Médicaments


LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable (PRODUIT SUPPRIME LE 03/04/2018)

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable est indiqué dans le cadre d'associations anti-rétrovirales pour le traitement de l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


  • Infection par le VIH

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète. Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg : la posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable est d'un comprimé deux fois par jour.

Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg : la posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable par voie orale est d'un demi-comprimé le matin et d'un comprimé entier le soir.

Enfants pesant entre 14 kg et 21 kg : la posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable par voie orale est d'un demi-comprimé deux fois par jour.

Le schéma posologique chez les enfants pesant entre 14 et 30 kg est principalement basé sur une modélisation pharmacocinétique et s'appuie sur les données issues des études cliniques réalisées avec la lamivudine et la zidovudine séparément. Une surexposition pharmacocinétique à la zidovudine peut survenir ; une surveillance attentive de la sécurité d'emploi est par conséquent justifiée chez ces patients. En cas de survenue d'une intolérance gastro-intestinale chez les patients pesant entre 21 et 30 kg, un autre schéma posologique consistant en un demi-comprimé trois fois par jour, peut être administré pour tenter d'améliorer la tolérance.

Les comprimés de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ne doivent pas être utilisés chez les enfants pesant moins de 14 kg, les doses ne pouvant être correctement ajustées au poids de l'enfant. Chez ces patients, la lamivudine et la zidovudine devront être administrées séparément, conformément aux posologies recommandées pour ces médicaments.

Pour ces patients, ainsi que pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles sous forme de solution buvable.

Au cas où une interruption de traitement de l'une des substances actives de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ou une réduction de la posologie s'avèrerait nécessaire, la lamivudine et la zidovudine sont disponibles séparément sous forme de comprimés/gélules et de solution buvable.

Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale, les concentrations de lamivudine et de zidovudine sont augmentées en raison d'une diminution de leur clairance. Aussi, comme leur posologie doit être adaptée, il est recommandé d'administrer séparément la lamivudine et la zidovudine chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 50 ml/min, en se référant au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

Insuffisance hépatique : chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu'une accumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisants hépatiques en raison d'une diminution de la glucuroconjugaison. Chez les patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont pas significativement altérés en cas d'atteinte hépatique. Cependant, en cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d'administrer séparément la lamivudine et la zidovudine, en raison d'un éventuel ajustement posologique de la zidovudine, en se référant au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

Ajustement posologique recommandé chez les patients présentant une mauvaise tolérance hématologique : Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chez les patients ayant un taux d'hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou un taux de neutrophiles < 1,0 x 109/l (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Comme un ajustement posologique n'est pas possible avec LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/ 300 mg, comprimé pelliculé sécable, l'administration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée, en se référant au résumé des caractéristiques de chaque spécialité pharmaceutique.

Sujet âgé : aucune donnée spécifique n'est disponible. Cependant, chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuelle altération de la fonction rénale et des modifications des paramètres hématologiques, liées à l'âge.

A ce jour il n'a pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du virus sous traitement antirétroviral, y compris par ce médicament. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

INFORMER LE MEDECIN en cas de :
- raideur des articulations, douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule), difficultés pour se mouvoir (signes évocateurs d'une ostéonécrose).
- changement physique, notamment de la répartition des graisses (une accumulation de graisse peut se créer au niveau du ventre, des seins, d'organes internes, des bosses de graisses peuvent apparaitrent au niveau de la nuque).
- symptômes d'infection.
- respiration profonde, rapide, des difficultés à respirer, une somnolence, un engourdissement ou une sensation de faiblesse au niveau des membres, une envie de vomir (nausée), des vomissements, des douleurs au niveau de l'estomac (signes indicateurs d'acidose lactique).


Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. Pour la plupart, les responsabilités respectives de la lamivudine, de la zidovudine, des nombreux autres médicaments utilisés et de l'infection par le VIH, n'ont pu être formellement déterminées.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable résulte de l'association de la lamivudine et de la zidovudine. La nature et la sévérité des effets indésirables associés à chacun des constituants de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable sont donc prévisibles. Aucune toxicité additionnelle n'a été observée après administration concomitante des deux produits.

Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d'analogues nucléosidiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lamivudine

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : aplasie érythrocytaire.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, insomnie.

Très rare : neuropathie périphérique (ou paresthésies).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux, symptômes au niveau nasal.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée.

Rare : pancréatite, élévation de l'amylasémie.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée, alopécie.

Rare : angioedème

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : arthralgies, troubles musculaires.

Rare : rhabdomyolyse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fatigue, malaise, fièvre.

Zidovudine

Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'adolescent. Les effets indésirables les plus sévères sont : anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces effets sont plus fréquents aux posologies élevées (1 200 à 1 500 mg/j) et chez les patients à un stade avancé de la maladie (spécialement chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les sujets ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 à l'initiation du traitement par la zidovudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie médullaire).

Rare : aplasie érythrocytaire.

Très rare : anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : acidose lactique en l'absence d'hypoxémie, anorexie.

Affections psychiatriques

Rare : anxiété et dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées.

Fréquent : vertiges.

Rare : insomnie, paresthésies, somnolence, baisse de l'acuité intellectuelle, convulsions.

Affections cardiaques

Rare : cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée.

Rare : toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, douleur abdominale et diarrhée.

Peu fréquent : flatulences.

Rare : pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie. Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie.

Rare : anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie sévère avec stéatose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : éruption cutanée et prurit.

Rare : pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : myalgies.

Peu fréquent : myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : malaise.

Peu fréquent : fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

Les données disponibles des essais contrôlés contre placebo et des essais en ouvert montrent que l'incidence des nausées et des autres événements indésirables fréquemment rapportés décroît progressivement, au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine.


  • Acidose lactique
  • Hépatomégalie
  • Stéatose hépatique
  • Lipodystrophie
  • Perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique
  • Perte du tissu adipeux sous-cutané facial
  • Augmentation de la masse grasse intra-abdominale
  • Augmentation de la masse grasse viscérale
  • Hypertrophie mammaire
  • Bosse de bison
  • Hypertriglycéridémie
  • Hypercholestérolémie
  • Résistance à l'insuline
  • Hyperglycémie
  • Hyperlactatémie
  • Ostéonécrose
  • Neutropénie
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Aplasie érythrocytaire
  • Céphalée
  • Insomnie
  • Neuropathie périphérique
  • Paresthésie
  • Toux
  • Symptômes au niveau nasal
  • Nausée
  • Vomissement
  • Crampe abdominale
  • Diarrhée
  • Pancréatite
  • Elévation de l'amylasémie
  • ASAT augmentées
  • ALAT augmentées
  • Hépatite
  • Eruption cutanée
  • Alopécie
  • Angioedème
  • Arthralgie
  • Troubles musculaires
  • Rhabdomyolyse
  • Fatigue
  • Malaise
  • Fièvre
  • Leucopénie
  • Pancytopénie
  • Hypoplasie médullaire
  • Anémie aplasique
  • Anorexie
  • Anxiété
  • Dépression
  • Vertige
  • Somnolence
  • Baisse de l'acuité intellectuelle
  • Convulsions
  • Cardiomyopathie
  • Dyspnée
  • Douleur abdominale
  • Flatulence
  • Pigmentation de la muqueuse buccale
  • Altération du goût
  • Dyspepsie
  • Elévation de la bilirubinémie
  • Hépatomégalie avec stéatose
  • Prurit
  • Pigmentation des ongles
  • Pigmentation de la peau
  • Urticaire
  • Sueurs
  • Myalgie
  • Myopathie
  • Pollakiurie
  • Gynécomastie
  • Douleur généralisée
  • Asthénie
  • Frissons
  • Douleur thoracique
  • Syndrome pseudogrippal
Contre-indications

Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients mentionné à la rubrique Composition.

L'administration de la zidovudine est contre-indiquée en cas de troubles hématologiques sévères : taux de neutrophiles bas (< 0,75 x 109/l) ou taux d'hémoglobine anormalement bas (< 7,5 g/dl soit 4,65 mmol/l). L'utilisation de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable est donc contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

LISTE:

  • Hémoglobine < 7,5 g/dL
  • Neutrophiles < 0,75 x 10 puissance 9/L
  • Enfant de moins de 14 kg
  • Allaitement

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde et précautions d'emploi relatives à la lamivudine et à la zidovudine sont mentionnées ci-dessous. Aucune mise en garde ni précaution d'emploi complémentaire n'existe pour LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg / 300 mg, comprimé pelliculé sécable.

Au cas où un ajustement posologique s'avère nécessaire, il est recommandé d'administrer séparément la lamivudine et la zidovudine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le médecin traitant devra alors se référer au résumé des caractéristiques de chaque spécialité pharmaceutique.

L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg / 300 mg, comprimé pelliculé sécable, comme avec les autres traitements antirétroviraux. Une surveillance clinique adaptée, par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH, demeure donc nécessaire.

Transmission du VIH :

Les patients doivent être informés qu'à ce jour, il n'a pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du virus sous traitement antirétroviral, y compris par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

Effets indésirables hématologiques

Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peuvent survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux posologies les plus élevées de zidovudine (1200-1500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l'infection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable (voir rubrique Contre-indications). Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement puis tous les mois.

Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l'état du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle, par exemple. En cas d'anémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable, ou en cas d'insuffisance médullaire préexistante (taux d'hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou taux de neutrophiles inférieur à 1,0 x 109/l) (voir rubrique Posologie et mode d'administration), une adaptation posologique de la zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant qu'une adaptation posologique de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable n'est pas possible, l'administration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque spécialité pharmaceutique.

Pancréatite

De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives du traitement antirétroviral et de l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Acidose lactique

Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.

Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive, ou d'élévation rapide des transaminases.

L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Lipodystrophie

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (anciennement connues sous le nom de pneumonies à Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Atteinte hépatique

Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la lamivudine.

La tolérance et l'efficacité de la zidovudine n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Si le traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB pendant 4 mois, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation de l'hépatite.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C

L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l'emtricitabine.

LISTE:

  • Insuffisance médullaire
  • Surveillance hématologique
  • Anémie sévère
  • Myélosuppression
  • Hémoglobine < 9 g/dL
  • Neutrophiles < 1x10 puissance 9/L
  • Pancréatite
  • Hyperlactatémie
  • Acidose métabolique
  • Hépatomégalie
  • Elévation des transaminases
  • Atteinte hépatique
  • Consommation d'alcool
  • Nouveau-né de mère traitée
  • Surveillance bilan lipidique
  • Surveillance glycémie
  • Troubles lipidiques
  • Infection opportuniste
  • Ostéonécrose
  • Douleur
  • Arthralgie
  • Raideur articulaire
  • Difficulté à se mouvoir
  • Grossesse
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Insuffisance rénale (Clcr < 50 ml/mn)

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable est l'association de la lamivudine et de la zidovudine ; par conséquent, les interactions médicamenteuses identifiées pour chacune de ces substances actives considérées individuellement s'appliquent à LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable. Les études cliniques n'ont pas montré d'interaction cliniquement significative entre la lamivudine et la zidovudine.

La zidovudine est principalement métabolisée par l'UDP-glucuronyltransférase (UGT) ; la co-administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs de l'UGT pourrait modifier l'exposition à la zidovudine. La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les urines se fait par l'intermédiaire du système de transport cationique organique (TCO) ; la co-administration de lamivudine et d'inhibiteurs du système de TCO ou de médicaments néphrotoxiques peut augmenter l'exposition à la lamivudine.

La lamivudine et de la zidovudine ne sont pas significativement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, (tels que CYP 3A4, CYP 2C9, ou CYP 2D6) et n'ont pas d'action inhibitrice ou inductrice sur ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antivirétroviraux inhibiteurs de protéase, les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte. La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classes étudiées.

Médicaments par classe Thérapeutique

Conséquences sur les concentrations des médicaments

Modification quantitative (%) (Mécanisme possible)

Recommandation concernant la co-administration

MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX

Didanosine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Didanosine/Zidovudine

Interaction non étudiée

Stavudine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Association non recommandée.

Stavudine/Zidovudine

In vitro une activité anti-VIH antagoniste entre la stavudine et la zidovudine a été observée ; ceci pourrait entraîner une diminution de l'efficacité des deux médicaments.

MEDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX

Atovaquone/Lamivudine

Interaction non étudiée

 

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n'est pas connue.

Atovaquone/Zidovudine (750 mg deux fois par jour au moment des repas/200 mg trois fois par jour).

Zidovudine ASC ↑ 33 %

Atovaquone ASC ↔

Clarithromycine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Respecter un intervalle d'au moins deux heures entre la prise de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable et celle de clarithromycine.

Clarithromycine/Zidovudine (500 mg deux fois par jour/100 mg toutes les 4 heures).

Zidovudine : ASC ↓ 12%

Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Lamivudine (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/300 mg une fois par jour).

Lamivudine : ASC ↑ 40%

Aucun ajustement de la posologie de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable n'est nécessaire, sauf chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients chez lesquels l'administration concomitante de cotrimoxazole est absolument nécessaire doivent faire l'objet d'une surveillance clinique. L'administration de doses élevées de triméthoprime/sulfaméthoxazole dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) et de la toxoplasmose n'a pas été étudiée et doit être évitée.

Triméthoprime : ASC ↔

Sulfaméthoxazole : ASC ↔

(Inhibition du système de transport cationique organique)

Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Zidovudine

Interaction non étudiée

ANTIFONGIQUES

Fluconazole/Lamivudine

Interaction non étudiée

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n'est pas connue.

Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique Effets indésirables).

Fluconazole/Zidovudine (400 mg une fois par jour / 200 mg trois fois par jour).

Zidovudine : ASC ↑ 74 %

(Inhibition de l'UGT)

ANTIMYCOBACTERIENS

Rifampicine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Rifampicine/Zidovudine (600 mg une fois par jour/200 mg trois fois par jour).

Zidovudine : ASC ↓ 48%

(Inhibition de l'UGT)

ANTICONVULSIVANTS

Phénobarbital/Lamivudine

Interaction non étudiée

Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.

Phénobarbital/Zidovudine

Interaction non étudiée

Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques de la zidovudine par induction de l'UGT.

Phénytoïne/Lamivudine

Interaction non étudiée

Surveiller les concentrations de phénytoïne.

Phénytoïne/Zidovudine

Phénytoïne : ASC ↑↓

 

Acide valproïque/Lamivudine

Interaction non étudiée

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n'est pas connue.

Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique Effets indésirables).

Acide valproïque/Zidovudine (250 ou 500 mg trois fois par jour/ 100 mg trois fois par jour).

Zidovudine : ASC ↑ 80 %

(Inhibition de l'UGT)

ANTIHISTAMINIQUES (ANTAGONISTES DU RECEPTEUR H1 DE L'HISTAMINE)

Ranitidine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Interaction cliniquement significative peu probable. La ranitidine n'est que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.

Ranitidine/Zidovudine

Interaction non étudiée

Cimétidine/Lamivudine

Interaction non étudiée

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Interaction cliniquement significative peu probable. La cimétidine n'est que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.

Cimétidine/Zidovudine

Interaction non étudiée

OPIOIDES

Méthadone/Lamivudine

Interaction non étudiée

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n'est pas connue.

Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique Effets indésirables).

La nécessité d'ajuster la posologie de la méthadone est peu probable chez la majorité des patients ; une nouvelle titration de la méthadone peut occasionnellement s'avérer nécessaire.

Méthadone/Zidovudine (30 à 90 mg une fois par jour / 200 mg toutes les 4 heures).

Zidovudine : ASC ↑ 43%

Méthadone : ASC ↔

URICOSURIQUE

Probénécide/Lamivudine

Interaction non étudiée

Seules des données limitées étant disponibles, la signification clinique n'est pas connue.

Surveiller les éventuels signes de toxicité induite par la zidovudine (voir rubrique Effets indésirables).

Probénécide/Zidovudine (500 mg quatre fois par jour/2 mg/Kg trois fois par jour).

Zidovudine : ASC ↑ 106%

(Inhibition de l'UGT)

Abréviations : ↑ = Augmentation ; ↓ = Diminution ; ↔ = Pas de changement significatif ; ASC = Aire Sous la Courbe de la concentration en fonction du temps ; Cmax= concentration maximale observée ; CL/F=clairance orale apparente.

Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement  de l'infection du VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'une augmentation du risque d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d'antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de l'infection par le VIH. Ceci s'avère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L'administration concomitante, en particulier lors d'un traitement d'attaque, de médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (tels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également accroître le risque de survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine.

Dans le cas où un traitement concomitant par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable et l'un de ces médicaments s'avère nécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques devra être instaurée et, si besoin, la dose de l'un ou de plusieurs de ces médicaments devra être réduite.

Des données limitées issues des essais cliniques n'indiquent pas d'augmentation significative du risque d'effets indésirables liés à la zidovudine co-administrée avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus les informations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole), la pentimidine en aérosol, la pyriméthadine et l'aciclovir aux doses utilisées en prophylaxie.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Symptômes

Peu de cas de surdosage ont été rapportés à ce jour pour l'association lamivudine/zidovudine. Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine. Aucun décès n'est survenu et l'évolution a toujours été favorable.

Traitement

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (voir rubrique Effets indésirables). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent n'avoir qu'un effet limité sur l'élimination de la zidovudine, mais facilite l'élimination du métabolite glucuroconjugué. Pour plus de détails, il est conseillé de se référer à chacun des résumés des caractéristiques du produit concernant la lamivudine et la zidovudine.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'est disponible concernant les effets de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH. Un nombre important de données chez la femme enceinte prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n'a pas mis en évidence d'effet malformatif (données issues de plus de 3000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du premier trimestre, parmi lesquelles plus de 2000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Sur la base du nombre important de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Les substances actives de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le lait maternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum. En règle générale, quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.

Fécondité

Aucun effet délétère de la zidovudine et de la lamivudine sur la fécondité n'a été mis en évidence dans les études réalisées chez le rat mâle et femelle. Aucune donnée n'est disponible quant à leur effet sur la fécondité chez la femme. Chez l'homme, la zidovudine s'est révélée sans effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Forme : Comprimé pelliculé sécable

Dosage : 150 mg/300 mg

Contenance : 60 comprimés

Laboratoire Titulaire : SANDOZ

Laboratoire Exploitant : SANDOZ


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé sécable blanc, en forme de capsule, biconvexe avec une barre de cassure sur chaque face du comprimé.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Lamivudine (150 mg)
  • Zidovudine (300 mg)

Excipients :
  • Comprimé nu :
    • Cellulose microcristalline
    • Carboxyméthylamidon sodique (de type A)
    • Silice colloïdale anhydre
    • Magnésium stéarate
  • Pelliculage :
    • Hypromellose
    • Titane dioxyde
    • Macrogol
    • Polysorbate 80

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.