3 % des femmes vs 0 % des hommes et une thrombocytopénie de Grade 4 chez 1 % des femmes vs 0 % des hommes durant le premier cycle du traitement.

Population pédiatrique

TMZ par voie orale a été étudié chez des enfants (3-18 ans) atteints d'un gliome du tronc cérébral en récidive ou d'un astrocytome de haut grade en récidive, administré quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Bien que les données soient limitées, la tolérance attendue chez les enfants devrait être similaire à celle de chez l'adulte. La sécurité de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans n'a pas été établie.

Depuis la commercialisation:

Les effets indésirables graves suivants ont été identifiés depuis la commercialisation :

Tableau 6. Résumé des évènements rapportés avec le témozolomide depuis la commercialisation
Infections et infestations*
Peu fréquent :infection à cytomégalovirus, réactivation d'une infection comme le cytomégalovirus ou le virus de l'hépatite B, méningo-encéphalite herpétique, sepsis
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare :pancytopénie prolongée, anémie aplasique
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Très rare :syndrome myélodysplasique (SMD), tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde
Affections endocriniennes*
Peu fréquent :diabète insipide
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare :pneumopathies /pneumonies interstitielles, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire
Affections hépatobiliaires*
Fréquent:élévation des enzymes hépatiques
Peu fréquent :hyperbilirubinémie, cholestase, hépatite, atteinte hépatique, insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare :nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson

Incluant des cas d'issue fatale

* Fréquences estimées à partir des données des essais cliniques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Infection
  • Herpes simplex
  • Infection des plaies
  • Pharyngite
  • Candidose orale
  • Zona
  • Symptômes pseudogrippaux
  • Neutropénie
  • Thrombocytopénie
  • Leucopénie
  • Neutropénie fébrile
  • Lymphopénie
  • Anémie
  • Pétéchie
  • Syndrome cushingoïde
  • Anorexie
  • Hyperglycémie
  • Perte de poids
  • Hypokaliémie
  • Augmentation des phosphatases alcalines
  • Prise de poids
  • Anxiété
  • Instabilité émotionnelle
  • Insomnie
  • Agitation
  • Apathie
  • Trouble du comportement
  • Dépression
  • Hallucination
  • Amnésie
  • Céphalée
  • Convulsions
  • Baisse de conscience
  • Somnolence
  • Aphasie
  • Trouble de l'équilibre
  • Etourdissement
  • Confusion
  • Trouble de la mémoire
  • Concentration altérée
  • Neuropathie
  • Paresthésie
  • Trouble de la parole
  • Tremblement
  • Hémiparésie
  • Dysphasie
  • Trouble neurologique
  • Neuropathie périphérique
  • Etat de mal épileptique
  • Trouble extrapyramidal
  • Ataxie
  • Altération de la cognition
  • Démarche anormale
  • Hyperesthésie
  • Hypo-esthésie
  • Hémiplégie
  • Coordination anormale
  • Trouble sensoriel
  • Vision floue
  • Trouble du champ visuel
  • Diplopie
  • Hémianopsie
  • Acuité visuelle réduite
  • Trouble de la vision
  • Douleur oculaire
  • Sécheresse oculaire
  • Baisse de l'audition
  • Acouphène
  • Otite moyenne
  • Hyperacousie
  • Douleur à l'oreille
  • Surdité
  • Vertige labyrinthique
  • Palpitation
  • Hémorragie
  • Oedème
  • Oedème des jambes
  • Thrombose veineuse profonde
  • Hémorragie cérébrale
  • Hypertension
  • Embolie pulmonaire
  • Dyspnée
  • Toux
  • Pneumonie
  • Infection des voies aériennes hautes
  • Congestion nasale
  • Sinusite
  • Bronchite
  • Constipation
  • Nausée
  • Vomissement
  • Stomatite
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Dyspepsie
  • Dysphagie
  • Bouche sèche
  • Distension abdominale
  • Incontinence fécale
  • Troubles gastro-intestinaux
  • Gastro-entérite
  • Hémorroïde
  • Rash
  • Alopécie
  • Dermatite
  • Sécheresse cutanée
  • Erythème
  • Prurit
  • Exfoliation cutanée
  • Réaction de photosensibilité
  • Pigmentation anormale
  • Transpiration accrue
  • Faiblesse musculaire
  • Arthralgie
  • Douleur musculosquelettique
  • Myalgie
  • Myopathie
  • Douleur dorsale
  • Miction fréquente
  • Incontinence urinaire
  • Dysurie
  • Impuissance
  • Hémorragie vaginale
  • Ménorragie
  • Aménorrhée
  • Vaginite
  • Douleur mammaire
  • Fatigue
  • Réaction allergique
  • Fièvre
  • Lésion radique
  • Oedème de la face
  • Douleur
  • Perversion du goût
  • Bouffées vasomotrices
  • Bouffées de chaleur
  • Aggravation de l'état
  • Décoloration de la langue
  • Parosmie
  • Soif
  • Trouble dentaire
  • Augmentation des ALAT
  • Augmentation des enzymes hépatiques
  • Augmentation des gamma GT
  • Augmentation des ASAT
  • Infection opportuniste
  • PPC
  • Pancytopénie
  • Erythème multiforme
  • Erythrodermie
  • Urticaire
  • Exanthème
  • Asthénie
  • Raideur
  • Malaise
  • Anaphylaxie
  • Angioedème
  • Syndrome myélodysplasique
  • Leucémie myéloïde secondaire
  • Anémie aplasique
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Pneumopathie
  • Pneumopathie interstitielle
Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC).

 

Myélosuppression sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

LISTE:

  • Hypersensibilité témozolomide
  • Hypersensibilité dacarbazine
  • Myélosuppression sévère
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose et du galactose

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections opportunistes et réactivation d'infections

Des infections opportunistes (telle que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et la réactivation d'infections (telles que VHB et CMV) ont été observées pendant le traitement par TMZ (voir rubrique Effets indésirables).

Pneumonie à Pneumocystis jirovecii

Dans un essai pilote, les patients ayant reçu du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est-elle requise pour tous les patients recevant TMZ de manière concomitante avec la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu'à retrouver une lymphopénie de Grade ≤ 1.

Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC, quelque soit le schéma de traitement. Des cas d'insuffisance respiratoire fatale ont été rapportés chez des patients utilisant TMZ, en particulier en association avec la dexaméthasone ou d'autres stéroïdes.

Virus de l'hépatite B

Des cas d'hépatite liée à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés, incluant certains cas d'évolution fatale. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (incluant les patients présentant une hépatite B active) doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement. Au cours du traitement, les patients devront être surveillés et pris en charge de façon appropriée.

Hépatotoxicité

Des cas d'atteintes hépatiques, dont des cas d'insuffisance hépatique fatale, ont été rapportés chez des patients traités par TMZ (voir rubrique Effets indésirables). Avant l'initiation du traitement, des examens de la fonction hépatique devront être réalisés pour obtenir des valeurs de référence. En cas d'anomalies, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque incluant le risque d'insuffisance hépatique fatale, avant d'initier le traitement par le témozolomide. Chez les patients qui ont un cycle de traitement de 42 jours, les examens de la fonction hépatique devront être répétés au milieu du cycle. Les examens de la fonction hépatique devront être réalisés après chaque cycle de traitement chez tous les patients.

Chez les patients ayant des perturbations significatives de la fonction hépatique, les médecins devront évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement. Une toxicité hépatique peut survenir plusieurs semaines, voire plus, après la dernière prise de témozolomide.

Méningo-encéphalite herpétique

Dans certains cas postérieurs à la mise sur le marché, une méningo-encéphalite herpétique (ayant parfois entraîné une issue fatale) a été observée chez des patients recevant TMZ en association avec une radiothérapie, notamment en cas d'administration concomitante de stéroïdes.

Tumeurs malignes

Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir rubrique Effets indésirables).

Traitement antiémétique

Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ. Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.

Patients adultes atteints d' un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué

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Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.

Patients avec un gliome malin en progression ou récidive

Les patients qui ont eu des vomissements sévères (Grade 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.

Paramètres biologiques

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Chez les patients traités avec TMZ, une myélosuppression peut survenir, y compris une pancytopénie prolongée pouvant entraîner une anémie aplasique qui dans certains cas, a eu une issue fatale. Dans certains cas, l'exposition concomitante à des médicaments pouvant être à l'origine d'une anémie aplasique, y compris la carbamazépine, phénytoïne et sulfamethoxazole/triméthoprime, complique l'évaluation.

Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN ≥ 1,5 x 109/l et taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Une Numération Formule Sanguine complète doit être effectuée au Jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu'à un taux PNN ≥ 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Si le taux de PNN tombe à une valeur < 1,0 x 109/l ou le taux de plaquettes est < 50 x 109/l pendant n'importe quel cycle, la dose doit être diminuée d'un niveau au prochain cycle (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m2, 150 mg/m2, et 200 mg/m2. La plus basse dose recommandée est 100 mg/m2.

Population pédiatrique

Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L'expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Patients âgés (> 70 ans)

Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.

Hommes traités

Il est conseillé aux hommes traités par TMZ de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

LISTE:

  • Radiothérapie concomitante
  • Pneumonie à Pneumocystis carinii
  • Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie
  • Surveillance NFS
  • Neutrophiles < 1x10 puissance 9/L
  • Plaquettes < 50000/mm3
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Sujet âgé de plus de 70 ans
  • Homme fertile
  • Femme en âge de procréer
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Insuffisance rénale

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Dans une autre étude de phase I, l'administration simultanée de TMZ et de ranitidine ne modifie pas l'absorption du témozolomide ou l'exposition à son métabolite actif le monométhyl triazénoimidazole carboxamide (MTIC).


L'administration de TMZ lors des repas se traduit par une diminution de 33 % de la Cmax et par une diminution de 9 % de l'aire sous la courbe (ASC).


Comme on ne peut pas exclure que ce changement de la Cmax ait une signification clinique, Temozolomide SUN doit être administré en dehors des repas.


Selon une analyse pharmacocinétique de population lors des essais de phase II, l'administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d'ondansétron, d'antagonistes des récepteurs H
2, ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du TMZ. L'administration concomitante d'acide valproïque a été associée à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du TMZ.


Aucune étude n'a été réalisée pour déterminer l'effet du TMZ sur le métabolisme ou l'élimination d'autres médicaments. Cependant, comme le TMZ ne subit pas de métabolisme hépatique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques, il ne devrait pas affecter les paramètres pharmacocinétiques d'autres médicaments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


L'utilisation de TMZ en association avec d'autres agents myélosuppresseurs est susceptible d'accroître le risque de myélosuppression.


Population pédiatrique


Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.


Incompatibilités

Sans objet


Surdosage

Les doses de 500, 750, 1 000 et 1 250 mg/m2 (dose totale par cycle de 5 jours) ont été évaluées cliniquement chez les patients. La toxicité dose-limitante a été la toxicité hématologique et était rapportée avec toute dose mais attendue pour être plus sévère aux doses supérieures. Un surdosage de 10 000 mg (dose totale pour un seul cycle, sur 5 jours) a été constaté chez un patient et les effets indésirables rapportés étaient pancytopénie, pyrexie, défaillance de multiples organes et décès. Chez des patients ayant pris la dose recommandée pendant plus de 5 jours de traitement (jusqu'à 64 jours) les effets indésirables incluaient une aplasie médullaire, avec ou sans infection, dans certains cas sévère et prolongée et pouvant entraîner un décès. En cas de surdosage, un bilan hématologique est nécessaire. Des soins intensifs doivent être mis en place si nécessaire.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TMZ a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison de la fatigue et de la somnolence (voir rubrique Effets indésirables).

Fertilité

Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'elles reçoivent TMZ.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée chez la femme enceinte. Lors des études précliniques conduites chez le rat et le lapin ayant reçu une dose de 150 mg/m2 de TMZ, des effets tératogènes et/ou toxiques pour le fœtus ont été démontrés (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Temozolomide SUN ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si TMZ est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TMZ.

Fertilité masculine

TMZ peut avoir des effets génotoxiques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par ce dernier de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement, compte tenu de la possibilité d'infertilité irréversible due à la thérapie avec le TMZ.

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Forme : Gélule

Dosage : 20 mg

Contenance : 100 mg ou 5 gélules ou 0,10 g

Laboratoire Titulaire : SUN PHARMA INDUS EUR BV

Laboratoire Exploitant : SUN PHARMA FRANCE


Forme pharmaceutique

Gélules de gélatine, avec un corps et une coiffe opaques blancs, marquées en encre jaune. La coiffe est marquée de «891». Le corps est marqué de «20 mg» et de 2 bandes.


Composition exprimée par Gélule

Principes Actifs :
  • Témozolomide (20 mg)

Commentaire : Excipient à effet notoire : Chaque gélule contient 18,16 mg de lactose anhydre.


Excipients :
  • Contenu de la gélule :
    • Lactose anhydre (Effet notoire)
    • Amidon glycolate sodique (Type B)
    • Tartrique acide
    • Stéarique acide
  • Parois de la gélule :
    • Gélatine
    • Titane dioxyde
    • Sodium laurylsulfate
  • Marquage :
    • Laque
    • Propylène glycol
    • Fer oxyde noir

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