GIOTRIF 50 mg, comprimé pelliculé

GIOTRIF est indiqué en monothérapie dans les traitements suivants :

•     Patients adultes naïfs de TKI anti EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique qui présente une (des) mutation(s) activatrice(s) de l'EGFR.

•     Patients adultes ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de type épidermoïde, localement avancé ou métastatique, progressant sous ou après chimiothérapie à base de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


  • Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation active de l'EGFR
  • Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique


Le traitement par GIOTRIF doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.


Le statut mutationnel de l'EGFR doit être établi avant l'initiation du traitement par GIOTRIF (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Posologie

La dose recommandée est de 40 mg une fois par jour.


Ce médicament doit être pris sans nourriture. Aucune nourriture ne doit être prise au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de ce médicament (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).


Le traitement par GIOTRIF doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à ce qu'il ne soit plus toléré par le patient (voir Tableau 1 ci-dessous).


Augmentation de la dose

Une augmentation de la dose jusqu'à 50 mg/jour au maximum peut être envisagée chez les patients qui tolèrent une dose de départ de 40 mg/jour (c'est-à-dire absence de diarrhée, d'éruption cutanée, de stomatite et d'autres effets indésirables de grade CTCAE > 1) pendant le premier cycle de traitement (21 jours pour les CBNPC avec une mutation de l'EGFR et 28 jours pour les CBNPC de type épidermoïde). La dose ne doit pas être augmentée chez tout patient ayant auparavant bénéficié d'une réduction de dose. La dose quotidienne maximale est de 50 mg.


Adaptation de dose en cas d'effets indésirables

Les effets indésirables symptomatiques (par exemple, diarrhée sévère/persistante ou effets indésirables cutanés) peuvent être pris en charge efficacement par une interruption du traitement et des réductions de dose ou par l'arrêt du traitement par GIOTRIF, comme indiqué dans le Tableau 1 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Tableau 1 : Informations concernant l'adaptation de dose en cas d'effets indésirables


Effets indésirables de grade CTCAEa

Dose recommandée

Grade 1 ou Grade 2

Pas d'interruption b

Pas d'adaptation de dose

Grade 2 (prolongé c ou non toléré) ou Grade > 3

Interrompre le traitement jusqu'au retour à un Grade

0/1 b

Reprendre le traitement avec une réduction de dose par paliers de 10 mg d

a Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du NCI

b En cas de diarrhée, des médicaments anti-diarrhéiques (par exemple, lopéramide) doivent être pris immédiatement et poursuivis en

 

cas de diarrhée persistante jusqu'à la disparition des selles liquides.

 

 c > 48 heures de diarrhée et/ou > 7 jours d'éruption cutanée

 

d Si le patient ne peut pas tolérer la dose de 20 mg/jour, l'arrêt définitif du traitement par GIOTRIF doit être envisagé


Le diagnostic d'affection pulmonaire interstitielle (API) doit être envisagé chez un patient qui développe des signes aigus ou qui présente une aggravation des symptômes respiratoires, auquel cas le traitement doit être interrompu dans l'attente de l'évaluation diagnostique. Si une API est diagnostiquée, GIOTRIF doit être arrêté et un traitement approprié sera initié si nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Oubli d'une dose

Si une dose est oubliée, le patient doit la prendre le même jour dès qu'il s'en rend compte. Cependant, si la dose suivante est prévue dans les 8 prochaines heures, la dose oubliée ne doit pas être prise.


Utilisation d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp)

Si des inhibiteurs de la P-gp doivent être pris, ils doivent être administrés le plus à distance possible de la prise de GIOTRIF. Cela signifie qu'il faut respecter, de préférence, un intervalle de 6 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés deux fois par jour) ou de 12 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés une fois par jour) par rapport à la prise de GIOTRIF (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Populations particulières

Patients atteints d'une insuffisance rénale

L'exposition à l'afatinib s'est révélée plus importante chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe 30-59 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73 m2). Il convient de surveiller les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73 m2) et d'ajuster la dose de GIOTRIF si elle n'est pas tolérée.

Le traitement par GIOTRIF n'est pas recommandé chez les patients qui présentent un DFGe < 15 ml/min/1,73 m2) ou qui sont en dialyse.


Patients atteints d'une insuffisance hépatique

L'exposition à l'afatinib n'est pas modifiée de manière significative chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Le traitement n'est pas recommandé dans cette population (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de GIOTRIF dans la population pédiatrique dans l'indication du CBNPC. Par conséquent, le traitement des enfants ou des adolescents par ce médicament n'est pas recommandé.


Mode d'administration

Ce médicament s'administre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau. Si le patient ne peut pas avaler les comprimés entiers, ceux-ci peuvent être dispersés dans environ 100 ml d'eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis dans l'eau sans être écrasé, puis agité de temps à autre pendant 15 min au maximum, jusqu'à ce qu'il se soit dispersé en très petites particules. La dispersion doit être bue immédiatement. Le verre doit être rincé avec environ 100 ml d'eau, qui doivent également être bus. La dispersion peut également être administrée au moyen d'une sonde gastrique.


CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- diarrhée,

- éruption cutanée (ampoules),

- essoufflement, nouveau ou qui s'aggrave soudainement, s'accompagnant éventuellement d'une toux ou d'une fièvre,

- rougeur, douleur ou sécheresse de l'oeil, nouvelle ou qui s'aggrave, augmentation du larmoiement, vision floue, sensibilité à la lumière.

EVITER le port de lentilles de contact pendant le traitement.

NE PAS consommer de produits à base de millepertuis (Hypericum perforatum).

EVITER l'exposition au soleil ou aux UV: port de vêtements protecteurs et de crème solaire avec un indice élevé.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (possible apparition de symptômes affectant la vision, par exemple rougeur et/ou irritation de l’oeil, sécheresse oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière ou affectant la capacité de concentration et de réaction).

Pour les femmes en âge de procréer, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la prise de la dernière dose de ce médicament.

 


Résumé du profil de tolérance

Les types d'effets indésirables étaient généralement associés au mécanisme d'action de l'afatinib d'inhibition de l'EGFR. Le résumé de tous les effets indésirables est présenté dans le Tableau 2. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée et les événements cutanés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ainsi que la stomatite et la paronychie (voir aussi Tableaux 3, 4 et 5). En général, une réduction de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration) a conduit à une baisse de la fréquence des effets indésirables fréquents.


Chez les patients traités par GIOTRIF une fois par jour à la dose de 40 mg, la dose a été diminuée en raison des effets indésirables chez 57 % des patients de l'essai LUX-Lung 3 et chez 25 % des patients de l'essai LUX-Lung 8. L'arrêt du traitement dû à une diarrhée et à une éruption cutanée/acné était respectivement de 1,3 % et 0 % dans l'essai LUX-Lung 3 et de 3,8 % et 2,0 % dans l'essai LUX- Lung 8.


Des effets indésirables de type API ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités par afatinib. La survenue de bulles, de vésicules et d'exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, bien que dans ces cas il y avait d'autres étiologies possibles (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Liste des effets indésirables

Le tableau 2 résume la fréquence des effets indésirables de tous les essais dans le CBNPC et des données issues de l'expérience acquise après la mise sur le marché de ce produit avec des doses quotidiennes de GIOTRIF de 40 mg ou de 50 mg en monothérapie.

Les termes suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 2 : Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence


Systèmes d'organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infections et infestations

Paronychie1

Cystite



Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

Déshydratation Hypokaliémie



Affections du système nerveux


Dysgueusie



Affections oculaires


Conjonctivite Sécheresse oculaire

Kératite


Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales


Epistaxis


Rhinorrhée

Affection pulmonaire interstitielle


Affections

gastro-intestinales

Diarrhée Stomatite2 Nausées

Vomissements


Dyspepsie Chéilite

Pancréatite


Affections hépatobiliaires


Augmentation de l'alanine aminotransférase


Augmentation de l'aspartate aminotransférase



Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée3 Dermatite acnéiforme4 Prurit5

Sécheresse cutanée6


Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire Troubles unguéaux8


Syndrome de Stevens- Johnson7 Nécrolyse épidermique toxique7

Affections

musculo-squelettiques et systémiques


Spasmes musculaires



Affections du rein et des voies urinaires


Atteinte rénale/ insuffisance rénale



Troubles généraux et anomalies au site

d'administration



Pyrexie



Investigations


Perte de poids



1 Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal

2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse

3 Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l'éruption cutanée

4 Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme

5 Comprend prurit, prurit généralisé

6 Comprend sécheresse cutanée, gerçure cutanée

7 D'après les données issues de l'expérience acquise après la mise sur le marché de ce produit.

8 Comprend trouble unguéal, onycholyse, toxicité unguéale, onychoclasie, ongle incarné, ongle de couturière,

onychomadèse, coloration anormale de l'ongle, dystrophie unguéale, ongle strié et onychogryphose


Description des effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF apparaissant chez au moins 10 % des patients ayant participé à l'essai LUX-Lung 3 et LUX-Lung 7 sont résumés dans les tableaux 3 et 4 par grade selon les critères communs de toxicité de l'institut national du cancer (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria : NCI-CTC).


Tableau 3 : Effets indésirables très fréquents de l'essai LUX-Lung 3



GIOTRIF

(40 mg/jour)

N = 229

Pémétrexed/ Cisplatine N = 111

Grade

NCI-CTC

Tout grade

3

4

Tout grade

3

4

Terme préférentiel MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infections et infestations

Paronychie1

57,6

11,4

0

0

0

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

20,5

3,1

0

53,2

2,7

0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis

13,1

0

0

0,9

0,9

0

Affections gastro-intestinales

Diarrhée Stomatite2

95,2

69,9

14,4

8,3

0

0,4

15,3

13,5

0

0,9

0

0

Chéilite

12,2

0

0

0,9

0

0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée3

70,3

34,9

29,7

19,2

14

2,6

0,4

0,4

0

0

0

0

6,3

0

1,8

0,9

0

0

0

0

0

0

0

0

Dermatite acnéiforme4

Sécheresse cutanée5

Prurit6

Investigations

Perte de poids

10,5

0

0

9,0

0

0

1 Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal

2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse

3 Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l'éruption cutanée

4 Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme

5 Comprend sécheresse cutanée, gerçure cutanée

6 Comprend prurit, prurit généralisé

Tableau 4 : Effets indésirables très fréquents de l'essai LUX Lung 7



GIOTRIF

(40 mg/jour)

N = 160

Gefitinib


N = 159

Grade NCI-CTC

Tout

grade

3

4

Tout

grade

3

4

Terme préférentiel MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infections et infestations


Paronychie1

57,5

1,9

0

17,0

0,6

0

Cystite2

11,3

1,3

0

7,5

1,3

0,6

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

27,5

1,3

0

24,5

1,9

0

Hypokaliémie3

10,6

2,5

1,3

5,7

1,3

0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rhinorrhée4

19,4

0

0

7,5

0

0

Epistaxis

18,1

0

0

8,8

0

0

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

90,6

13,8

0,6

64,2

3,1

0

Stomatite5

64,4

4,4

0

27,0

0

0

Nausées

25,6

1,3

0

27,7

1,3

0

Vomissements

19,4

0,6

0

13,8

2,5

0

Dyspepsie

10,0

0

0

8,2

0

0

Affections hépatobiliaires

Augmentation de l'alanine aminotransférase

11,3

0

0

27,7

8,8

0,6

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée6

80,0

7,5

0

67,9

3,1

0

Sécheresse cutanée

32,5

0

0

39,6

0

0

Prurit7

25,6

0

0

25,2

0

0

Dermatite acnéiforme8

23,8

1,9

0

32,1

0,6

0

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre

13,8

0

0

6,3

0

0

Investigations

Perte de poids

10,0

0,6

0

5,7

0,6

0

1 Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal

2 Comprend cystite, infection des voie urinaires

3 Comprend hypokaliémie, baisse du potassium sanguin

4 Comprend rhinorrhée, inflammation nasale

5 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale

6 Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l'éruption cutanée

7 Comprend prurit, prurit généralisé

8 Comprend dermatite acnéiforme, acné


Anomalies des tests de la fonction hépatique

Des anomalies ont été observées pour les tests de la fonction hépatique (comprenant une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT) chez les patients recevant 40 mg de GIOTRIF. Ces augmentations ont été principalement transitoires et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement. Des augmentations des ALAT de grade 2 (> 2,5 à 5,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) sont survenues chez < 8 % des patients traités par ce médicament. Des augmentations de grade 3 (> 5,0 à 20,0 fois la LSN) sont survenues chez < 4 % des patients traités par GIOTRIF (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF et survenant chez au moins 10 % des patients traités dans l'essai LUX-Lung 8 sont résumés dans le Tableau 5 en fonction de leur grade NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).


Tableau 5 : Effets indésirables très fréquents dans l'essai LUX-Lung 8*.



GIOTRIF (40 mg/jour)

N = 392

Erlotinib

N = 395

Grade NCI-CTC

Tout grade

3

4

Tout grade

3

4

Terme préférentiel MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infections et infestations

Paronychie1

11,0

0,5

0

5,1

0,3

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

24,7

3,1

0

26,1

2,0

0

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Stomatite2 Nausées

74,7

30,1

20,7

9,9

4,1

1,5

0,8

0

0

41,3

10,6

16,2

3,0

0,5

1,0

0,3

0

0,3

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée3

Dermatite acnéiforme4

60,7

14,0

5,4

1,3

0

0

56,7

18,0

8,1

2,5

0

0

* Signalant la fréquence des patients présentant des effets indésirables de toute cause

1 Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal

2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse

3 Comprend un groupe de termes préférentiels liés à l'éruption cutanée

4 Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme


Anomalies des tests de la fonction hépatique

Des anomalies des tests de la fonction hépatique (comprenant une augmentation de l'ALAT et de l'ASAT) ont été observées chez les patients recevant 40 mg de GIOTRIF. Ces augmentations ont été principalement transitoires et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement. Des augmentations de l'ALAT de grade 2 et de grade 3 sont survenues, respectivement, chez 1 % et 0,8 % des patients traités par GIOTRIF (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.



  • Paronychie
  • Affection du lit unguéal
  • Cystite
  • Diminution de l'appétit
  • Déshydratation
  • Hypokaliémie
  • Dysgueusie
  • Conjonctivite
  • Sécheresse oculaire
  • Kératite
  • Epistaxis
  • Rhinorrhée
  • Affection pulmonaire interstitielle
  • Diarrhée
  • Stomatite
  • Stomatite aphteuse
  • Inflammation de la muqueuse buccale
  • Ulcération buccale
  • Erosion de la muqueuse buccale
  • Nausée
  • Vomissement
  • Dyspepsie
  • Chéilite
  • Pancréatite
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Augmentation de l'aspartate aminotransférase
  • Eruption cutanée
  • Dermatite acnéiforme
  • Acné
  • Acné pustuleuse
  • Prurit cutané
  • Prurit généralisé
  • Sécheresse cutanée
  • Gerçure cutanée
  • Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
  • Troubles unguéaux
  • Onycholyse
  • Toxicité unguéale
  • Onychoclasie
  • Ongle incarné
  • Ongle de couturière
  • Onychomadèse
  • Modification de la couleur des ongles
  • Dystrophie unguéale
  • Stries unguéales
  • Onychogryphose
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Spasme musculaire
  • Atteinte rénale
  • Insuffisance rénale
  • Pyrexie
  • Perte de poids
  • Eruption bulleuse
  • Eruption vésiculeuse
  • Exfoliation cutanée
Contre-indications

Hypersensibilité à l'afatinib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

LISTE:

  • Enfant de moins de 18 ans
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Malabsorption du glucose et du galactose
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 15 ml/mn)
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi


Évaluation du statut mutationnel de l'EGFR

Lors de l'évaluation du statut mutationnel de l'EGFR d'un patient, il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour éviter les faux négatifs ou les faux positifs.


Diarrhée

Des cas de diarrhée, y compris de diarrhée sévère, ont été rapportés chez des patients traités par GIOTRIF (voir rubrique Effets indésirables). La diarrhée peut induire une déshydratation avec ou sans insuffisance rénale, ayant conduit au décès dans de rares cas. La diarrhée est généralement apparue au cours des 2 premières semaines de traitement. La diarrhée de grade 3 est le plus souvent survenue au cours des 6 premières semaines de traitement.


La prise en charge proactive de la diarrhée, avec une hydratation adéquate associée à l'administration d'anti-diarrhéiques, notamment au cours des 6 premières semaines de traitement, est importante et doit débuter dès l'apparition des premiers signes de diarrhée. Des anti-diarrhéiques (par exemple, lopéramide) doivent être utilisés et, si nécessaire, leur dose doit être augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée autorisée. Des anti-diarrhéiques doivent être disponibles immédiatement pour les patients de manière à ce que le traitement puisse être initié dès les premiers signes de diarrhée et poursuivi jusqu'à ce que les selles liquides cessent pendant 12 heures. Les patients présentant une diarrhée sévère peuvent nécessiter une interruption du traitement par GIOTRIF et une réduction de la dose ou bien un arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique intraveineuse peut être nécessaire.


Événements indésirables cutanés

Des cas d'éruption cutanée/acné ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament (voir rubrique Effets indésirables). En général, l'éruption cutanée est de type érythémateuse et acnéique légère ou modérée et peut apparaître ou s'aggraver sur les zones exposées au soleil. En cas d'exposition solaire, il est recommandé de porter des vêtements protecteurs et d'utiliser une crème écran solaire. Une prise en charge précoce (par exemple, avec des émollients, des antibiotiques) des réactions dermatologiques peut faciliter la poursuite du traitement par GIOTRIF. Les patients présentant des réactions cutanées sévères peuvent également nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration), une intervention thérapeutique supplémentaire et l'orientation vers un spécialiste de la prise en charge de ces effets dermatologiques.


La survenue de bulles, de vésicules et d'exfoliations cutanées a été rapportée, y compris de rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique. Le traitement par ce médicament doit être interrompu ou arrêté en cas d'apparition de bulles, de vésicules ou d'exfoliations sévères (voir rubrique Effets indésirables).


Sexe féminin, faible poids corporel et insuffisance rénale sous-jacente

Une exposition plus élevée à l'afatinib a été observée chez les patients de sexe féminin, les patients avec un poids corporel plus faible et ceux avec une insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Cela pourrait entraîner une augmentation du risque de développement d'effets indésirables, en particulier diarrhée, éruption cutanée/acné et stomatite. Une surveillance plus étroite est recommandée chez les patients présentant ces facteurs de risque.


Affection pulmonaire interstitielle (API)

Des cas d'API ou des effets indésirables à type d'API (tels qu'infiltration pulmonaire, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant GIOTRIF pour le traitement d'un CBNPC. Des effets indésirables à type d'API ont été rapportés chez 0,7 % des patients traités avec GIOTRIF dans l'ensemble des essais cliniques (incluant 0,5 % des patients ayant des effets indésirables à type d'API de grade CTCAE ≥ 3). Les patients avec un antécédent d'API n'ont pas été étudiés.


L'examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) est nécessaire afin d'écarter le diagnostic d'API. Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l'exploration de ces symptômes. Si une API est diagnostiquée, GIOTRIF doit être arrêté définitivement et un traitement adapté doit être initié si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


Insuffisance hépatique sévère

Des cas d'insuffisance hépatique, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par ce médicament chez moins de 1 % des patients. Les facteurs favorisants chez ces patients incluaient une maladie hépatique préexistante et/ou des comorbidités associées à une progression de la tumeur sous-jacente. Une évaluation régulière de la fonction hépatique est recommandée chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante. Dans les essais pivots, des augmentations de grade 3 de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez 2,4 % (LUX-Lung 3) et 1,6 % (LUX-Lung 8) des patients traités par 40 mg/jour, avec des tests hépatiques initiaux normaux. Dans l'essai LUX-Lung 3, les augmentations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 étaient environ 3,5 fois plus élevées chez les patients avec des tests hépatiques initiaux anormaux. Les augmentations de l'ALAT et de l'ASAT de grade 3 n'ont pas été observées chez les patients ayant un bilan hépatique initial anormal dans l'essai LUX-Lung 8 (voir rubrique Effets indésirables). Une interruption du traitement peut s'avérer nécessaire en cas d'aggravation de la fonction hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez les patients développant une insuffisance hépatique sévère sous GIOTRIF, le traitement doit être arrêté.


Kératite

Les patients présentant des symptômes aigus ou s'aggravant, tels qu'inflammation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleur oculaire et/ou yeux rouges, doivent être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. L'utilisation de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d'ulcération (voir rubrique Effets indésirables).

Fonction ventriculaire gauche

Une dysfonction ventriculaire gauche a été associée à l'inhibition de HER2. Les données des essais cliniques disponibles ne suggèrent pas que ce médicament entraîne un effet indésirable sur la contractilité cardiaque. Toutefois, ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant des anomalies de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ou chez ceux ayant des antécédents cardiaques significatifs. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux qui présentent des pathologies susceptibles de modifier la FEVG, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG avant et pendant le traitement, doit être envisagée. Chez les patients qui développent des signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque, y compris la mesure de la FEVG, doit être envisagée.


Chez les patients ayant une fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l'établissement, une consultation en cardiologie ainsi que l'interruption ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.


Interactions avec la P-glycoprotéine (P-gp)

La co-administration de puissants inducteurs de la P-gp peut réduire l'exposition à l'afatinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.


LISTE:

  • Diarrhée sévère
  • Déshydratation
  • Exposition au soleil
  • Exposition aux UV
  • Réaction cutanée sévère
  • Eruption bulleuse
  • Eruption vésiculeuse
  • Exfoliation cutanée
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Femme
  • Sujet de faible poids corporel
  • Insuffisance rénale légère à modérée
  • Affection pulmonaire interstitielle
  • Antécédent de pathologie pulmonaire interstitielle
  • Affection hépatique
  • Détérioration de la fonction hépatique
  • Inflammation oculaire
  • Larmoiement
  • Sensibilité à la lumière
  • Vision floue
  • Douleur oculaire
  • Yeux rouges
  • Kératite ulcéreuse
  • Antécédent de kératite
  • Antécédent de kératite ulcéreuse
  • Antécédent de sécheresse oculaire
  • Port de lentilles de contact
  • Risque cardiovasculaire
  • Baisse de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
  • Femme en âge de procréer
  • Insuffisance rénale (15 < Clcr < 29 ml/mn)

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions avec les systèmes de transport des médicaments

Effets des inhibiteurs de la P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein : BCRP) sur l'afatinib

Les études in vitro ont montré que l'afatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Lorsque le ritonavir, puissant inhibiteur de la P-gp et de la BCRP a été administré (à 200 mg deux fois par jour pendant 3 jours), 1 heure avant une dose unique de 20 mg de GIOTRIF, l'exposition à l'afatinib a augmenté de 48 % (aire sous la courbe (ASC0-∞)), et 39 % (concentration plasmatique maximale (Cmax)). En revanche, lorsque le ritonavir a été administré simultanément ou 6 heures après 40 mg de GIOTRIF, la biodisponibilité relative de l'afatinib a été respectivement de 119 % (ASC0-∞) et 104 % (Cmax) et de 111 % (ASC0-∞) et 105 % (Cmax). Il est donc recommandé d'administrer les puissants inhibiteurs de la P-gp (notamment mais pas exclusivement, le ritonavir, la ciclosporine A, le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine, le vérapamil, la quinidine, le tacrolimus, le nelfinavir, le saquinavir et l'amiodarone) le plus à distance possible de la prise d'afatinib en respectant, de préférence, un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise de GIOTRIF (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

.

Effets des inducteurs de la P-gp sur l'afatinib

Un prétraitement par la rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 7 jours), un puissant inducteur de la P-gp, a diminué l'exposition plasmatique à l'afatinib de 34 % (ASC0-∞) et 22 % (Cmax) après l'administration d'une dose unique de 40 mg de GIOTRIF. Les puissants inducteurs de la P-gp (notamment mais pas exclusivement, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou le millepertuis (Hypericum perforatum)) sont susceptibles de réduire l'exposition à l'afatinib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets de l'afatinib sur les substrats de la P-gp

Sur la base des données in vitro, l'afatinib est un inhibiteur modéré de la P-gp. Cependant, au vu des données cliniques, il est considéré comme peu probable que le traitement par GIOTRIF entraîne des modifications des concentrations plasmatiques d'autres substrats de la P-gp.

 

Interactions avec la BCRP

Les études in vitro indiquent que l'afatinib est un substrat et un inhibiteur du transporteur BCRP. L'afatinib est susceptible d'augmenter la biodisponibilité de substrats du BCRP administrés par voie orale (notamment mais pas exclusivement, la rosuvastatine et la sulfasalazine).

 

Effet des aliments sur l'afatinib

La co-administration d'un repas riche en graisse avec GIOTRIF a conduit à une baisse significative de l'exposition à l'afatinib en réduisant laCmax et l'ASC0-∞ respectivement de 50 % et 39 % environ. Ce médicament doit être administré en dehors des repas (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Symptômes

La dose d'afatinib la plus élevée étudiée chez un nombre limité de patients dans les essais cliniques de Phase I était de 160 mg une fois par jour pendant 3 jours et de 100 mg une fois par jour pendant 2 semaines. Les effets indésirables observés à ces doses étaient essentiellement de type cutané (éruption cutanée/acné) et digestif (diarrhée en particulier). Un surdosage chez 2 adolescents en bonne santé ayant ingéré chacun 360 mg d'afatinib (dans le cadre de l'ingestion d'un cocktail de médicaments) a été associé à des événements indésirables de type nausées, vomissements, asthénie, vertiges, céphalées, douleur abdominale et augmentation de l'amylase (< 1,5 fois la LSN). Les deux adolescents se sont rétablis de ces événements indésirables.

 

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec ce médicament. En cas de suspicion de surdosage, GIOTRIF doit être arrêté et des traitements symptomatiques doivent être initiés.

 

Si nécessaire, le médicament non absorbé peut être éliminé par vomissement ou lavage gastrique.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines


GIOTRIF a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement, des effets secondaires oculaires (conjonctivite, sécheresse oculaire, kératite) ont été rapportés chez certains patients (voir rubrique Effets indésirables) ; ces effets sont susceptibles d'affecter la capacité des patients à conduire ou à utiliser des machines.

Femmes en âge de procréer

Par mesure de précaution, il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant le traitement par GIOTRIF. Des méthodes de contraception adéquates doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

 

Grossesse

Sur la base de leur mécanisme d'action, tous les médicaments ciblant l'EGFR sont susceptibles d'avoir des effets nocifs sur le foetus.

Les études menées chez l'animal avec l'afatinib n'ont pas indiqué d'effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les études menées chez l'animal jusqu'à des niveaux de doses létales pour la mère n'ont pas mis en évidence de signes de tératogénicité. Les manifestations indésirables étaient limitées au niveau des doses toxiques. Toutefois, les expositions systémiques atteintes chez les animaux étaient similaires ou inférieures aux taux observés chez les patients (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Le risque dans l'espèce humaine n'est donc pas connu. S'il est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant ou après le traitement par GIOTRIF, celle-ci doit être informée du danger potentiel pour le foetus.

 

Allaitement

Les données de pharmacocinétique disponibles chez les animaux ont montré que l'afatinib est excrété dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base de ces données, il est probable que l'afatinib soit excrété dans le lait humain. On ne peut pas exclure le risque pour l'enfant allaité. Les mères doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter durant la prise de ce médicament.

 

Fertilité

Il n'a pas été conduit d'études sur la fertilité dans l'espèce humaine avec l'afatinib. Les données non cliniques de toxicologie disponibles ont montré des effets sur les organes reproducteurs aux doses les plus élevées. Par conséquent, un effet indésirable de ce médicament sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité et de la lumière.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 50 mg

Contenance : 1400 mg ou 28 comprimés

Laboratoire Titulaire : BOEHRINGER INGELHEIM INT

Laboratoire Exploitant : BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé). 

Comprimé pelliculé bleu foncé, de forme ovale, biconvexe, gravé avec le code « T50 » sur une face et le logo de l'entreprise Boehringer Ingelheim sur l'autre face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Afatinib (50 mg) (sous forme de dimaléate)

Commentaire : Excipient à effet notoire Un comprimé pelliculé contient 294 mg de lactose (sous forme monohydratée).


Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Lactose monohydraté (Effet notoire)
    • Cellulose microcristalline
    • Silice colloïdale anhydre
    • Crospovidone (type A)
    • Magnésium stéarate
  • Pelliculage :
    • Hypromellose
    • Macrogol 400
    • Titane dioxyde
    • Talc
    • Polysorbate 80
    • Hydroxyde d'aluminium d'indigotine

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.