REBETOL 200 mg, gélule (PRODUIT SUPPRIME LE 10/06/2020)

Rebetol est indiqué en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les adultes (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Rebetol est indiqué en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC), chez les patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents), non préalablement traités, et en l'absence de décompensation hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).


  • Hépatite C chronique

Le traitement doit être initié, et suivi, par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

 

Posologie

 

Rebetol doit être utilisé en association comme indiqué dans la rubrique Indications thérapeutiques.

Veuillez-vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour des informations additionnelles relatives à la prescription de ces produits et pour de plus amples recommandations sur la posologie en co-administration avec Rebetol.

 

Les gélules de Rebetol sont administrées quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.

 

Adultes

La dose et la durée du traitement recommandées de Rebetol dépendent du poids du patient et du médicament utilisé en association. Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol.

 

Dans les cas où aucune recommandation spécifique de dose n'est faite, la dose suivante doit être utilisée : poids du patient < 75 kg = 1 000 mg et > 75 kg = 1 200 mg.

 

Population pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

 

Remarque : pour les patients de moins de 47 kg, ou qui ne peuvent pas avaler les gélules, veuillez-vous reporter au RCP de Rebetol 40 mg/mL solution buvable.

 

Chez l'enfant et l'adolescent, la dose de Rebetol est déterminée en fonction du poids du patient. Par exemple, la dose ajustée en fonction du poids lors de l'utilisation conjointe avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b est indiquée dans le tableau 1. Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol, car certaines associations thérapeutiques ne suivent pas les recommandations de dose de Rebetol présentées dans le tableau 1.

 

Tableau 1 Dose de Rebetol dans la population pédiatrique en fonction du poids en cas d'association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b

Poids du patient (kg)

Dose quotidienne de Rebetol

Nombre de gélules à 200 mg

47-49

600 mg

3 gélulesa

50-65

800 mg

4 gélulesb

>65

Se reporter aux recommandations de doses chez les adultes

a : 1 le matin, 2 le soir

b : 2 le matin, 2 le soir

 

Modification des doses en cas d'effets indésirables
Modification de dose chez l'adulte

La diminution de la dose de Rebetol dépend de la posologie initiale de Rebetol celle-ci dépendant du médicament utilisé en association avec Rebetol.

 

Si un patient a un effet indésirable grave susceptible d'être lié au Rebetol, la dose de Rebetol doit être modifiée ou le traitement interrompu, si approprié, jusqu'à ce que l'effet indésirable disparaisse ou que sa gravité diminue.

 

Le tableau 2 fournit les recommandations pour les modifications de la dose et l'arrêt du traitement, en fonction de la concentration en hémoglobine, de l'état cardiaque et de la concentration en bilirubine indirecte du patient.

 

Tableau 2 Prise en charge des effets indésirables

Paramètres biologiques

Réduire la dose* de Rebetol si :

Arrêter Rebetol si :

Hémoglobine chez les patients sans affection cardiaque

< 10 g/dL

< 8,5 g/dL

Hémoglobine : patients avec antécédents de pathologie cardiaque stable

Diminution du taux d'hémoglobine 2 g/dL

pendant une période de 4 semaines au cours du traitement (réduction permanente de la dose)

<12 g/dL malgré une dose réduite pendant 4 semaines

Bilirubine - indirecte

> 5 mg/dL

> 4 mg/dL (adultes)

* Chez les patients recevant une dose de 1 000 mg (< 75 kg) ou 1 200 mg (> 75 kg), la dose de Rebetol doit être réduite à 600 mg/jour (administration d'une gélule de 200 mg le matin, et de deux gélules de 200 mg le soir). Si l'anomalie se résout, le traitement par Rebetol peut être recommencé à 600 mg par jour, et être encore augmenté à 800 mg par jour selon l'appréciation du médecin traitant. Cependant, un retour à des doses plus élevées n'est pas recommandé.

Chez les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg), 1 000 mg (65-80 kg), 1 200 mg (81-105 kg) ou 1 400 mg (> 105 kg), la première réduction de la dose de Rebetol est de 200 mg par jour (sauf pour les patients recevant une dose de 1 400 mg, dans ce cas la réduction doit être de 400 mg par jour). Si besoin, la deuxième réduction supplémentaire de dose de Rebetol est de 200 mg par jour. Les patients dont la dose de Rebetol est abaissée à 600 mg par jour doivent recevoir une gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir.

 

En cas d'effet indésirable grave, susceptible d'être lié aux médicaments utilisés en association avec Rebetol, veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol, car certaines associations thérapeutiques ne suivent pas les recommandations de modification de dose ou d'arrêt de Rebetol, telles que présentées dans le tableau 2.

 

Modification de la dose chez les patients pédiatriques

La diminution de la dose chez les patients pédiatriques sans pathologie cardiaque concernant les taux d'hémoglobines suit les mêmes recommandations, que celles des patients adultes sans pathologie cardiaque (Tableau 2).

 

Il n'y a pas de donnée chez les patients pédiatriques ayant une pathologie cardiaque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Le tableau 3 donne les recommandations pour l'arrêt du traitement, en fonction de la concentration de bilirubine indirecte du patient.

 

Tableau 3 Prise en charge des effets indésirables

Paramètres biologiques

Arrêter Rebetol si :

Bilirubine - Indirecte

> 5 mg/dL (pendant > 4 semaines)

(enfants et adolescents traités par interféron alfa-2b),

ou

> 4 mg/dL (pendant > 4 semaines)

(enfants et adolescents traités par peginterféron alfa-2b)

 

Populations particulières

 

Personnes âgées (≥ 65 ans)

L'âge ne semble pas avoir un effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de Rebetol. Cependant, de même que chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant l'administration de Rebetol (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents)

Rebetol peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le choix de la forme de Rebetol dépend des caractéristiques individuelles du patient. La sécurité et l'efficacité de la ribavirine utilisée en association avec les antiviraux à action directe chez ces patients n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour d'autres recommandations sur la posologie en co-administration.

 

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de Rebetol sont altérés chez les patients ayant un dysfonctionnement rénal à cause d'une diminution de la clairance apparente de la créatinine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation de Rebetol. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/minute) doivent être traités alternativement par des doses quotidiennes de 200 mg et de 400 mg. Les patients adultes ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL/minute) et les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (IRST) ou sous hémodialyse doivent être traités par 200 mg/jour de Rebetol. Le tableau 4 donne les recommandations pour la modification de la dose chez les patients ayant une insuffisance rénale. Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d'une anémie doit être plus attentivement surveillée. Aucune donnée n'est disponible concernant la modification de la dose chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.

 

Tableau 4 Modification de la dose chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale

Clairance de la créatinine

Dose de Rebetol/jour

30 à 50 mL/min

Doses alternées, 200 mg et 400 mg le jour suivant

Moins de 30 mL/min

200 mg/jour

Hémodialyse (IRST)

200 mg/jour

 

Insuffisance hépatique

Aucune interaction pharmacocinétique n'existe entre Rebetol et la fonction hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Pour une utilisation chez les patients présentant une cirrhose décompensée, se reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol.

 

Mode d'administration

 

Rebetol doit être administré oralement avec de la nourriture.

RISQUE TERATOGENE :
- Femme susceptible d'être enceinte :
. test de grossesse avant le traitement, chaque mois pendant le traitement et pendant 4 mois après l'arrêt du traitement.
. contraception pendant tout le traitement et pendant les 4 mois après l'arrêt du traitement.
- Homme ayant des rapports sexuels avec une fille ou femme susceptible d'être enceinte : contraception pendant tout le traitement et pendant les 7 mois après l'arrêt du traitement.Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent effectuer un test de grossesse tous les mois et utiliser un contraceptif pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt.
CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- réaction allergique sévère (tels que difficultés à respirer, respiration sifflante ou urticaire),
- éruption cutanée importante ou rougeur,
- déprime, d'idées suicidaires ou de changement de comportement. Demander à un membre de la famille ou de l'entourage proche de rester attentif à l'apparition de signes de dépression ou de changement du comportement,
- douleur dans la poitrine ou toux persistante, changements de rythme ou de fréquence cardiaque, évanouissement,
- sensations d'engourdissement ou de picotement,
- troubles du sommeil, difficulté pour penser ou se concentrer,
- douleurs sévères l'estomac, selles noires ou à l'aspect de goudron, sang dans les selles ou les urines, douleur dans le bas du dos ou sur le côté,
- miction difficile ou douloureuse,
- saignement sévère du nez,
- fièvre ou frissons commençant après quelques semaines de traitement,
- problèmes de vue ou d'audition.

Résumé du profil de sécurité

 

Le profil de sécurité d'emploi de Rebetol est principalement marqué par un risque d'anémie hémolytique qui survient dans les premières semaines de traitement. L'anémie hémolytique liée au traitement par Rebetol peut entraîner une altération de la fonction cardiaque et/ou l'aggravation d'une maladie cardiaque pré-existante. Une augmentation de l'acide urique et des valeurs de la bilirubine indirecte liées à l'hémolyse a également été observée chez certains patients.

 

Les effets indésirables listés dans cette rubrique proviennent principalement des études cliniques et/ou de notifications spontanées d'effets indésirables lors de l'utilisation de Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron-2b.

 

Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour les autres effets indésirables rapportés avec ces médicaments.

 

Adultes

 

Bithérapie avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b

La sécurité de Rebetol en gélules a été évaluée à partir des données issues de quatre études cliniques chez des patients sans exposition préalable à l'interféron (patients naïfs à l'interféron) : deux études sur Rebetol en association avec interféron alfa-2b, deux études sur Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b.

 

Les patients qui sont traités avec interféron alfa-2b et Rebetol après une rechute à un traitement à base d'interféron ou qui sont traités pour une période plus courte sont susceptibles d'avoir un meilleur profil de sécurité que celui décrit ci-dessous.

 

Tableau des effets indésirables chez l'adulte

 

Les effets indésirables répertoriés dans le Tableau 5 sont issus des études cliniques chez des patients adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l'expérience acquise depuis la commercialisation. Un certain nombre d'effets indésirables, généralement attribués à un traitement par interféron mais ayant été rapportés dans le cadre d'un traitement de l'hépatite C (en association avec Rebetol) sont également répertoriés pour information dans le Tableau 5. Aussi, se reporter aux RCP de peginterféron alfa-2b et de l'interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par interférons. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Tableau 5 Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de Rebetol avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b

 

Systèmes d'organe

Effets indésirables

 

Infections et infestations

 

Très fréquent :

Infection virale, pharyngite

 

Fréquent :

Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, Herpès Simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite, infection du tractus urinaire

 

Peu fréquent :

Infection du tractus respiratoire inférieur

 

Rare :

Pneumonie*

 

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

 

Fréquent :

Néoplasme non spécifié

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Très fréquent :

Anémie, neutropénie

 

Fréquent :

Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie

 

Très rare :

Anémie aplasique*

 

Fréquence indéterminée :

Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique

 

Affections du système immunitaire

 

Peu fréquent :

Hypersensibilité au produit

 

Rare :

Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)

 

Fréquence indéterminée :

Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux systémique, vascularite, réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie

 

Affections endocriniennes

 

Fréquent :

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent :

Anorexie

 

Fréquent :

Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation, augmentation de l'appétit

 

Peu fréquent :

Diabète, hypertriglycéridémie*

 

Affections psychiatriques

 

Très fréquent :

Dépression, anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie

 

Fréquent :

Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion, agitation, colère, altération de l'humeur, comportement anormal, nervosité, troubles du sommeil, baisse de la libido, apathie, rêves inhabituels, pleurs

 

Peu fréquent :

Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination

 

Rare :

Trouble bipolaire*

 

Très rare :

Suicide*

 

Fréquence indéterminée :

Idées d'homicide*, manie*, altération de l'état mental

 

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée

 

Fréquent :

Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, migraine, ataxie, paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de l'attention, tremblements, dysgueusie

 

Peu fréquent :

Neuropathie, neuropathie périphérique

 

Rare :

Crises d'épilepsie (convulsions)*

 

Très rare :

Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébro-vasculaire*, encéphalopathie*, polyneuropathie*

 

Fréquence indéterminée :

Paralysie faciale, mononeuropathies

 

Affections oculaires

Fréquent :

Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales, sécheresse oculaire

Rare :

Hémorragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant oedème maculaire)*, occlusion de l'artère rétinienne*, occlusion de la veine rétinienne*, névrite optique*, oedème de la papille*, perte de l'acuité visuelle ou du champ visuel*, exsudats rétiniens

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent :

Vertiges, perte/altération de l'audition, acouphènes, otalgie

Affections cardiaques

Fréquent :

Palpitation, tachycardie

Peu fréquent :

Infarctus du myocarde

Rare :

Cardiomyopathie, arythmie*

Très rare :

Ischémie cardiaque*

Fréquence indéterminée :

Epanchement péricardique*, péricardite*

Affections vasculaires

Fréquent :

Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices

Rare :

Vascularite

Très rare :

Ischémie périphérique*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent :

Dyspnée, toux

Fréquent :

Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur pharyngolaryngée, toux non productive

Très rare :

Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie interstitielle*

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale

Fréquent :

Stomatite ulcéreuse, stomatite, ulcération de la bouche, colite, douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien*, glossite, chéilite, distension abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles, troubles dentaires, constipation, flatulence

Peu fréquent :

Pancréatite, douleur orale

Rare :

Colite ischémique

Très rare :

Rectocolite hémorragique*

Fréquence indéterminée :

Trouble parodontique, trouble dentaire, pigmentation de la langue

Affections hépatobiliaires

Fréquent :

Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*

Très rare :

Hépatotoxicité (y compris fatale)*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

Alopécie, prurit, peau sèche, rash

Fréquent :

Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes, hyperhidrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire, affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture anormale des cheveux, troubles de l'ongle*

Rare :

Sarcoïdose cutanée

Très rare :

Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*, érythème multiforme*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Très fréquent :

Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique

 

Fréquent :

Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des extrémités

 

Peu fréquent :

Douleur osseuse, faiblesse musculaire

 

Rare :

Rhabdomyolyse*, myosite*

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Fréquent :

Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale

 

Rare :

Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale*

 

Très rare :

Syndrome néphrotique*

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Fréquent :

Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles vaginaux. Homme : impuissance, prostatite, dysfonctionnement érectile. Trouble sexuel (non spécifié)*

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

Très fréquent :

Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, irritabilité

 

Fréquent :

Douleur thoracique, inconfort thoracique, oedème périphérique, malaise, sentiment d'état anormal, soif

 

Peu fréquent :

Œdème du visage

 

Investigations

 

Très fréquent :

Perte de poids

 

Fréquent :

Souffle cardiaque

 

    

* Etant donné que Rebetol a toujours été prescrit avec un médicament à base d'interféron alpha, et que les effets indésirables répertoriés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des études cliniques utilisant Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé).

 

Description de certains effets indésirables

 

Une diminution de l'hémoglobinémie de >4 g/dL a été observée chez 30 % des patients traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b et chez 37 % des patients traités par Rebetol et interféron alfa-2b. L'hémoglobinémie a chuté en dessous de 10 g/dL chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des enfants et adolescents traités par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b.

 

La plupart des cas d'anémies, de neutropénies, et de thrombopénies ont été peu sévères (critères OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b (critère OMS 3 : 39 parmi 186 [21 %] ; et critère OMS 4:13 parmi 186 [7 %]) ; des leucopénies de grade 3 selon les critères OMS ont également été rapportées chez 7 % des patients de ce groupe de traitement.

 

Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l'acide urique et de la bilirubine indirecte associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur niveau de base quatre semaines après la fin du traitement. Parmi ces patients présentant des concentrations élevées en acide urique, très peu de patients traités avec l'association ont développé une crise de goutte, aucun n'a nécessité une modification de la posologie ou une sortie d'étude.

 

Patients co-infectés VHC-VIH

Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b, les autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études avec une fréquence > 5% ont été : candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5 %), hépatite cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).

 

Toxicité mitochondriale

Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs recevant un traitement INTI en association avec Rebetol pour leur co-infection VHC (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH

Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b que chez les patients recevant Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b. Dans l'Etude 1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), il a été observé des diminutions des taux absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes en dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b. Une anémie (hémoglobine < 9,4 g/dL) a été rapportée chez 12 % des patients (23/194) traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b.

 

Baisse des lymphocytes CD4

Le traitement par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b a été associé avec des diminutions des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose ou l'arrêt du traitement. L'utilisation de Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b n'a pas eu d'impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi. Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules CD4+ < 200/µL sont limitées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Veuillez-vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec Rebetol en association avec d'autres médicaments.

 

Population pédiatrique

 

En association avec le peginterféron alfa-2b

Dans une étude clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol, des modifications de dose ont été nécessaires chez 25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance. Pendant le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et Rebetol, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La perte de poids et l'inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (<3ème percentile chez 70 % des patients).

 

A la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance <3ème percentile). Quatre- vingt-quatorze enfants sur 107 ont été inclus dans l'étude de suivi à long terme sur 5 ans. Les effets sur la croissance ont été moindres chez les enfants traités pendant 24 semaines que chez ceux traités pendant 48 semaines. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles de la taille relative à l'âge ont diminué de 1,3 et 9,0 percentiles, parmi les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long term e sur 5 ans, 24 % des enfants (11/46) traités pendant 24 semaines et 40 % des enfants (19/48) traités pendant 48 semaines ont eu une diminution >15 percentiles de la taille relative à l'âge, par comparaison aux percentiles de base avant traitement. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme sur 5 ans, une diminution supérieure à 30 percentiles de la taille relative à l'âge a été observée chez 11 % des enfants (5/46) traités pendant 24 semaines et chez 13 % des enfants (6/48) traités pendant 48 semaines. Pour le poids, entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles du poids relatif à l'âge ont diminué de 1,3 et 5,5 percentiles chez les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Pour l'IMC, entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles de l'IMC relatif à l'âge, ont diminué de 1,8 et 7,5 percentiles chez les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. La diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubères. La diminution de la taille, du poids et du Z-score d'IMC observée pendant la phase de traitement comparée à une population normative n'a pas totalement été récupérée à la fin de la période de suivi à long terme chez les enfants traités pendant 48 semaines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Dans la phase de traitement de cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), les céphalées (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et comprenaient : douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), céphalées (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujets ont reçu un traitement par levothyroxine pour l'hypothyroïdie/TSH élevée.

 

En association avec l'interféron alfa-2b

Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l'association interféron alfa-2b et Rebetol, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et qu'une diminution du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). La taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre eux continuaient à présenter un déficit de la taille >15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Durant le traitement combiné par interféron alfa-2b et Rebetol d'une durée allant jusqu'à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubères (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et difficultés de concentration sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.

 

Tableau des effets indésirables dans la population pédiatrique

Les effets indésirables rapportés dans le Tableau 6 sont issus des deux études multicentriques chez l'enfant et l'adolescent utilisant Rebetol associé à l'interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

 

Tableau 6 Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des

études cliniques de Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents

Systèmes d'organe

Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquent :

Infection virale, pharyngite

Fréquent :

Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne, sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, Herpès Simplex, infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite

Peu fréquent :

Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)

Fréquent :

Néoplasme non spécifié

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Anémie, neutropénie

Fréquent :

Thrombocytopénie, lymphadénopathie

Affections endocriniennes

Très fréquent :

Hypothyroïdie

Fréquent :

Hyperthyroïdie, virilisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Anorexie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit

Fréquent :

Hypertriglycéridémie, hyperuricémie

Affections psychiatriques

Très fréquent :

Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle

Fréquent :

Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle, troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, altération de l'humeur, impatience, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, apathie

Peu fréquent :

Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Céphalée, étourdissements

Fréquent :

Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence, troubles de l'attention, sommeil de mauvaise qualité

Peu fréquent :

Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice

Affections oculaires

Fréquent :

Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes lacrymales

Peu fréquent :

Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble, photophobie

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent :

Vertige

Affections cardiaques

Fréquent :

Tachycardie, palpitations

Affections vasculaires

Fréquent :

Pâleur, bouffées vasomotrices

Peu fréquent :

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée

Peu fréquent :

Respiration sifflante, inconfort nasal

 

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent :

Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, diarrhée, nausée

 

Fréquent :

Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite aphteuse, dyspepsie, chéilite, glossite, reflux gastro-oesophagien, trouble rectal, trouble gastro-intestinal, constipation, selles molles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique, douleur buccale

 

Peu fréquent :

Gingivite

 

Affections hépatobiliaires

 

Fréquent :

Fonction hépatique anormale

 

Peu fréquent :

Hépatomégalie

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Très fréquent :

Alopécie, rash

 

Fréquent :

Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, eczéma, hyperhidrose, acné, affections cutanées, troubles de l'ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion

 

Peu fréquent :

Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation cutanée

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

Très fréquent :

Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique

 

Fréquent :

Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

Fréquent :

Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire, protéinurie

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

Fréquent :

Fille : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles vaginaux. Garçon : douleur testiculaire

 

Peu fréquent :

Fille : dysménorrhée

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

Très fréquent :

Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise, irritabilité

 

Fréquent :

Douleur thoracique, oedème, douleur, sensation de froid

 

Peu fréquent :

Inconfort dans la poitrine, douleur du visage

 

Investigations

 

Très fréquent :

Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par rapport à l'âge)

 

Fréquent :

Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline

 

Peu fréquent :

Anticorps anti-thyroïde positifs

 

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

 

Fréquent :

Lacération cutanée

 

Peu fréquent :

Contusion

 

 

La plupart des modifications des paramètres biologiques survenus au cours de l'étude clinique associant Rebetol et peginterféron alfa-2b étaient d'intensité légère ou modérée. La diminution de l'hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l'augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b pendant l'étude clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Infection virale
  • Pharyngite
  • Infection bactérienne
  • Sepsis
  • Infection fongique
  • Grippe
  • Infection du tractus respiratoire
  • Bronchite
  • Herpes simplex
  • Sinusite
  • Otite moyenne
  • Rhinite
  • Infection du tractus urinaire
  • Infection du tractus respiratoire inférieur
  • Pneumonie
  • Néoplasme
  • Anémie
  • Neutropénie
  • Anémie hémolytique
  • Leucopénie
  • Thrombocytopénie
  • Lymphadénopathie
  • Lymphopénie
  • Anémie aplasique
  • Erythroblastopénie
  • Purpura thrombocytopénique idiopathique
  • Purpura thrombocytopénique thrombotique
  • Hypersensibilité médicamenteuse
  • Sarcoïdose
  • Polyarthrite rhumatoïde
  • Polyarthrite rhumatoïde aggravée
  • Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
  • Lupus érythémateux systémique
  • Vascularite
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Urticaire allergique
  • Oedème de Quincke
  • Bronchoconstriction
  • Anaphylaxie
  • Hypothyroïdie
  • Hyperthyroïdie
  • Anorexie
  • Hyperglycémie
  • Hyperuricémie
  • Hypocalcémie
  • Déshydratation
  • Augmentation de l'appétit
  • Diabète
  • Hypertriglycéridémie
  • Dépression
  • Anxiété
  • Instabilité émotionnelle
  • Insomnie
  • Idée suicidaire
  • Psychose
  • Comportement agressif
  • Confusion
  • Agitation
  • Colère
  • Altération de l'humeur
  • Comportement anormal
  • Nervosité
  • Trouble du sommeil
  • Baisse de la libido
  • Apathie
  • Rêves inhabituels
  • Pleurs
  • Tentative de suicide
  • Attaque de panique
  • Hallucinations
  • Trouble bipolaire
  • Suicide
  • Idéation d'homicide
  • Manie
  • Altération de l'état mental
  • Céphalée
  • Etourdissement
  • Bouche sèche
  • Concentration altérée
  • Amnésie
  • Trouble de la mémoire
  • Syncope
  • Migraine
  • Ataxie
  • Paresthésie
  • Dysphonie
  • Perte du goût
  • Hypo-esthésie
  • Hyperesthésie
  • Hypertonie
  • Somnolence
  • Trouble de l'attention
  • Tremblement
  • Dysgueusie
  • Neuropathie
  • Neuropathie périphérique
  • Crise d'épilepsie
  • Convulsions
  • Hémorragie cérébrovasculaire
  • Ischémie cérébrovasculaire
  • Encéphalopathie
  • Polyneuropathie
  • Paralysie faciale
  • Mononeuropathie
  • Trouble visuel
  • Vision trouble
  • Conjonctivite
  • Irritation oculaire
  • Douleur oculaire
  • Trouble des glandes lacrymales
  • Sécheresse oculaire
  • Hémorragie rétinienne
  • Rétinopathie
  • Oedème maculaire
  • Occlusion de l'artère rétinienne
  • Occlusion de la veine rétinienne
  • Névrite optique
  • Oedème de la papille
  • Perte de l'acuité visuelle
  • Perte du champ visuel
  • Exsudat rétinien
  • Vertige labyrinthique
  • Perte de l'audition
  • Altération de l'audition
  • Acouphènes
  • Otalgie
  • Palpitation
  • Tachycardie
  • Infarctus du myocarde
  • Cardiomyopathie
  • Arythmie
  • Ischémie cardiaque
  • Epanchement péricardique
  • Péricardite
  • Hypotension
  • Hypertension
  • Bouffées vasomotrices
  • Ischémie périphérique
  • Dyspnée
  • Toux
  • Epistaxis
  • Trouble respiratoire
  • Congestion du tractus respiratoire
  • Congestion sinusale
  • Rhinorrhée
  • Augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures
  • Douleur pharyngolaryngée
  • Infiltrat pulmonaire
  • Pneumopathie
  • Pneumopathie interstitielle
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Nausée
  • Douleur abdominale
  • Stomatite ulcéreuse
  • Stomatite
  • Ulcération de la bouche
  • Colite
  • Douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen
  • Dyspepsie
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Glossite
  • Chéilite
  • Distension abdominale
  • Saignement gingival
  • Gingivite
  • Selles molles
  • Trouble dentaire
  • Constipation
  • Flatulence
  • Pancréatite
  • Douleur orale
  • Colite ischémique
  • Rectocolite hémorragique
  • Trouble parodontal
  • Coloration de la langue
  • Hépatomégalie
  • Jaunisse
  • Hyperbilirubinémie
  • Hépatotoxicité
  • Alopécie
  • Prurit
  • Peau sèche
  • Rash
  • Psoriasis
  • Psoriasis aggravé
  • Eczéma
  • Réaction de photosensibilité
  • Rash maculopapuleux
  • Rash érythémateux
  • Sueur nocturne
  • Hyperhidrose
  • Dermatite
  • Acné
  • Furoncle
  • Erythème
  • Urticaire
  • Affection cutanée
  • Contusion
  • Texture anormale des cheveux
  • Trouble de l'ongle
  • Sarcoïdose cutanée
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Erythème multiforme
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Douleur musculosquelettique
  • Arthrite
  • Douleur dorsale
  • Spasme musculaire
  • Douleur des extrémités
  • Douleur osseuse
  • Faiblesse musculaire
  • Rhabdomyolyse
  • Myosite
  • Miction fréquente
  • Polyurie
  • Urine anormale
  • Trouble de la fonction rénale
  • Insuffisance rénale
  • Syndrome néphrotique
  • Aménorrhée
  • Ménorragie
  • Trouble menstruel
  • Dysménorrhée
  • Douleur mammaire
  • Trouble ovarien
  • Troubles vaginaux
  • Impuissance
  • Prostatite
  • Dysfonctionnement érectile
  • Trouble sexuel chez l'homme
  • Inflammation au point d'injection
  • Réaction au point d'injection
  • Fatigue
  • Frissons
  • Fièvre
  • Symptômes pseudogrippaux
  • Asthénie
  • Irritabilité
  • Douleur thoracique
  • Inconfort thoracique
  • Oedème périphérique
  • Malaise
  • Douleur au point d'injection
  • Sentiment d'anormalité
  • Soif
  • Oedème du visage
  • Perte de poids
  • Souffle cardiaque
  • Diminution de l'hémoglobinémie
  • Elévation de l'acide urique
  • Elévation de la bilirubine indirecte
  • Hémolyse
  • Crise de goutte
  • Candidose orale
  • Lipodystrophie
  • Lymphocytes CD4 diminués
  • Appétit diminué
  • Gamma-glutamyl transférases augmentées
  • Amylase sérique augmentée
  • Acide lactique sanguin augmenté
  • Hépatite cytolytique
  • Lipase augmentée
  • Douleur dans les membres
  • Toxicité mitochondriale
  • Acidose lactique
  • Inhibition de la croissance
  • Agressivité
  • Difficulté de concentration
  • Infection pulmonaire
  • Rhinopharyngite
  • Pharyngite à streptocoque
  • Abcès dentaire
  • Herpès oral
  • Vaginite
  • Gastro-entérite
  • Ascaridiase
  • Oxyurose
  • Zona
  • Cellulite infectieuse
  • Virilisme
  • Trouble du comportement
  • Somnambulisme
  • Impatience
  • Cauchemars
  • Hyperkinésie
  • Sommeil de qualité médiocre
  • Névralgie
  • Léthargie
  • Hyperactivité psychomotrice
  • Hémorragie conjonctivale
  • Prurit oculaire
  • Kératite
  • Photophobie
  • Pâleur
  • Congestion nasale
  • Tachypnée
  • Irritation nasale
  • Eternuements
  • Respiration sifflante
  • Inconfort nasal
  • Douleur abdominale haute
  • Ulcération buccale
  • Stomatite aphteuse
  • Trouble rectal
  • Trouble gastro-intestinal
  • Douleur dentaire
  • Affection dentaire
  • Inconfort gastrique
  • Douleur buccale
  • Fonction hépatique anormale
  • Décoloration cutanée
  • Trouble de la pigmentation
  • Dermatite atopique
  • Exfoliation cutanée
  • Contracture musculaire
  • Enurésie
  • Trouble de la miction
  • Incontinence urinaire
  • Protéinurie
  • Douleur testiculaire
  • Sensation de froid
  • Douleur de la face
  • Retard de croissance
  • Elévation de la TSH
  • Augmentation de la thyroglobuline
  • Anticorps anti-thyroïde positifs
  • Lacération cutanée
Contre-indications

-           Hypersensibilité à la substance active ou à l'un      des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

-           Grossesse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Chez     les femmes en âge de procréer, Rebetol ne sera initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est négatif.

-           Allaitement.

-           Antécédents d'affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

-           Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).

 

Veuillez-vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament utilisé en association avec Rebetol pour les contre-indications spécifiques de ces produits.

LISTE:

  • Antécédent d'affection cardiaque sévère
  • Hémoglobinopathie
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Rebetol doit être utilisé en association avec d'autres médicaments (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

 

Veuillez-vous reporter au RCP du (peg)interféron alfa pour les détails sur les recommandations de surveillance et de prise en charge des effets indésirables listés ci-dessous avant d'initier tout traitement et sur les autres précautions à prendre avec le (peg)interféron alfa.

 

Plusieurs effets indésirables graves sont liés au traitement de Rebetol en association avec le (peg)interferon alfa. Ceux-ci incluent :

-     Des effets sévères sur le système nerveux central et des troubles psychiatrique sévères (tels que dépression, idées suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.)

-     Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents, qui peut être irréversible chez certains patients

-      Une augmentation de la thyréostimuline (TSH) chez les enfants et les adolescents

-      Des troubles oculaires sévères

-      Des affections dentaires et parodontales

 

Population pédiatrique

 

Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement en association avec le peginterferon alfa-2b ou l'interferon alfa-2b à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que ce traitement combiné a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La décision de traiter doit être prise au cas par cas.

 

Hémolyse

 

Une diminution de l'hémoglobinémie à <10 g/dL a été observée chez 14 % des adultes et 7 % des enfants et adolescents traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b dans les études cliniques. Bien que Rebetol n'exerce pas d'effets cardio-vasculaires directs, l'anémie associée à Rebetol peut se traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Rebetol doit être administré avec précaution chez les patients atteints de maladie cardiaque préexistante (voir rubrique Contre-indications). L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le traitement ; si une altération survient, le traitement doit être interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Fonction cardio-vasculaire

 

Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement. Il n'y a pas de données chez les enfants ou les adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

 

Risque tératogène

 

Avant l'initiation du traitement par Rebetol, le médecin doit informer de manière exhaustive les patients hommes et femmes, sur le risque tératogène de Rebetol, sur la nécessité d'une contraception efficace et continue, sur le possible échec de certaines méthodes contraceptives et sur les conséquences éventuelles sur la grossesse si celle-ci survient pendant ou après le traitement par Rebetol (voir rubrique Grossesse et allaitement). Pour la surveillance biologique de la grossesse, veuillez-vous reporter aux tests de laboratoire.

 

Réaction d'hypersensibilité

 

Si une réaction aiguë d'hypersensibilité (telle qu'urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) se développe, Rebetol doit être immédiatement interrompu et une prise en charge médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pas un arrêt du traitement.

 

Fonction hépatique

 

Tout patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique au cours du traitement doit être étroitement suivi. Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour les recommandations sur la modification de dose ou l'arrêt du traitement.

 

Insuffisance rénale

 

Les paramètres pharmacocinétiques du Rebetol sont modifiés chez les patients ayant une dysfonction rénale du fait de la diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, une évaluation de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Rebetol. Du fait de l'augmentation marquée des concentrations plasmatiques de la ribavirine chez les patients atteints d'insuffisance modérée à sévère, un ajustement des doses de Rebetol est recommandé chez les patients adultes ayant une clairance de la créatinine < 50 mL/minute. Il n'y a pas de donnée disponible concernant la modification de la dose chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Les concentrations d'hémoglobine doivent être étroitement surveillées pendant le traitement et des mesures correctives prises si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

 

Risque d'exacerbation de l'immunosuppression

 

Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de peginterféron et de Rebetol en association avec l'azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite C chronique et de l'azathioprine concomitante et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Co-infection VHC-VIH

 

Toxicité mitochondriale et acidose lactique :

Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC et traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par l'association interféron alfa/ribavirine. Dans cette population de patients VIH positifs recevant un schéma thérapeutique associant au moins un INTI et Rebetol, les médecins doivent surveiller attentivement les marqueurs de toxicité mitochondriale et d'acidose lactique. Pour des détails supplémentaires voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

 

Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de cirrhose

Les patients co-infectés ayant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement par association d'antirétroviraux (cART) peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. Les autres paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un taux élevé de bilirubine sérique.

Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement pour l'hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement. Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour des recommandations sur les modifications de dose ou l'arrêt du traitement. Chez les patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l'hépatite doit être immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.

 

Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH

Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et un traitement par association d'antirétroviraux (cART) peuvent présenter un risque augmenté de développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bien que la majorité d'entre eux puisse être contrôlée par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans cette population de patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration sous « tests de laboratoire » et rubrique Effets indésirables).

Les patients traités par Rebetol et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une anémie ; par conséquent, l'administration concomitante de Rebetol avec la zidovudine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Patients avec un faible taux de CD4

Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les données d'efficacité et sécurité (N = 25) disponibles chez les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200 cellules/µL sont limitées. Des précautions sont donc nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4.

 

Veuillez-vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante avec Rebetol.

 

Tests de laboratoire

 

Les tests hématologiques, de biochimie sanguine classiques (numération formule sanguine [NFS] et différentielles, plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, enzymes hépatiques, acide urique) et les tests de grossesse doivent être réalisés chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les valeurs de base acceptables pour ces analyses avant l'initiation du traitement avec Rebetol sont :

 

•           Hémoglobine Adultes: ≥ 12 g/dL (femmes) ; ≥ 13 g/dL (hommes)

Enfants et adolescents : ≥ 11 g/dL (filles) ; ≥ 12 g/dL (garçons)

 

Les analyses de laboratoire doivent être effectuées aux semaines de traitement 2 et 4, puis périodiquement en fonction de l'état clinique. L'ARN-VHC doit être dosé périodiquement pendant le traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Pour la périodicité des tests de grossesse, voir rubrique Grossesse et allaitement.

 

L'acide urique peut augmenter avec Rebetol en raison de l'hémolyse ; par conséquent, l'apparition d'une crise de goutte doit être étroitement surveillée chez les patients prédisposés.

 

Information sur les excipients

 

Chaque gélule de Rebetol contient 40 mg de lactose. Les patients ayant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, une déficience de la Lapp lactase ou une malabsorption du glucose- galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

LISTE:

  • Posologies limitées à l'adulte et à l'enfant de plus de 47 kg
  • Surveillance croissance de l'enfant
  • Hémoglobine < 10 g/dL
  • Maladie cardiaque pré-existante
  • Surveillance cardiaque
  • Antécédent d'insuffisance cardiaque congestive
  • Antécédent d'infarctus du myocarde
  • Antécédent de trouble du rythme
  • Troubles du rythme
  • Risque tératogène
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Insuffisance rénale (Clcr < = 50 ml/mn)
  • Surveillance taux d'hémoglobine
  • VIH
  • Surveillance NFS
  • Surveillance plaquettaire
  • Surveillance électrolytique
  • Surveillance créatininémie
  • Surveillance fonction hépatique
  • Surveillance uricémie
  • Femme en âge de procréer
  • Homme dont la partenaire est enceinte ou susceptible de l'être
  • Homme fertile
  • Prédisposition à la goutte

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

 

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré qu'aucun enzyme de type cytochrome P450 n'intervenait dans le métabolisme de Rebetol. Rebetol n'inhibe pas les enzymes de type cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur de Rebetol sur les enzymes hépatiques. Par conséquent, le risque d'interactions sur l'enzyme P450 est faible.

 

Rebetol, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation d'interférons alpha pégylés et de Rebetol en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de Rebetol avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Aucune étude d'interaction n'a été conduite entre Rebetol et d'autres médicaments, à l'exception de peginterféron alfa-2b, interféron alfa-2b et des antiacides.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été notée entre Rebetol et peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b lors d'une étude pharmacocinétique en dose multiple.

 

Antiacide

La biodisponibilité de 600 mg de Rebetol a été diminuée lors d'une co-administration d'antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la siméticone ; l'aire sous la courbe (ASCtf a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de Rebetol ou à un pH modifié. Cette interaction n'a pas été considérée comme significative en clinique.

 

Analogues nucléosidiques

Quelques cas d'acidose lactique sont survenus lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d'autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, Rebetol augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque d'acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (par ex. didanosine ou abacavir). La co-administration de Rebetol et de didanosine n'est pas recommandée. Il a été rapporté des cas de toxicité mitochondriale, notamment d'acidose lactique et de pancréatite, pouvant être fatales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'exacerbation de l'anémie liée à Rebetol a été rapportée lors de l'administration de zidovudine comme traitement antirétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L'utilisation concomitante de Rebetol avec la zidovudine n'est pas recommandée du fait du risque augmenté d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans le cas d'un traitement antirétroviral (HAART) déjà mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d'anémie induits par la ribavirine.

 

Le risque d'interaction peut persister jusqu'à deux mois (cinq demi-vies de Rebetol) après l'arrêt du traitement par Rebetol en raison de la longue demi-vie (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Il n'existe pas de preuve d'une interaction de Rebetol avec les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protéases.

 

Des résultats contradictoires sont rapportés dans la littérature au sujet de la co-administration d'abacavir et de Rebetol. Certaines données suggèrent que les patients co-infectés par les virus du VIH et du VHC recevant un traitement HAART comprenant de l'abacavir peuvent être à risque de présenter un taux de réponse plus faible au traitement par interféron pégylé/Rebetol. Des précautions doivent être prises quand ces deux médicaments sont co-administrés.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Lors des études cliniques avec Rebetol utilisé en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, le surdosage maximum rapporté a été une dose totale de 10 g de Rebetol (50 gélules à 200 mg) et 39 MUI d'interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) en une journée chez un patient dans le cadre d'une tentative de suicide. Le patient a été placé en observation pendant deux jours en service de réanimation, sans qu'aucune réaction indésirable associée au surdosage n'ait été notée.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rebetol n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; cependant, d'autres médicaments utilisés en association peuvent avoir un effet. Ainsi, les patients qui présentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

 

Patientes

Rebetol est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le traitement par Rebetol ne doit être instauré qu'après obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les quatre mois qui suivent son arrêt ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une grossesse survient au cours du traitement ou dans les quatre mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de Rebetol sur le foetus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines

Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires des patients traités par Rebetol (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques). Rebetol s'accumule au niveau intracellulaire et est éliminée très lentement de l'organisme. On ignore si Rebetol présente dans le sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques sur l'embryon/foetus humain. Bien que le suivi prospectif d'environ 300 grossesses, issues de père exposé au Rebetol, n'ait pas mis en évidence de risque plus élevé de malformation comparé à la population générale, ni de profil malformatif particulier, les hommes ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement par Rebetol et pendant les sept mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse régulier doit être effectué tous les mois durant cette période. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire l'exposition de leur partenaire au Rebetol.

 

Grossesse

 

Rebetol est contre-indiqué pendant la grossesse. Des études pré-cliniques ont montré l'effet tératogène et génotoxique de Rebetol (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques)

 

Allaitement

 

L'excrétion dans le lait maternel de Rebetol n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

 

Fertilité

 

Données précliniques:

-     Fertilité : chez l'animal, Rebetol a des effets réversibles sur la spermatogenèse (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

-     Effet tératogène : un effet tératogène et/ou embryotoxique marqué de Rebetol a été mis en évidence dans toutes les espèces animales étudiées, et ce à des doses aussi faibles que le vingtième de la dose recommandée chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

-      Effet génotoxique : Rebetol est génotoxique (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Durée de conservation :

2 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Forme : Gélule

Dosage : 200 mg

Contenance : 33600 mg ou 168 gélules

Laboratoire Titulaire : MSD FRANCE

Laboratoire Exploitant : MSD FRANCE


Forme pharmaceutique

Gélule

Blanches, opaques et imprimées à l'encre bleue.


Composition exprimée par Gélule

Principes Actifs :
  • Ribavirine (200 mg)

Commentaire : Excipients à effet notoire : Chaque gélule contient 40 mg de lactose monohydraté.


Excipients :
  • Contenu de la gélule :
    • Cellulose microcristalline
    • Lactose monohydraté (Effet notoire)
    • Croscarmellose sodique
    • Magnésium stéarate
  • Parois de la gélule :
    • Gélatine
    • Titane dioxyde
  • Marquage de la gélule :
    • Gomme laque de qualité pharmaceutique
    • Propylène glycol
    • Ammonium hydroxyde
    • Indigotine

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.