CAPRELSA 300 mg, comprimé pelliculé


Caprelsa est indiqué dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) agressif et symptomatique chez les patients avec une maladie localement avancée non opérable ou métastatique.


Caprelsa est indiqué pour les adultes, les adolescents et les enfants âgés de plus de 5 ans.


Chez les patients pour lesquels la mutation réarrangée au cours d'une transfection (RET) n'est pas connue ou est négative, l'éventualité d'un bénéfice plus faible doit être prise en considération avant la décision d'un traitement individuel (voir informations importantes aux rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).



  • Cancer médullaire de la thyroïde agressif et symptomatique


Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du CMT et dans l'utilisation des médicaments anticancéreux et expérimenté dans l'évaluation des électrocardiogrammes (ECG).


Une seule délivrance par prescription est autorisée. Pour une délivrance supplémentaire, une nouvelle prescription est requise.

En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être prise aussitôt que le patient s'en rend compte. Si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose omise.

Les patients ne doivent pas prendre une dose double (deux doses en même temps) afin de compenser la dose oubliée.


Les patients traités par Caprelsa doivent avoir en leur possession la Carte d'Alerte pour le Patient et être informés des risques de Caprelsa (voir également la notice).


Posologie pour les patients adultes atteints de CMT

La dose recommandée est de 300 mg à prendre une fois par jour, avec ou sans aliment, à peu près à la même heure chaque jour.


Ajustements posologiques chez les patients adultes atteints de CMT

L'intervalle QTc doit être soigneusement évalué avant l'initiation du traitement. En cas de toxicité de grade 3 évaluée selon les Critères de Terminologie Standards pour les Evènements Indésirables (CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events) ou d'une toxicité supérieure ou d'un allongement de l'intervalle QTc à l'ECG, l'administration du vandétanib doit être au moins temporairement arrêtée, et reprise à une dose réduite quand la toxicité a disparu ou s'est améliorée au grade CTCAE 1 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La dose quotidienne de 300 mg peut être réduite à 200 mg (deux comprimés de 100 mg), puis à 100 mg si nécessaire. Le patient doit être surveillé de manière appropriée. Etant donné la demi-vie de 19 jours, les effets indésirables dont l'allongement de l'intervalle QTc peuvent ne pas se résoudre rapidement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Posologie pour les patients pédiatriques atteints de CMT

Chez les patients pédiatriques, la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle en mg/m2. Les patients pédiatriques traités par Caprelsa et les personnels soignants doivent avoir à disposition le guide posologique. Ils doivent être informés de la posologie initiale conforme à la prescription initiale et de toute adaptation posologique ultérieure. Les schémas posologiques recommandés et les adaptations posologiques sont présentés dans le Tableau 1.


Tableau 1 : Nomogramme posologique pour les patients pédiatriques atteints de CMT

Surface corporelle (m2)

Posologie initiale (mg)a

Augmentation posologique (mg)b

en cas de bonne tolérance

après 8 semaines à la posologie initiale

Réduction posologique (mg) c

0,7 - < 0,9

100 tous les deux jours

100 par jour

-

0,9 - < 1,2

100 par jour

Schéma sur 7 jours:

100-200-100-200-100-200-

100

100 tous les deux jours

1,2 - < 1,6

Schéma sur 7 jours: 100-200-100-200-100-

200-100

200 par jour

100 par jour

≥ 1,6

200 par jour

300 par jour

Schéma sur 7 jours:

100-200-100-200-

100-200-100

a La posologie initiale est la dose à administrer au début du traitement.

b Les doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n'ont pas été administrées aux patients pédiatriques pendant les études cliniques

c Les patients qui présentent un effet indésirable nécessitant une réduction posologique doivent suspendre le vandétanib

pendant au moins une semaine. Le traitement peut être repris à dose réduite après résolution de l'effet indésirable.


Ajustements posologiques chez les patients pédiatriques atteints de CMT

  • En cas de toxicité de grade 3 ou supérieur selon le CTCAE ou d'un allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG, interrompre l'administration de vandétanib jusqu'à résolution totale de la toxicité

    ou diminution à un grade1 du CTCAE puis reprise du traitement par vandétanib à une dose réduite.

    • Les patients traités à la dose initiale (a dans le Tableau 1) doivent reprendre le traitement à une dose réduite (c dans le Tableau 1).

    • Les patients traités à une dose augmentée (b dans le Tableau 1) doivent reprendre le traitement à la dose initiale (a dans le Tableau 1). En cas de nouvelle toxicité de grade 3 ou supérieur selon les critères de terminologie commune pour les évènements indésirables (CTCAE) ou d'un allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG, interrompre le traitement par Caprelsa jusqu'à résolution totale de la toxicité ou diminution au grade 1 du CTCAE puis reprise du traitement à une dose réduite (c dans le Tableau 1).

      En cas de récidive d'un effet indésirable de grade 3 ou supérieur ou d'un allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG, l'administration du vandétanib doit être interrompue définitivement.


      Le patient devra être surveillé de manière appropriée. Etant donné que la demi-vie du vandétanib est de 19 jours, il est possible que la résolution des événements indésirables y compris les allongements de l'intervalle QTc ne s'observe pas rapidement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


      Durée du traitement

      Le vandétanib peut être administré jusqu'à progression de la maladie ou tant que le bénéfice de la poursuite du traitement reste supérieur aux risques encourus, en tenant compte de la gravité des évènements indésirables par rapport au degré de stabilisation clinique de l'état tumoral (voir rubrique Effets indésirables).


      Populations particulières de patients Population pédiatrique

      Caprelsa ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 5 ans. La sécurité et l'efficacité de Caprelsa chez les enfants de moins de 5 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Aucune expérience n'est disponible chez des patients pédiatriques de moins de 9 ans atteints d'un CMT héréditaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients âgés de 5 à 18 ans doivent recevoir une posologie conformément au nomogramme du Tableau 1. Les posologies de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n'ont pas été utilisées au cours des études cliniques chez les patients pédiatriques.


      Sujet âgé

      Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise chez les patients âgés. Les données cliniques avec le vandétanib sont limitées chez les patients de plus de 75 ans avec un CMT.


      Insuffisance rénale chez les patients adultes avec un CMT

      Une étude de pharmacocinétique chez des volontaires avec une insuffisance rénale légère, modérée et sévère montre que l'exposition au vandétanib après une dose unique est augmentée respectivement jusqu'à 1,5 - 1,6 et 2 fois chez les patients avec une insuffisance rénale légère, modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à < 50 ml/min) et sévère (clairance inférieure à 30 ml/min) à l'état initial (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des données cliniques suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale légère. Il y a des données limitées avec

      300 mg chez des patients avec une insuffisance rénale modérée : la dose a dû être diminuée à 200 mg chez 5 des 6 patients. La dose initiale pourrait être réduite à 200 mg en cas d'insuffisance rénale modérée ; la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont cependant pas été établies avec 200 mg (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le vandétanib est déconseillé chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, en raison de données limitées chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, et du fait que la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies.


      Insuffisance rénale chez les patients pédiatriques avec un CMT

      Aucune expérience sur l'utilisation du vandétanib chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale n'est disponible. Au regard des données disponibles chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale :

      • Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale légère.

      • Une réduction posologique telle que spécifiée dans le Tableau 1 peut être utilisée chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale modérée. Une prise en charge individuelle du patient sera requise par le médecin, notamment chez les patients pédiatriques de faible surface corporelle.

      Le vandétanib n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale sévère.


      Insuffisance hépatique

      Les données disponibles sur l'utilisation du vandétanib chez les patients adultes et pédiatriques atteints d'une insuffisance hépatique sont limitées. Dans cette population de patients atteins d'une insuffisance hépatique (bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale (LSN), critère ne s'appliquant pas aux patients atteints de la maladie de Gilbert et présentant un taux d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou de phosphatases alcalines (PAL) supérieur à 2,5 fois la limite supérieure de la normale ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale si le médecin estime que ce taux est lié à des métastases hépatiques), Le vandétanib n'est pas recommandé, puisque sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies dans cette population. (Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


      Des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


      Mode d'administration

      Pour les patients qui ont des difficultés à avaler, les comprimés de vandétanib peuvent être dispersés dans un demi-verre d'eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis sans l'écraser dans l'eau, remué jusqu'à ce qu'il soit dispersé (environ 10 minutes) et la dispersion obtenue bue immédiatement. Tout résidu dans le verre doit être mélangé avec un demi-verre d'eau et bu. Le liquide peut également être administré par une sonde nasogastrique ou de gastrostomie.


INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Malaise, vertiges ou modifications du rythme cardiaque.

- Réactions cutanées sévères affectant des surfaces étendues du corps. Les signes peuvent inclure une rougeur, une douleur, des ulcérations, des cloques et un détachement de la peau. Les lèvres, le nez, les yeux et les parties génitales peuvent également être atteints.

- Diarrhée sévère.

- Essoufflement grave ou aggravation subite d’un essoufflement, s’accompagnant éventuellement d’une toux ou d’une température élevée (fièvre).

- Convulsions, maux de tête, confusion ou difficultés à se concentrer.

SE PROTEGER lors de sorties à l’extérieur en utilisant une crème solaire et en portant des vêtements pour éviter l’exposition au soleil.

CONTRACEPTION : les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen efficace de contraception lors du traitement et au moins au cours des quatre mois qui suivent la dernière prise du médicament.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, vision trouble).

NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus souvent observés ont été des diarrhées, des éruptions cutanées, des nausées, de l'hypertension et des céphalées.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors d'études cliniques menées chez des patients recevant le vandétanib pour le traitement du CMT. Leur fréquence est présentée dans le tableau 2 : les effets indésirables selon la classification CIOMS III (Council for International Organizations of Medical Sciences) sont listés par Classes de Systèmes d'Organes (SOC) MedDRA et au niveau de termes préférés puis par ordre de fréquence. La fréquence de survenue des effets indésirables est définie de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Cette section présente uniquement des données provenant d'études terminées où l'exposition des patients est connue.

Tableau 2 : Effets indésirables et Classes de Systèmes d'Organes
Classes de systèmes d'organesTrès fréquentFréquentPeu fréquent
Infections et infestationsNasopharyngite, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinairesPneumonie, sepsis, grippe, cystite, sinusite, laryngite, folliculite, furoncle, infection fongique, pyélonéphriteAppendicite, infection par staphylocoques, diverticulite, cellulite, abcès de la paroi abdominale
Affections endocriniennes
Hypothyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutritionDiminution de l'appétit, hypocalcémieHypokaliémie, hypercalcémie, hyperglycémie, déshydratation, hyponatrémieMalnutrition
Affections psychiatriquesInsomnie, dépressionAnxiété
Affections du système nerveuxCéphalées, paresthésie, dysesthésie, sensation vertigineuseTremblement, léthargie, perte de conscience, troubles de l'équilibre, dysgueusieConvulsion, clonus, œdème cérébral
Affections oculairesVision trouble, changement structurel de la cornée (incluant dépôts cornéens et opacité cornéenne)Troubles de la vision, halo coloré, photopsie, glaucome, conjonctivite, sécheresse oculaire, kératopathieCataracte, troubles de l'accommodation
Affections cardiaquesAllongement de l'intervalle QTc à l'ECG (*) (**)
Insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, troubles de la fréquence et du rythme, troubles de la conduction cardiaque, arythmie ventriculaire et arrêt cardiaque
Affections vasculairesHypertensionCrise hypertensive, affection vasculaire cérébrale ischémique
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Épistaxis, hémoptysie, pneumopathieInsuffisance respiratoire, pneumopathie d'inhalation
Affections gastro-intestinalesDouleur abdominale, diarrhée, nausées, vomissements, dyspepsieColite, sécheresse buccale, stomatite, dysphagie, constipation, gastrite, hémorragie gastro-intestinalePancréatite, péritonite, iléus, perforation intestinale, incontinence fécale
Affections hépatobiliaires
Lithiase biliaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutanéRéaction de photosensibilité, éruption et autres réactions cutanées (dont acné, sécheresse cutanée, dermatite, prurit), anomalie des onglesSyndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, alopécieDermatite bulleuse
Affections du rein etProtéinurie, lithiaseDysurie, hématurie,Chromaturie, anurie
des voies urinairesrénaleinsuffisance rénale, pollakiurie, impériosité mictionnelle
Troubles généraux et anomalies au site d'administrationAsthénie, fatigue, douleur, œdèmeFièvreRetard de cicatrisation
InvestigationsAllongement de l'intervalle QTc à l'ECGAugmentation du taux sérique d'ASAT et d'ALAT, perte de poids, augmentation de la créatininémieAugmentation de l'hémoglobinémie, amylasémie augmentée

* 13,4% des patients sous vandétanib avaient un QTc (Bazett) ≥ 500 ms comparé à 1,0% des patients sous placebo. L'allongement du QTcF était > 20 ms chez plus de 91% des patients, > 60 ms chez 35%, > 100 ms chez 1,7%. Huit pour cent des patients ont eu une réduction de dose suite à un allongement du QTc.

** incluant deux décès chez des patients avec un QTc > 550 ms (un lié à un sepsis et un lié à une défaillance cardiaque).

Description de certains effets indésirables

Des événements tels que torsades de pointes, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, pneumopathie interstitielle (parfois fatale) et SEPR (SLPR) sont survenus chez des patients traités par le vandétanib en monothérapie. Ces effets indésirables devraient être peu fréquents chez les patients recevant le vandétanib pour le traitement du CMT.

Des troubles oculaires tels qu'une vision trouble, sont fréquents chez des patients recevant du vandétanib pour le traitement du CMT. Des examens programmés à la lampe à fente ont révélé des opacités cornéennes (kératopathies en vortex) chez des patients traités. Cependant, des examens de routine à la lampe à fente ne sont pas requis chez les patients recevant le vandétanib.

A des durées d'exposition diverses, les taux d'hémoglobine médians chez les patients traités par le vandétanib ont été augmentés de 0,5-1,5 g/dl par rapport aux valeurs de base.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Population pédiatrique

Les données de l'étude clinique pédiatrique avec le vandétanib dans le CMT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) obtenues au cours du développement sont limitées à 16 patients âgés de 9 à 17 ans atteints d'un carcinome médullaire thyroïdien héréditaire (Etude IRUSZACT0098). Bien que la taille de la population étudiée soit petite en raison de la rareté du CMT chez les enfants, elles sont considérées comme représentatives de la population cible. Les données de sécurité de cette étude sont cohérentes avec celles obtenues chez les patients adultes atteints de CMT traités par le vandétanib. Les données de tolérance à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.


  • Nasopharyngite
  • Bronchite
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Infection des voies urinaires
  • Pneumonie
  • Sepsis
  • Grippe
  • Cystite
  • Sinusite
  • Laryngite
  • Folliculite
  • Furoncle
  • Infection fongique
  • Pyélonéphrite
  • Appendicite
  • Infection à staphylocoques
  • Diverticulite
  • Cellulite
  • Abcès abdominal
  • Hypothyroïdie
  • Diminution de l'appétit
  • Hypocalcémie
  • Hypokaliémie
  • Hypercalcémie
  • Hyperglycémie
  • Déshydratation
  • Hyponatrémie
  • Malnutrition
  • Insomnie
  • Dépression
  • Anxiété
  • Céphalée
  • Paresthésie
  • Dysesthésie
  • Sensation vertigineuse
  • Tremblement
  • Léthargie
  • Perte de conscience
  • Trouble de l'équilibre
  • Dysgueusie
  • Convulsions
  • Clonus
  • Oedème cérébral
  • Vision trouble
  • Modification structurelle de la cornée
  • Dépôt cornéen
  • Opacité cornéenne
  • Trouble de la vision
  • Halo coloré
  • Photopsie
  • Glaucome
  • Conjonctivite
  • Sécheresse oculaire
  • Kératopathie
  • Cataracte
  • Trouble de l'accommodation
  • Allongement de l'intervalle QTc
  • Allongement de l'intervalle QTc Bazett (> 500 ms)
  • Variation de l'intervalle QTcF
  • Insuffisance cardiaque
  • Insuffisance cardiaque aiguë
  • Troubles de la fréquence cardiaque
  • Troubles du rythme
  • Altération de la conduction cardiaque
  • Arythmie ventriculaire
  • Arrêt cardiaque
  • Hypertension
  • Crise hypertensive
  • Affection vasculaire cérébrale ischémique
  • Epistaxis
  • Hémoptysie
  • Pneumopathie
  • Insuffisance respiratoire
  • Pneumopathie d'inhalation
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Dyspepsie
  • Colite
  • Sécheresse buccale
  • Stomatite
  • Dysphagie
  • Constipation
  • Gastrite
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Pancréatite
  • Péritonite
  • Iléus
  • Perforation intestinale
  • Incontinence fécale
  • Lithiase biliaire
  • Réaction de photosensibilité
  • Eruption cutanée
  • Acné
  • Sécheresse cutanée
  • Dermatite
  • Prurit cutané
  • Anomalie des ongles
  • Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
  • Alopécie
  • Dermatite bulleuse
  • Protéinurie
  • Lithiase rénale
  • Dysurie
  • Hématurie
  • Insuffisance rénale
  • Pollakiurie
  • Impériosité mictionnelle
  • Chromaturie
  • Anurie
  • Asthénie
  • Fatigue
  • Douleur
  • Oedème
  • Fièvre
  • Retard de cicatrisation
  • Augmentation des ASAT
  • Augmentation des ALAT
  • Perte de poids
  • Augmentation de la créatininémie
  • Augmentation de l'hémoglobinémie
  • Amylasémie augmentée
  • Torsades de pointes
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Erythème polymorphe
  • Pneumopathie interstitielle
  • Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible
  • Tachycardie
  • Hémorragie intracrânienne
Contre-indications


  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Syndrome du QTc long congénital.

  • Patients avec un intervalle QTc supérieur à 480 msec.

  • Utilisation concomitante du vandétanib avec les médicaments suivants connus pour également allonger l'intervalle QTc et/ou entraîner des torsades de pointes : Arsenic, cisapride, érythromycine en intraveineux (IV), torémifène, mizolastine, moxifloxacine, antiarythmiques de classes IA et III (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

  • Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).


LISTE:

  • Hypersensibilité vandétanib
  • Syndrome congénital du QT long
  • Allongement de l'intervalle QTc (> 480 ms)
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 5 ans
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Antécédent de torsades de pointes
  • Insuffisance hépatique
  • Insuffisance rénale modérée à sévère
  • Grossesse
  • Exposition au soleil
  • Exposition aux UV

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Au vu des risques associés, il est important de limiter le traitement par le vandétanib aux patients qui ont réellement besoin du traitement, c.-à-d. ceux qui ont une évolution symptomatique et agressive de la maladie. La présence de symptômes seuls ou de signes de progression seuls ne suffisent pas pour décider de la nécessité de la mise en route du traitement par le vandétanib. Les modifications des taux de bio-marqueurs tels que la calcitonine (CTN) et/ou l'antigène carcino-embryonnaire (CEA) ainsi que les modifications du volume de la tumeur pendant la période de surveillance peuvent aider non seulement à identifier les patients ayant besoin du traitement mais aussi le moment optimal de début du traitement par le vandétanib.

image

Allongement du QTc et Torsades de Pointes

Le vandétanib à la dose de 300 mg est associé à un allongement substantiel du QTc dépendant de la concentration (moyenne 28 msec, médiane 35 msec). Les premiers allongements du QTc apparaissent le plus souvent pendant les 3 premiers mois de traitement, mais ont continué à apparaître pour la première fois après cette période. La demi-vie du vandétanib (19 jours) rend cet allongement de l'intervalle QTc particulièrement problématique (voir rubrique Effets indésirables). A une dose de 300 mg par jour dans le traitement du CMT, un allongement du QTc à l'ECG au-delà de 500 msec a été observé lors d'une étude de phase III chez 11% des patients. L'allongement de l'intervalle QTc à l'ECG paraît dose-dépendant. Des cas de torsades de pointes et de tachycardie ventriculaire ont été peu fréquemment rapportés chez des patients traités par 300 mg de vandétanib par jour. Le risque de Torsades peut être augmenté chez les patients ayant un déséquilibre électrolytique (voir rubrique Effets indésirables).

Un traitement par le vandétanib ne doit pas être instauré chez les patients dont l'intervalle QTc à l'ECG est supérieur à 480 msec. Le vandétanib ne doit pas être administré aux patients ayant un antécédent de Torsades de Pointes. Le vandétanib n'a pas été étudié chez des patients présentant des arythmies ventriculaires ou ayant eu récemment un infarctus du myocarde.

Un ECG et une mesure de la kaliémie, de la calcémie, de la magnésémie et du taux de thyréostimuline (TSH) doivent être réalisés initialement puis 1, 3, 6 et 12 semaines après le début du traitement et tous les trois mois pendant au moins un an par la suite. Ce schéma devra s'appliquer à la période après une réduction de dose due à l'allongement du QTc et après une interruption de dose de plus de deux semaines. Des ECG et des analyses de sang doivent également être réalisés si cliniquement indiqués au cours de cette période et par la suite. Une surveillance fréquente de l'intervalle QTc à l'ECG doit être poursuivie.

La kaliémie, la magnésémie et la calcémie doivent être maintenues dans les limites normales afin de réduire le risque d'allongement du QTc à l'ECG. Une surveillance complémentaire du QTc, des électrolytes et de la fonction rénale est requise en particulier en cas de diarrhée, d'aggravation d'une diarrhée/déshydratation, de déséquilibre électrolytique et/ou d'insuffisance de la fonction rénale. Si le QTc augmente sensiblement mais reste sous 500 msec, un cardiologue doit être consulté pour avis.

L'administration du vandétanib avec des substances connues pour allonger l'intervalle QTc à l'ECG est contre-indiquée ou n'est pas recommandée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante du vandétanib avec l'ondansétron n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La découverte d'une valeur, même isolée, de l'intervalle QTc ≥ 500 msec doit faire interrompre la prise du vandétanib. L'administration du vandétanib peut être reprise à une dose réduite après confirmation du retour de l'intervalle QTc à sa valeur initiale et correction d'un possible déséquilibre des électrolytes.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, SEPR (syndrome de leucoencéphalopathiepostérieure réversible - SLPR)

Le SEPR est un syndrome d'œdème vasogénique sous-cortical diagnostiqué par IRM cérébrale qui a été peu fréquemment observé lors d'un traitement par le vandétanib associé à une chimiothérapie. Le SEPR a également été observé chez des patients recevant le vandétanib en monothérapie. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des convulsions, des céphalées, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions cognitives. Une IRM cérébrale doit être réalisée chez tout patient présentant des convulsions, une confusion ou une altération des fonctions cognitives.

Statut réarrangé au cours d'une transfection (RET)

Les patients sans mutation RET peuvent avoir un bénéfice diminué lors d'un traitement avec le vandétanib et le rapport bénéfice/risque pour ce groupe de patients peut, de ce fait, être différent de celui d'un groupe de patients avec mutation RET. Pour les patients dont le statut de la mutation RET pourrait être négatif, l'éventualité d'un bénéfice plus faible doit être prise en considération avant de prendre la décision de traitement au plan individuel. L'utilisation du vandétanib devra être soigneusement considérée en raison des risques liés au traitement. De ce fait, la recherche de la mutation RET est recommandée. Pour l'établissement du statut de la mutation RET, les échantillons de tissus devront être prélevés si possible au moment de l'initiation du traitement plutôt qu'au moment du diagnostic (voir rubriques Indications thérapeutiques et Propriétés pharmacodynamiques).

Réactions cutanées

Des éruptions et d'autres réactions cutanées incluant des réactions de photosensibilité et le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont été observées chez des patients qui avaient reçu le vandétanib.

Les réactions cutanées légères à modérées peuvent être prises en charge par un traitement symptomatique et/ou par une modification de la dose. Pour des réactions cutanées plus sévères (telles que le syndrome de Stevens-Johnson), il est recommandé d'adresser les patients pour un avis médical urgent.

Les précautions nécessaires doivent être prises afin d'éviter l'exposition au soleil en portant des vêtements protecteurs et/ou en appliquant un écran solaire en raison du risque potentiel de réactions de phototoxicité associé au traitement par le vandétanib.

Diarrhée

La diarrhée est un symptôme lié à la pathologie et également un effet indésirable connu du vandétanib. Les anti-diarrhéiques habituels sont recommandés pour le traitement de la diarrhée. Le QTc et les taux sériques d'électrolytes doivent être surveillés plus fréquemment. En cas de diarrhée sévère (grade 3-4 CTCAE), l'administration du vandétanib doit être interrompue jusqu'à l'obtention d'une amélioration de la diarrhée. Le traitement doit être ensuite réinstauré à une dose réduite (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Hémorragie

Des précautions doivent être mises en place lors de l'administration du vandétanib chez des patients présentant des métastases cérébrales, puisque des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées.

Insuffisance cardiaque

Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés chez des patients ayant reçu du vandétanib. Un arrêt temporaire ou définitif du traitement peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisance cardiaque. Elle peut ne pas être réversible à l'arrêt du vandétanib. Certains cas ont été fatals.

Hypertension

Des cas d'hypertension, y compris des crises hypertensives, ont été observés chez des patients traités par le vandétanib. Les patients doivent être surveillés pour l'hypertension et contrôlés de manière appropriée. Si l'élévation de la pression artérielle ne peut pas être contrôlée par une prise en charge médicale, le vandétanib ne doit pas être réinstauré tant que la pression artérielle n'est pas médicalement contrôlée. Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire (voir rubrique Effets indésirables).

Patients avec une insuffisance rénale

L'utilisation du vandétanib n'est pas recommandée chez les patients adultes et pédiatriques avec une insuffisance rénale modérée ou sévère en raison de données limitées et du fait que la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients avec une insuffisance hépatique

L'utilisation du vandétanib n'est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance hépatique (bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) en raison de données limitées chez ces patients, et du fait que la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies. Des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires, suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Augmentations de l'alanine aminotransférase

Des augmentations de l'alanine aminotransférase sont fréquentes chez les patients traités par le vandétanib. La majorité des augmentations se normalisent pendant le traitement, les autres se normalisent habituellement au bout d'une à deux semaines d'interruption du traitement. Une surveillance périodique du taux d'alanine aminotransférase est recommandée.

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle ont été observés chez des patients traités par le vandétanib, et certains cas ont été fatals. Si un patient présente des symptômes respiratoires tels qu'une dyspnée, une toux et une fièvre, le traitement par le vandétanib doit être interrompu et des explorations doivent être rapidement initiées. Si une pneumopathie interstitielle est confirmée, le vandétanib doit être définitivement arrêté et le patient doit être traité de façon appropriée.

Inducteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante du vandétanib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (comme par exemple la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

CTN inférieure à 500 pg/ml

Le bénéfice du vandétanib chez des patients dont le taux de CTN est inférieur à 500 pg/ml n'a pas été démontré, par conséquent l'utilisation chez les patients avec une CTN < 500 pg/ml doit être soigneusement considérée en raison des risques liés à la prise du vandétanib.

La Carte d'Alerte pour le Patient

Tous les prescripteurs de Caprelsa doivent être familiers avec l'information destinée au médecin et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter des risques du traitement par Caprelsa avec le patient. Le patient recevra la Carte d'Alerte pour le Patient avec chaque prescription.

Population pédiatrique

Sur la base des mesures de taille à chaque visite, tous les enfants et adolescents de l'étude pédiatrique ont présenté une courbe de croissance normale au cours du traitement par le vandétanib. Toutefois, les données de sécurité à long terme chez les patients pédiatriques ne sont pas disponibles.

LISTE:

  • Déséquilibre électrolytique
  • Arythmie ventriculaire
  • Infarctus du myocarde récent
  • Surveillance ECG
  • Surveillance kaliémie
  • Surveillance calcémie
  • Surveillance magnésémie
  • Surveillance TSH
  • Diarrhée
  • Insuffisance rénale légère (60 < Clcr < 90 ml/mn)
  • Déshydratation
  • Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible
  • Convulsions
  • Céphalée
  • Troubles visuels
  • Confusion
  • Altération des fonctions cognitives
  • Eruption cutanée
  • Métastase cérébrale
  • Insuffisance cardiaque
  • Hypertension
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Surveillance ALAT
  • Dyspnée
  • Toux
  • Fièvre
  • Pneumopathie interstitielle
  • Calcitonine < 500 pg/ml
  • Patient de plus de 75 ans
  • Femme en âge de procréer

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions


Interactions pharmacocinétiques


Effet du vandétanib sur d'autres médicaments

Chez des sujets sains, l'exposition au midazolam (substrat du CYP3A4) n'était pas affectée lorsqu'il était administré avec une dose unique de vandétanib à 800 mg.


Le vandétanib est un inhibiteur du transporteur de cations organiques de type 2 (OCT2). Chez des sujets sains ayant un type sauvage pour l'OCT2, l'ASC(0-t) et la Cmax de la metformine (substrat de l'OCT2) étaient augmentées de 74 % et 50 % respectivement et la CLR de la metformine était diminuée de 52 % lorsqu'elle était administrée avec le vandétanib. Une surveillance clinique et/ou biologique appropriée est recommandée chez les patients recevant de manière concomitante de la metformine et du vandétanib, et de tels patients peuvent nécessiter une dose plus faible de metformine.


Chez des sujets sains, l'ASC(0-t) et la Cmax de la digoxine (substrat de la P-gp) étaient augmentées de 23 % et 29 % respectivement, lorsqu'elle était administrée conjointement avec le vandétanib à cause de l'inhibition de la P-gp par ce dernier. De plus, les effets bradycardisants de la digoxine peuvent augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTc et de torsades de pointe liés au vandétanib. Par conséquent, une surveillance clinique (ex : ECG) et/ou biologique appropriée est recommandée chez les patients recevant de manière concomitante de la digoxine et du vandétanib, et de tels patients peuvent nécessiter une dose plus faible de digoxine. (Pour la surveillance du vandétanib, voir rubriques Posologie et mode d'administration Posologie et Mode d'administration et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).


En ce qui concerne les autres substrats de la P-gp tels que le dabigatran, une surveillance clinique est recommandée en cas d'association avec le vandétanib.


Effet d'autres médicaments sur le vandétanib

Chez des sujets sains, aucune interaction cliniquement significative n'a été montrée entre le vandétanib (une dose unique de 300 mg) et un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'itraconazole (doses réitérées de 200 mg une fois par jour). Chez les sujets sains de sexe masculin, l'exposition au vandétanib a été réduite de 40 % lorsqu'il est administré avec un inducteur puissant du CYP3A4, la rifampicine. L'administration de vandétanib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.


Chez des sujets sains, la Cmax du vandétanib a été diminuée de 15 % alors que l'ASC(0-t) du vandétanib n'a pas été modifiée lorsqu'il est administré avec l'oméprazole. Ni la Cmax ni l'ASC(0-t) du vandétanib n'a été modifiée quand il est administré avec la ranitidine. Par conséquent aucun changement de posologie du vandétanib n'est nécessaire lorsque le vandétanib est administré avec l'oméprazole ou la ranitidine.


Interactions pharmacodynamiques

L'excrétion biliaire sous forme inchangée du vandétanib est une des voies d'élimination du vandétanib. Le vandétanib n'est pas un substrat de la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2), de la p-glycoprotéine (Pgp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (PRCS).


Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc

Il a été montré que le vandétanib allonge l'intervalle QTc à l'ECG ; des torsades de pointe ont été peu fréquemment rapportées. De ce fait, l'utilisation concomitante du vandétanib avec des médicaments connus pour également allonger l'intervalle QTc et/ou entraîner des torsades de pointe est soit contre-indiquée soit non recommandée en fonction des alternatives thérapeutiques existantes.


  • Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications) : Cisapride, érythromycine par voie intraveineuse (IV), torémifène, mizolastine, moxifloxacine, arsenic, antiarythmiques des classes IA et III

  • Associations non recommandées : Méthadone, halopéridol, amisulpride, chlorpromazine, sulpiride, zuclopenthixol, halofantrine, pentamidine et luméfantrine.


    S'il n'existe aucune alternative thérapeutique adéquate, des associations non recommandées avec le vandétanib peuvent être réalisées avec une surveillance complémentaire de l'intervalle QTc à l'ECG, une évaluation des électrolytes et un contrôle renforcé à l'apparition ou à l'aggravation d'une diarrhée.


    Les résultats d'une étude d'interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques ont montré que la co-administration avec l'ondansétron chez des volontaires sains n'a que peu d'effet sur la pharmacocinétique du vandétanib, mais a un léger effet additif sur l'allongement de l'intervalle QTc d'environ 10 ms. Par conséquent, l'utilisation concomitante de l'ondansétron et du vandétanib n'est pas recommandée. Si l'ondansétron est administré avec le vandétanib, une surveillance accrue des électrolytes sériques et des ECG et une prise en charge agressive de toute anomalie sont nécessaires.


    Anti-vitamines K

    En raison du risque thromboembolique augmenté chez les patients atteints de cancer, l'utilisation d'anticoagulants est fréquente. En tenant compte de la forte variabilité intra individuelle de la réponse aux anticoagulants et de la possibilité d'interactions entre les anti-vitamines K et la chimiothérapie, une surveillance plus fréquente de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandée, s'il est décidé de traiter le patient par des anti-vitamines K.



Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage


Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par le vandétanib, et les symptômes possibles d'un surdosage n'ont pas été établis. Une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets indésirables, comme éruption cutanée, diarrhée et hypertension, a été observée à des doses multiples supérieures ou égales à 300 mg lors d'études menées chez des volontaires sains et chez des patients. De plus, la possibilité d'un allongement du QTc et de Torsades de Pointes doit être envisagée. Des doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n'ont pas été utilisées dans les études cliniques pédiatriques.

Les effets indésirables associés à un surdosage doivent être traités symptomatiquement ; en particulier, une diarrhée sévère doit être prise en charge de façon appropriée. En cas de surdosage, l'administration doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises afin de s'assurer qu'un événement indésirable n'est pas survenu, c.-à-d. un ECG dans les 24 heures afin de rechercher un allongement du QTc. Les effets indésirables liés à un surdosage peuvent être prolongés en raison de la longue demi-vie du vandétanib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).



Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets du vandétanib sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des cas de fatigue et de vision trouble ont été cependant rapportés, et les patients qui présentent ces symptômes doivent être prudents lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par vandetanib et la poursuivre pendant au moins les quatre mois qui suivent la dernière prise de traitement.


Grossesse

Les données sur l'utilisation du vandétanib au cours de la grossesse sont limitées. Comme attendu sur la base de ses actions pharmacologiques, le vandétanib a présenté des effets significatifs à tous les stades de la reproduction femelle chez les rats (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Si le vandétanib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse au cours d'un traitement par le vandétanib, elle doit être informée de la possibilité d'anomalies fœtales ou de fausse couche. Le traitement ne doit être poursuivi chez les femmes enceintes que si les bénéfices potentiels pour la mère s'avèrent supérieurs au risque pour le fœtus.


Allaitement

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du vandétanib chez la femme qui allaite. Le vandétanib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez la rate, et sont retrouvés dans le plasma des petits à la suite de son administration à des rates allaitantes (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

L'allaitement est contre-indiqué au cours du traitement par le vandétanib.

Fertilité

Chez le rat, le vandétanib n'a aucun effet sur la fertilité du mâle mais impacte la fertilité de la femelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Les effets sur la reproduction chez les patients pédiatriques traités par le vandétanib ne sont pas connus.


Durée de conservation :

4 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 300 mg

Contenance : 9000 mg ou 30 comprimés ou 9 g

Laboratoire Titulaire : GENZYME EUROPE BV

Laboratoire Exploitant : SANOFI-AVENTIS FRANCE


Forme pharmaceutique


Le comprimé pelliculé de Caprelsa 300 mg est ovale, biconvexe, blanc et porte l'impression « Z300 » sur une face



Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Vandétanib (300 mg)

Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Calcium hydrogénophosphate dihydraté
    • Cellulose microcristalline
    • Crospovidone (type A)
    • Povidone (K29-32)
    • Magnésium stéarate
  • Pelliculage :
    • Hypromellose
    • Macrogol (300)
    • Titane dioxyde

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.