ADVATE 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable (PRODUIT SUPPRIME LE 17/03/2016)

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.


  • Hémophilie A


Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.


Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.


Le nombre d'unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).


Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :


Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5.


En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :


Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie

Degré de l'hémorragie / type d'intervention chirurgicale

Niveau de Facteur VIII nécessaire (% ou UI/dl)

Fréquence des doses (heures) / durée du traitement (jours)

Hémorragie



Début d'hémarthrose,

de saignement musculaire ou buccal.

20 - 40

Renouveler les injections toutes

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique, indiquée par la disparition de la douleur ou l'obtention d'une cicatrisation.

Hémarthrose plus étendue, hémorragie musculaire ou hématome.

30 - 60

Renouveler les injections toutes

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) pendant 3 - 4 jours ou plus jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité aiguë.

Hémorragie mettant en jeu le pronostic vital.

60 - 100

Répéter les injections toutes

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures

chez les patients âgés de moins de 6 ans) jusqu'à disparition du risque vital.

Chirurgie



Mineure

Dont extraction dentaire.

30 - 60

Toutes les 24 heures (toutes

les 12 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation.

Majeure

80 - 100

(pré- et postopératoire)

Renouveler les injections toutes

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures chez les patients âgés de moins de 6 ans) jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour

maintenir une activité coagulante du Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).


La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l'aide de la formule peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable.

Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.


Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.


Population pédiatrique

La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.


Mode d'administration

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d'administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.


La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.


Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.


ARRET DU TRAITEMENT ET CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de réactions d'hypersensibilité telles qu'éruption cutanée, urticaire, érythème, éruption prurigineuse généralisée, gonflement des lèvres et de la langue, difficulté respiratoire, respiration sifflante, oppression thoracique, sensation générale de malaise et étourdissement, état vertigineux, perte de connaissance et difficulté respiratoire extrême.
CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN si votre saignement n'est pas contrôlé avec ce médicament.


Résumé du profil d'innocuité

Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d'anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.


Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).


L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en rapport avec des réactions d'hypersensibilité.


Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE. Une telle apparition se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.


Tableau de résumé des effets indésirables

Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes d'organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).


La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,

< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.


Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables

Fréquence des effets indésirablesa

Infections et infestations

Grippe

Peu fréquent

Laryngite

Peu fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Inhibition du facteur VIII

Peu fréquent (PPT)d

Très fréquent (PUP)d

Lymphangite

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Fréquence indéterminée

Hypersensibilitéc

Fréquence indéterminée

Affection du système nerveux

Maux de tête

Fréquent

Vertiges

Peu fréquent

Troubles de la mémoire

Peu fréquent

Syncope

Peu fréquent

Tremblements

Peu fréquent

Migraine

Peu fréquent

Dysgeusie

Peu fréquent

Affections oculaires

Inflammation oculaire

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hématomes

Peu fréquent

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

Pâleur

Peu fréquent

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Classes de systèmes d'organes

Effets indésirables

Fréquence des effets

indésirablesa

Affections respiratoires, thoraciques et

médiastinales

Dyspnées

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Diarrhées

Peu fréquent

Douleur abdominale haute

Peu fréquent

Nausées

Peu fréquent

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit

Peu fréquent

Rash

Peu fréquent

Hyperhidrose

Peu fréquent

Urticaire

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pyrexie

Fréquent

Œdème périphérique

Peu fréquent

Douleur thoracique

Peu fréquent

Inconfort thoracique

Peu fréquent

Frissons

Peu fréquent

Etat anormal

Peu fréquent

Hématome au site de ponction

vasculaire

Peu fréquent

Fatigue

Fréquence indéterminée

Réaction au site d'injection

Fréquence indéterminée

Malaise

Fréquence indéterminée

Investigations

Augmentation du nombre de monocytes

Peu fréquent

Diminution du facteur VIII de

coagulationb

Peu fréquent

Diminution de l'hématocrite

Peu fréquent

Test biologique anormal

Peu fréquent

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Complication post-procédure

Peu fréquent

Hémorragie post-procédure

Peu fréquent

Réaction sur le site de l'intervention

Peu fréquent


a) Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).

b) La diminution inattendue de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d'ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14).

L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L'activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d'inhibiteur de facteur VIII réalisées à l'arrêt de la perfusion continue et à la fin de l'étude se sont révélées négatives.

c) Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.

d) La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités

précédemment (previously-untreated patients).


Description de certains effets indésirables

Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication

Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules d'ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d'augmentation statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d'urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l'étude.


Hypersensibilité

Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.

Population pédiatrique

Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques.


Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans l'Annexe V.



  • Grippe
  • Laryngite
  • Anticorps anti-facteur VIII positif
  • Lymphangite
  • Réaction anaphylactique
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Maux de tête
  • Vertige
  • Trouble de la mémoire
  • Syncope
  • Tremblement
  • Migraine
  • Dysgueusie
  • Inflammation oculaire
  • Palpitation
  • Hématome
  • Bouffées de chaleur
  • Pâleur
  • Dyspnée
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale haute
  • Nausée
  • Vomissement
  • Prurit cutané
  • Rash cutané
  • Hyperhidrose
  • Urticaire
  • Pyrexie
  • Oedème périphérique
  • Douleur thoracique
  • Inconfort thoracique
  • Frissons
  • Etat anormal
  • Hématome au site de ponction veineuse
  • Fatigue
  • Réaction au site d'injection
  • Malaise
  • Augmentation des monocytes
  • Diminution du facteur VIII de coagulation
  • Diminution de l'hématocrite
  • Test biologique anormal
  • Complication postprocédure
  • Hémorragie post-procédure
  • Apparition d'inhibiteur du facteur VIII chez le patient non préalablement traité
  • Apparition d'inhibiteur du facteur VIII chez le patient préalablement traité
  • Augmentation des anticorps de hamster
  • Augmentation des anticorps murins
  • Urticaire allergique
  • Prurit
  • Rash allergique
  • Numérations éosinophiles élevées
  • Anaphylaxie
  • Paresthésie
  • Bouffée congestive
  • Gonflement de la face
Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, ou aux protéines de hamster ou de souris.

LISTE:

  • Hypersensibilité octocog alfa
  • Hypersensibilité protéines de souris
  • Hypersensibilité protéines de hamster
  • Grossesse
  • Allaitement

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité, y compris de l'urticaire, de l'urticaire généralisé, de l'oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l'hypotension et de l'anaphylaxie. En cas de choc, le traitement standard relatif à l'état de choc devra être instauré.

En raison de la baisse de volume d‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l‘injection en cas de réaction d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de l‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée,en particulier chez l'enfant.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie ainsi qu'à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changementde produit.

La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé qu'un titre élevé d'inhibiteurs.

De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Administration incorrecte d'ADVATE

L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères au niveau du site d'injection, telles que des bleus et un érythème.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées à l'excipient

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10 mg) de sodium par flacon. A prendre en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'ADVATE à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique :

La liste des avertissements et des précautions s'applique aussi bien aux adultes qu'aux enfants.

LISTE:

  • Réaction d'hypersensibilité
  • Apparition d'un inhibiteur du facteur VIII
  • Enfant de moins de 2 ans

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ADVATE.


Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.


Surdosage

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADVATE n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l'allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Durée de conservation :

Deux ans.

 

Après reconstitution, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

 

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l'emballage. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

 

ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique Durée de conservation.

Forme : Poudre et solvant pour solution injectable

Dosage : 250 UI

Contenance : 250 UI ou 2 ml ou 1 Coffret ou 2 ml de solution reconstituée

Laboratoire Titulaire : BAXTER AG

Laboratoire Exploitant : BAXTER


Forme pharmaceutique


Poudre et solvant pour solution injectable.


Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.

Solvant : solution limpide et incolore.



Composition exprimée par Flacon

Principes Actifs :
  • Octocog alfa (250 UI) facteur VIII (rDNA) de coagulation humain

Commentaire : ADVATE contient approximativement 125 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution. Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopéé européenne. L'activité spécifique d'ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine. L'octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a 2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules d'ovaire d'hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d'origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.Excipients à effet notoire : 0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon. Après reconstitution, la solution a un pH compris entre 6,7 et 7,3.


Excipients :
  • Poudre :
    • Mannitol
    • Sodium chlorure
    • Histidine
    • Tréhalose
    • Calcium chlorure
    • Trométamol
    • Polysorbate 80
    • Glutathion (réduit)
  • Solvant :
    • Eau pour préparations injectables stérilisée
  • Présence de :
    • Sodium (Effet notoire)
  • Substrats d'origine :
    • Protéines de hamster
    • Protéines de souris

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.