ENZALUTAMIDE ASTELLAS capsule molle 40 mg (PRODUIT SUPPRIME LE 04/11/2013)

Traitement des hommes adultes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ayant progressé après au moins une chimiothérapie préalable contenant du docétaxel et pour lesquels il n'existe pas d'alternative thérapeutique disponible appropriée.


  • Cancer de la prostate métastasé

Posologie

 

La dose recommandée d'enzalutamide est de 160 mg (quatre capsules de 40 mg) en une prise orale journalière unique.

L'enzalutamide peut être pris pendant ou en dehors des repas.

 

Si un patient oublie de prendre l'enzalutamide à l'heure habituelle, la dose prescrite devra être prise le plus près possible de l'heure habituelle. Si un patient oublie une dose durant une journée entière, le traitement devra être repris le jour suivant avec la dose journalière habituelle.

 

Populations spécifiques

 

Patients âgés

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée (Classe A ou B de Child-Pugh ; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

L'administration est déconseillée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'administration est déconseillée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou d'une insuffisance rénale terminale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Population pédiatrique

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation d'enzalutamide 40 mg capsules molles au sein de la population pédiatrique car le cancer de la prostate n'existe pas chez les enfants et les adolescents.

 

Mode d'administration

 

Les capsules molles d'enzalutamide doivent être avalées entières avec de l'eau et peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.

ARRETER le traitement et CONSULTER un médecin, un pharmacien ou une service médical d'urgence en cas d'apparition de convulsions lors de la prise d'enzalutamide.
PRUDENCE en cas d'utilisation de machine(s) ou de conduite de véhicule(s) (convulsions, hallucinations visuelles, troubles de l'attention et de la mémoire, céphalées, fatigue, troubles cognitifs).

CONTRACEPTION :
- Un préservatif doit être utilisé pendant la durée du traitement avec l'enzalutamide ainsi que durant les 3 mois suivant son arrêt en cas de rapports sexuels avec une femme enceinte.
- Un préservatif et un autre moyen de contraception doivent être utilisés pendant la durée du traitement ainsi que durant les 3 mois suivant son arrêt en cas de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer.

Résumé du profil de sécurité

 

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une fatigue, des bouffées de chaleurs et des céphalées.

 

Tableau récapitulatif des effets indésirables

 

Dans l'étude clinique de phase 3 contrôlée versus placebo (AFFIRM), menée chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et ayant reçu un traitement par docétaxel, l'enzalutamide a été administré à une dose de 160 mg par jour (N = 800) en comparaison avec un placebo (N =399).

 

La durée médiane du traitement avec l'enzalutamide était de 8,3 mois tandis qu'elle était de 3,0 mois avec le placebo. Les patients pouvaient prendre de la prednisone, si besoin.

 

La différence de durée médiane du traitement avec l'enzalutamide et avec le placebo rend difficile une comparaison de la fréquence.

 

Les principaux EI observés avec une fréquence supérieure à 2% de celle du groupe placebo étaient : fatigue (33.6%), diarrhée (21.4%), bouffées de chaleur (20.3%), oedème périphérique (15.3%), douleurs musculaires (14.5%), faiblesse musculaire (9.3%), céphalée (11.6%), paresthésie (6.5%), insomnie (8.8%), anxiété (6.4%, hématurie (6.5%) et hypertension (6.1%).

 

Les effets indésirables observés dans le cadre de l'étude AFFIRM sont listés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

 

Tableau 1 : Effets indésirables observés dans l'étude clinique de phase 3

Affections psychiatriques

Fréquent : hallucinations visuelles (1,3%), anxiété (6,4%)

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées (11,6%)

Fréquent : troubles cognitifs (1,0%), troubles de la mémoire (1,6%)

Peu fréquent : convulsions (0,8%), amnésie (0,9%), troubles de l'attention (0,9%)

Affections vasculaires

Très fréquent : bouffées de chaleur (20,3%)

Fréquent : hypertension (6,1%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : sécheresse cutanée (3,5%), prurit (3,6%)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : fatigue (33,6%)

Lésions, intoxications et complications liées à la procédure

Fréquent : chutes (4,0%)

 

Description d'une sélection d'effets indésirables

Chutes, troubles mnésiques, hallucinations visuelles, troubles cognitifs, amnésie, troubles de l'attention et convulsions ont été observés malgré l'exclusion de l'essai des patients ayant des antécédents de convulsions ou des facteurs et/ou traitements prédisposants.

 

Convulsion

Dans l'essai clinique de Phase 3 (AFFIRM), six patients (0,8%) sur 800 traités avec une dose journalière de 160 mg d'enzalutamide ont présenté des convulsions, tandis qu'aucun cas de convulsion n'a été observé chez les patients sous placebo. Plusieurs de ces patients présentaient des facteurs contributifs potentiels, qui pourraient avoir augmenté indépendamment leur risque de convulsions. L'étude AFFIRM a exclu les patients qui présentaient des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque de convulsions (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La dose semble constituer un facteur prédictif important du risque de convulsions, comme le reflètent les données précliniques et les données issues d'une recherche de dose.


  • Hallucination visuelle
  • Anxiété
  • Céphalée
  • Trouble cognitif
  • Trouble de la mémoire
  • Convulsions
  • Amnésie
  • Troubles de l'attention
  • Bouffées de chaleur
  • Hypertension
  • Sécheresse cutanée
  • Prurit
  • Fatigue
  • Chute
  • Effet laxatif
  • Diarrhée
  • Oedème périphérique
  • Douleur musculaire
  • Faiblesse musculaire
  • Paresthésie
  • Insomnie
  • Hématurie
Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

• Femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voir rubrique Grossesse et allaitement).

• Association au cabazitaxel, praziquantel, télaprevir, voriconazole, inhibiteurs de protéases boostées par ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

• Patient ayant déjà participé à une étude clinique avec enzalutamide et ayant progressé ou mal toléré le traitement.

LISTE:

  • Hypersensibilité enzalutamide
  • Femme
  • Enfant
  • Adolescent
  • Absence de contraception masculine
  • Antécédent de convulsion
  • Facteur prédisposant aux convulsions
  • Accident vasculaire cérébral
  • Tumeur cérébrale primitive
  • Métastase cérébrale
  • Alcoolisme
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < = 30 ml/mn)
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Bilirubinémie > 1,5 LSN
  • ASAT, ALAT > 2,5 N
  • Intolérance au fructose

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque de convulsions

L'administration d'enzalutamide est déconseillée chez les patients qui présentent des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs prédisposants, y compris une lésion cérébrale sous-jacente, un AVC, des tumeurs cérébrales primitives ou des métastases cérébrales et/ou en cas d'alcoolisme et/ou chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments abaissant le seuil de convulsions (épileptogènes).

 

Insuffisance rénale

L'administration de l'enzalutamide est déconseillée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) car l'enzalutamide n'a pas été étudié dans cette population de patients.

 

Insuffisance hépatique

L'administration de l'enzalutamide est déconseillée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Class C) ou patients dont la bilirubine totale  1.5 fois la limite supérieure de la normale et / ou alanine aminotransferase (ALAT) / aspartate aminotransferase (ASAT)  2.5 fois la limite supérieure de la normale) car l'enzalutamide n'a pas été étudié dans cette population de patients.

 

Compte-tenu du métabolisme hépatique, d'une augmentation d'environ 24% et 29% de l'exposition chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée respectivement par rapport aux sujets témoins sains, la prudence est recommandée chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée.

 

Maladie cardiovasculaire

L'enzalutamide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire : en effet, les patients atteints d'un infarctus du myocarde de moins de 6 mois, angor instable de moins de 3 mois, insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA (sauf en cas de mesure de la fraction d'éjection cardiaque FEVG ≥45 %), syndrome de QT long ou d'un QTcF > 470 ms, antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative, hypotension sévère (PAD< 86 mmHg), bradycardie(< 50 battements/mn), et/ou hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique au repos > 170 mmHg ou pression artérielle diastolique > 105 mmHg) ont été exclus de l'étude AFFIRM.

 

Traitements concomitants

Traitement simultané par des médicaments abaissant le seuil de convulsions et/ou traitement simultané par gemfibrozil ou rifampicine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Avec les associations suivantes, enzalutamide est déconseillé du fait de son potentiel inducteur: quinine, ranolazine, simvastatine, télithromycine, posaconazole, nimodipine, névirapine, midazolam, kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs de tyrosines kinases, irinotecan, fluconazole, fentanyl, dronédarone, dabigatran, bosentan, boceprevir, atorvastatine, aprépitant, miansérine, sertraline, estro-progestatifs contraceptifs (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Antivitamines K (voir rubrique.Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Contraception : Un préservatif doit être utilisé pendant la durée du traitement avec l'enzalutamide ainsi que durant les 3 mois suivant son arrêt en cas de rapports sexuels avec une femme enceinte. Un préservatif et un autre moyen de contraception doivent être utilisés pendant la durée du traitement ainsi que durant les 3 mois suivant son arrêt en cas de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

Excipients

Ce médicament contient du sorbitol (E420).Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose.

En raison de la présence de sorbitol, ce médicament peut provoquer un effet laxatif modéré.

LISTE:

  • Réservé à l'homme adulte
  • Facteur prédisposant à la survenue de convulsions
  • Alcoolisme
  • Insuffisance rénale sévère
  • Insuffisance hépatique légère à modérée
  • Infarctus du myocarde de moins de 6 mois
  • Angor instable de moins de 3 mois
  • Insuffisance cardiaque des classes NYHA III-IV
  • Hypertension artérielle non contrôlée
  • Bradycardie

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, est déconseillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; elle devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

 

Effet d'autres médicaments sur l'exposition à l'enzalutamide

 

Inhibiteurs et inducteurs du CYP2C8

Le CYP2C8 joue un rôle important dans l'élimination de l'enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après une administration orale de gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, (600 mg deux fois par jour) à des sujets sains masculins, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté de 4,5 fois tandis que la Cmax a diminué de 18% ; l'ASC et la Cmax du métabolite actif ont diminué respectivement de 25% et de 44%. Il convient d'éviter les puissants inhibiteurs (ex : gemfibrozil) ou inducteurs (ex : rifampicine) du CYP2C8 ou de les utiliser avec prudence durant le traitement avec enzalutamide.

 

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

Le CYP3A4 joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'enzalutamide. Après une administration orale d'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, (200 mg une fois par jour) à des sujets sains masculins, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté de 41 % tandis que la Cmax est restée fondamentalement inchangée (diminution de 2%) ; l'ASC du métabolite actif a augmenté de 21 % tandis que la Cmax a diminué de 14%. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire lorsque l'enzalutamide est co-administré avec des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.

 

Effet de l'enzalutamide sur l'exposition à d'autres médicaments

 

Induction enzymatique

L'enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19. L'administration concomitante d'enzalutamide (160 mg une fois par jour) avec des doses orales uniques de substrats des CYP sensibles chez des patients atteints de cancer de la prostate a entrainé une diminution de 86% de l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4), une diminution de 56% de l'ASC de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) et une diminution de 70% de l'ASC de l'oméprazole (substrat du CYP2C19). L'uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT1A1) pourrait également avoir été induite. Si on les considère dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que l'enzalutamide provoque une induction enzymatique via l'activation du récepteur nucléaire PXR (nuclear pregnane X receptor).

En raison de la longue demi-vie de l'enzalutamide (5,8 jours, voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), ses effets sur les enzymes peuvent perdurer pendant un mois ou plus après l'arrêt du traitement. Par conséquent, il convient d'utiliser avec prudence les médicaments étant dotés d'une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19 et de l'UGT1A1 lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec l'enzalutamide en raison d'un risque de diminution de leur efficacité.

Ceux-ci peuvent être contre-indiqués avec l'enzalutamide, déconseillés ou nécessiter une adaptation posologique pour maintenir leurs concentrations plasmatiques thérapeutiques. Ces substrats comprennent, entre autres, les substances suivantes :

 

Sont contre-indiqués :

 

+ cabazitaxel, praziquantel, télaprevir, voriconazole, inhibiteurs de protéases boostées par ritonavir (voir rubrique Contre-indications)

 

Sont déconseillés :

 

+ quinine, ranolazine, simvastatine, télithromycine, posaconazole, nimodipine, névirapine, midazolam, kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs de tyrosines kinases, irinotecan, fluconazole, fentanyl, dronédarone, dabigatran, bosentan, boceprevir, atorvastatine, aprépitant, miansérine, sertraline (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Nécessitent une précaution d'emploi :

 

+ albendazole, antagonistes des canaux calciques sauf nimodipine, antiarythmiques de classe IA, , antidiabétiques glitazones, buspirone, carbamazépine, carvédilol, clozapine, déférasirox, digitoxine, efavirenz, glucocorticoïdes, halopéridol, hormones thyroïdiennes, immunosuppresseurs, isoniazide, ivabradine, linézolide, métronidazole, méthadone, minéralocorticoïdes, montélukast, morphine, propafénone, terbinafine, tiagabine, acide valproïque, zolpidem et zopiclone.

 

+ Antivitamines K : diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et biologique (INR) doivent être réalisées pendant l'association et dans le mois qui suit l'arrêt d'enzalutamide (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Substrats de la P-gp

Association faisant l'objet d'une précaution d'emploi :

Des données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la P-gp, un transporteur d'efflux. L'effet de l'enzalutamide sur les substrats de la P-gp n'a pas été étudié in vivo ; cependant, en conditions d'utilisation clinique, l'enzalutamide pourrait être un inducteur de la P-gp via l'activation du PXR. Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments dotés d'une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats de la P-gp (ex : colchicine, dabigatran etexilate, digoxine) lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec l'enzalutamide en raison d'un risque de moindre absorption, ceux-ci peuvent nécessiter une adaptation posologique pour maintenir les concentrations plasmatiques optimales.

 

Substrats du CYP2C8

L'enzalutamide (160 mg une fois par jour) a augmenté de 20% l'ASC de la pioglitazone (substrat du CYP2C8). Cet effet n'est pas considéré comme cliniquement pertinent, et aucune adaptation posologique systématique n'est donc nécessaire lors de l'administration concomitante de l'enzalutamide et d'un substrat du CYP2C8 (par exemple : répaglinide, triméthoprime).

 

Substrats de la BCRP et de la MRP2

Association faisant l'objet d'une précaution d'emploi :

Des données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistant protein BCRP) et de la MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) à des concentrations cliniquement significatives au niveau de la paroi gastro-intestinale durant l'absorption. Par conséquent, l'enzalutamide pourrait accroître les concentrations plasmatiques de médicaments co-administrés qui sont des substrats de la BCRP ou de la MRP2. Les effets de l'enzalutamide sur les substrats de la BCRP et de la MRP2 n'ont pas été étudiés in vivo.

 

Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments administrés par voie orale dotés d'une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats de la BCRP ou de la MRP2 (ex : méthotrexate) lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec l'enzalutamide ; ceux-ci peuvent nécessiter une adaptation posologique pour maintenir les concentrations plasmatiques optimales.

 

Effet des aliments sur l'exposition à l'enzalutamide

Les aliments n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur le niveau d'exposition de l'enzalutamide. Lors des études cliniques, l'enzalutamide a été administré sans tenir compte de la prise de nourriture.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Il n'existe aucun antidote à l'enzalutamide. En cas de surdosage, il faut arrêter le traitement avec enzalutamide et mettre en place des mesures symptomatiques générales en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Après un surdosage, les patients peuvent être exposés à un risque accru de convulsions.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'enzalutamide peut avoir des effets non négligeables sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : convulsions, hallucinations visuelles, troubles de l'attention et de la mémoire, céphalées, fatigue, troubles cognitifs.

Si les patients ressentent des symptômes qui affectent leur vision ou leur concentration, ou leur capacité à réagir, il faut leur conseiller de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines (voir rubrique Effets indésirables).

Grossesse

 

L'enzalutamide n'est pas destiné aux femmes. L'enzalutamide est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques). Il n'existe pas de données chez l'être humain concernant l'utilisation de l''enzalutamide durant la grossesse. Étant donné les conséquences pharmacologiques de l'inhibition du signal des récepteurs des androgènes, on s'attend à ce que l'utilisation de l'enzalutamide chez la femme enceinte induise des modifications du point de vue des taux hormonaux susceptibles d'influencer le développement foetal.

 

Allaitement

 

L'enzalutamide n'est pas destiné aux femmes. On ne sait pas si l'enzalutamide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

 

Fécondité


Des études menées chez l'animal ont montré que l'enzalutamide influence le système reproducteur des rats et des chiens mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Étant donné l'activité pharmacologique des inhibiteurs du signal des récepteurs des androgènes, on ne peut pas exclure un effet sur la fertilité masculine chez l'être humain.

Durée de conservation :

 

3 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

 

Pas de précautions particulières de conservation.

Forme : Capsule molle

Dosage : 40 mg

Contenance : 4800 mg ou 120 capsules ou 4,80 g

Laboratoire Titulaire : ASTELLAS PHARMA EUROPE BV

Laboratoire Exploitant : ASTELLAS PHARMA EUROPE BV


Forme pharmaceutique

Capsule molle, allongée, opaque, blanche à blanc cassé avec MDV imprimé à l'encre noire.


Composition exprimée par Capsule molle

Principes Actifs :
  • Enzalutamide (40 mg)

Commentaire : Excipient(s) à effet notoire : Chaque capsule contient 52,4 mg de sorbitol. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.


Excipients :
  • Contenu de la capsule :
    • Macrogolglycérides caprylocapriques
    • Butylhydroxyanisole (BHA)
    • Butylhydroxytoluène (BHT)
  • Enveloppe de la capsule :
    • Gélatine
    • Titane dioxyde
    • Glycérol
  • Mélange spécial de :
    • Glycérine
    • Sorbitol (Effet notoire)
  • Encre d'impression noire :
    • Ethanol
    • Ethylacétate
    • Propylène glycol
    • Fer oxyde noir
    • Polyvinyle acétate phtalate
    • Eau purifiée
    • Isopropylique alcool
    • Macrogol 400
    • Ammoniaque solution, concentrée

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.