Refero 550 mg, comprimé pelliculé (PRODUIT SUPPRIME LE 01/06/2015)

Dans le cadre de l'ATU de cohorte, REFERO est indiqué dans la prévention des rechutes d'épisodes avérés d'encéphalopathie hépatique chez les patients adultes en cas de mauvaise tolérance ou d'efficacité insuffisante d'un traitement par disaccharides (lactulose/lactilol).

 

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.


  • Encéphalopathie hépatique

Posologie

Posologie recommandée : 550 mg deux fois par jour.

 

La poursuite du traitement au-delà de 6 mois doit être envisagée au cas par cas en tenant compte de la balance entre les bénéfices et les risques notamment ceux associés à la progression de la dysfonction hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

 

Au cours des études cliniques, 91 % des patients prenaient du lactulose de façon concomitante.

 

REFERO peut être administré au cours ou en dehors des repas.

 

Populationpédiatrique

 

La sécurité et l'efficacité de REFERO n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans.

 

Patients âgés

 

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire, car les données de sécurité et d'efficacité de REFERO n'ont pas montré de différences entre les patients âgés et plus jeunes.

 

Altération de la fonction hépatique

 

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Altération de la fonction rénale

 

Bien qu'aucune modification de la posologie ne soit pas prévue, la prudence s'impose chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Mode d'administration

Par voie orale, avec un verre d'eau.

ARRETER LE TRAITEMENT ET PREVENIR IMMEDIATEMENT UN SERVICE MEDICALE D’URGENCE ET/OU LE MEDECIN en cas de :
- Réaction allergique, hypersensibilité ou angioedème. Les symptômes incluent :
. gonflement du visage, de la langue ou de la gorge,
. des difficultés pour avaler ,
. un urticaire et des difficultés pour respirer.
- Saignements de varices œsophagiennes (vaisseaux sanguins dilatés au niveau de la gorge).
- Diarrhée sévère pendant ou après le traitement.
- Saignements ou bleus inattendus ou inhabituels.
Pendant le traitement les urines pourront présenter une couleur rougeâtre. C’est tout à fait normal.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (étourdissements).

Etudes cliniques :

La sécurité de la rifaximine chez les patients en rémission d'une encéphalopathie hépatique (EH) a été évaluée dans deux études : une étude de phase III randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo, RFHE3001, et une étude en ouvert à long terme, RFHE3002.

 

Dans l'étude RFHE3001, 140 patients traités par la rifaximine (dose de 550 mg deux fois par jour pendant 6 mois) ont été comparés à 159 patients recevant le placebo, tandis que dans l'étude RFHE3002, 322 patients, dont 152 patients de l'étude RFHE3001, ont été traités par la rifaximine 550 mg deux fois par jour pendant 12 mois (66 % des patients) et 24 mois (39 % des patients), pour une exposition médiane de 512,5 jours.

 

En plus, dans trois études complémentaires, 152 patients atteints d'EH ont été traités avec des doses variables de rifaximine allant de 600 mg à 2400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 14 jours.

 

Le tableau ci-dessous présente tous les effets indésirables survenus chez les patients traités par la rifaximine dans l'étude RFHE3001 avec une incidence ≥ 5 % et avec une incidence (≥ 1 %) plus élevée que chez les patients recevant le placebo.

 

Tableau 1 : Effets indésirables survenus chez ≥ 5 % des patients recevant la rifaximine et avec une incidence plus élevée que sous placebo dans l'étude RFHE3001.

 

Classe de système d'organes MedDRA

Effets indésirables

Placebo

N = 159

n            %

Rifaximine

N = 140
n              %

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

6

3,8

11

7,9

Affections gastro-intestinales

Ascite

15

9,4

16

11,4

 

 

Nausées

21

13,2

20

14,3

 

 

Douleur abdominale haute

8

5,0

9

6,4

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Œdème périphérique

13

8,2

21

15,0

 

 

Fièvre

5

3,1

9

6,4

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Spasmes musculaires

11

6,9

13

9,3

 

Arthralgies

4

2,5

9

6,4

Affections du système nerveux

Sensation vertigineuse

13

8,2

18

12,9

Affections psychiatriques

Dépression

8

5,0

10

7,1

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

7

4,4

9

6,4

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit

10

6,3

13

9,3

 

 

Rash

6

3,8

7

5,0

 

Les effets indésirables observés dans l'étude RFHE3001 contrôlée versus placebo et dans l'étude RFHE3002 à long terme sont présentés dans le tableau 2 par classe de système d'organes MedDRA et catégorie de fréquence.

 

Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante :

 

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Tableau 2 : Effets indésirables présentés par classe de système d'organes MedDRA et catégorie de fréquence.

 

Classe de système d'organes MedDRA

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Infections et infestations

 

Infection à

Clostridium, infection urinaire, candidose

Pneumonie,

cellulite, infections respiratoires hautes, rhinite

 

Affections

hématologiques et du système lymphatique

 

Anémie

 

Thrombopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Anorexie, hyperkaliémie

Déshydratation

 

Affections psychiatriques

Dépression

Confusion, anxiété,

hypersomnie,

insomnie

 

 

Affections du système nerveux

Sensation vertigineuse, céphalées

Troubles de l'équilibre, amnésie, convulsions, troubles de l'attention, hypoesthésie, altération de la mémoire

 

Réactions

anaphylactiques, angio-oedèmes, hypersensibilité

Affections vasculaires

 

Bouffées de chaleur

Hypertension, hypotension

Présyncope,

syncope

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Epanchement péricardique

Bronchopneumo

pathie chronique obstructive

 

Affections gastrointestinales

Douleur abdominale haute, distension abdominale, diarrhée, nausées, vomissements,

ascite

Douleurs

abdominales, varices oesophagiennes, hémorragies, bouche sèche, gêne de l'estomac

Constipation

 

Affections hépatobiliaires

 

 

 

Tests de la fonction hépatique

anormaux

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash, prurit

 

 

Dermatite, eczéma

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Spasmes

musculaires,

arthralgie

Myalgie

Dorsalgies

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Dysurie,

Pollakiurie

Protéinurie

 

Troubles généraux et anomalies au sited'administration

Œdème périphérique

Œdème, fièvre

Asthénie

 

Investigations

 

 

 

Rapport normalisé international (INR) anormal

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

 

Chute

Contusions,

douleur liée à la procédure

 


  • Anémie
  • Ascite
  • Nausée
  • Douleur abdominale haute
  • Oedème périphérique
  • Fièvre
  • Spasme musculaire
  • Arthralgie
  • Sensation vertigineuse
  • Dépression
  • Dyspnée
  • Prurit cutané
  • Rash cutané
  • Infection à Clostridium difficile
  • Infection urinaire
  • Candidose
  • Pneumonie
  • Cellulite infectieuse
  • Infection respiratoire haute
  • Rhinite
  • Thrombopénie
  • Anorexie
  • Hyperkaliémie
  • Déshydratation
  • Confusion
  • Anxiété
  • Hypersomnie
  • Insomnie
  • Céphalée
  • Trouble de l'équilibre
  • Amnésie
  • Convulsions
  • Trouble de l'attention
  • Hypo-esthésie
  • Altération de la mémoire
  • Réaction anaphylactique
  • Angioedème
  • Hypersensibilité
  • Bouffées de chaleur
  • Hypertension
  • Hypotension
  • Présyncope
  • Syncope
  • Epanchement péricardique
  • Bronchopneumopathie chronique obstructive
  • Distension abdominale
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Varices oesophagiennes
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Bouche sèche
  • Gêne stomacale
  • Constipation
  • Tests de la fonction hépatique anormaux
  • Dermatite
  • Eczéma
  • Myalgie
  • Dorsalgie
  • Dysurie
  • Pollakiurie
  • Protéinurie
  • Oedème
  • Asthénie
  • INR anormal
  • Chute
  • Contusion
  • Douleur après la procédure
  • Coloration rouge des urines
Contre-indications

•        Hypersensibilité à la rifaximine, aux dérivés de la rifamycine ou à l'un des excipients

 mentionnés à la rubrique Composition.

•·       Occlusion intestinale.

LISTE:

  • Hypersensibilité rifaximine
  • Hypersensibilité rifamycines
  • Occlusion intestinale
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Allaitement
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas de diarrhée à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés lors de l'utilisation d'antibactériens, y compris la rifaximine. Une relation possible entre le traitement par la rifaximine et la DACD ou la colite pseudomembraneuse (CPM) ne peut être exclue.

 

Du fait de l'absence de données sur le risque de perturbation sévère de la flore intestinale ayant des conséquences inconnues, l'administration concomitante de rifaximine avec d'autres rifamycines n'est pas recommandée.

 

Les patients doivent être informés que malgré la faible absorption du médicament (moins de 1 %), la rifaximine, comme tous les dérivés de la rifamycine, peut entraîner une coloration rougeâtre des urines.

 

Altération de la fonction hépatique : utiliser avec précaution chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C) et chez les patients ayant un score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) > 25 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

L'efficacité des contraceptifs oraux oestroprogestatifs peut diminuer après l'administration de rifaximine en raison des effets sur la flore intestinale. Cependant, de telles interactions n'ont pas été fréquemment rapportées. L'utilisation de méthodes contraceptives supplémentaires est recommandée, en particulier si la teneur en oestrogènes du contraceptif oral est inférieure à 50 µg (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

LISTE:

  • Diarrhée d'un traitement antibiotique
  • Altération sévère de la fonction hépatique
  • Insuffisance rénale

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il n'existe pas de données sur les effets liés à l'administration de rifaximine chez des patients recevant un autre antibiotique de la classe des rifamycines pour le traitement d'une infection bactérienne systémique.

 

Les données in vitro montrent que la rifaximine n'inhibe pas les principales enzymes métabolisantes du cytochrome P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4). Dans les études d'induction in vitro, la rifaximine n'a pas induit l'activité du CYP1A2 et du CYP2B6, mais a été un inducteur faible du CYP3A4.

 

Chez les volontaires sains, les études d'interactions cliniques ont montré que la rifaximine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 ; toutefois, chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, la rifaximine pourrait diminuer l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés concomitamment (par exemple warfarine, antiépileptiques, anti-arythmiques), en raison d'une exposition systémique plus élevée que chez les sujets sains.

 

Une étude in vitro suggère que la rifaximine est un substrat modéré de la glycoprotéine P (P-gp) et qu'elle est métabolisée par le CYP3A4. On ne sait pas si les médicaments qui inhibent la P-gp et/ou le CYP3A peuvent augmenter l'exposition systémique à la rifaximine en cas d'administration concomitante.

 

Le potentiel d'interactions médicamenteuses lié aux systèmes de transport, évalué in vitro, semble indiquer qu'une interaction clinique entre la rifaximine et les autres composés transportés par la pompe d'efflux P-gp et d'autres protéines de transport (MDR1, MRP2, MRP4, BCRP et BSEP) est peu probable.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

 

Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de la diarrhée du voyageur, des doses allant jusqu'à 1800 mg/jour ont été bien tolérées sans signes cliniques sévères. Même chez les patients ou sujets ayant une flore bactérienne normale, l'administration de rifaximine à des doses allant jusqu'à 2400 mg/jour pendant 7 jours n'a entraîné aucun symptôme clinique. .

 

En cas de surdosage accidentel, un traitement symptomatique et des mesures de soutien des fonctions vitales sont recommandés.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des sensations vertigineuses ont été rapportées lors des études cliniques contrôlées. Cependant, la rifaximine a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Grossesse

Les données sur l'utilisation de la rifaximine chez la femme enceinte sont limitées.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets transitoires sur l'ossification et des

modifications squelettiques chez le foetus (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Par mesure de précaution, l'utilisation de la rifaximine pendant la grossesse n'est pas recommandée.

 

Allaitement

En l'absence de données sur le passage de la rifaximine ou de ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec la rifaximine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme

 

Fécondité

Les études effectuées chez l'animal n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la fécondité masculine et féminine.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 550 mg

Contenance : 15400 mg ou 28 comprimés ou 15, g

Laboratoire Titulaire : ALFA WASSERMANN PHARMA

Laboratoire Exploitant : ALFA WASSERMANN PHARMA


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé rose, ovale, biconvexe de 10 mm x 19 mm et gravé « RX » sur une face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Rifaximine (550 mg)

Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Carboxyméthylamidon sodique (type A)
    • Glycérol distéarate
    • Silice colloïdale anhydre
    • Talc
    • Cellulose microcristalline
  • Pelliculage :
    • Opadry OY-S-34907 :
      • Hypromellose
      • Titane dioxyde
      • Edétate disodique
      • Propylène glycol
      • Oxyde de fer rouge

    *Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.