Médicaments


TRIUMEQ 50 mg/600 mg/300 mg, comprimé pelliculé

Triumeq est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes et adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

 

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.


  • Infection par le VIH

Triumeq doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents (pesant au moins 40 kg)

La posologie recommandée de Triumeq chez l'adulte et l'adolescent est d'un comprimé une fois par jour.

Triumeq ne doit pas être administré aux adultes ou adolescents pesant moins de 40 kg, car c'est une association fixe ne permettant pas de réduction de la posologie.

Triumeq est un comprimé d'une association fixe et ne doit pas être prescrit chez les patients nécessitant un ajustement posologique. Chaque substance active (dolutégravir, abacavir ou lamivudine) est disponible séparément au cas où une interruption du traitement ou un ajustement de la posologie de l'une des substances actives est nécessaire. Dans ces deux cas, le médecin devra se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

Omission de doses

En cas d'oubli d'une dose de Triumeq, le patient doit la prendre dès que possible s'il reste plus de

4 heures avant la dose suivante. S'il reste moins de 4 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.

Sujets âgés

Les données concernant l'utilisation du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Une attention particulière devra être portée en raison de modifications liées à l'âge, telles qu'une diminution de la fonction rénale et une altération des paramètres hématologiques.

Insuffisance rénale

L'administration de Triumeq n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, par conséquent, l'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) devront faire l'objet d'une étroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Triumeq chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Triumeq peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Le traitement antirétroviral actuel ne guérit pas le VIH, et il existe toujours un risque de transmission du VIH à d'autres personnes par contacts sexuels ou par contamination par le sang pendant le traitement. Les précautions appropriées pour prévenir la transmission du VIH doivent continuer à être prises.
CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas d'apparition d'une éruption cutanée OU si apparaissent des symptômes appartenant à au moins 2 des catégories suivantes :
- fièvre,
- essoufflement, maux de gorge ou toux,
- nausées ou vomissements, diarrhées ou douleurs abdominales, 
- fatigue sévère ou douleurs et courbatures ou sensation de malaise général.
PREVENIR LE MEDECIN en cas d'apparition de :
- Fièvre accompagnée de maux de tête, maux d'estomac, difficultés à respirer.

- Palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) ou tremblements, hyperactivité (agitation et mouvements excessifs), faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc.
- Raideur au niveau des articulations, douleurs articulaires (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule), difficultés pour se mouvoir.
NE PAS prendre de millepertuis pendant le traitement (Hypericum perforatum, remède à base de plantes utilisé dans la dépression et l’anxiété)

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensations vertigineuses).

CONTACTER RAPIDEMENT LE MEDECIN en cas de grossesse.

CONTRACEPTION : utiliser un moyen de contraception pendant toute la durée du traitement.

 

 



Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, considérés comme étant possiblement ou probablement reliés au dolutégravir et à l'association abacavir/lamivudine ont été des nausées (12%), des insomnies (7%), des sensations vertigineuses (6%) et des céphalées (6%).

La plupart des effets listés dans le tableau ci-après surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d'une réaction d'hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

L'évènement indésirable le plus sévère, possiblement relié au traitement par le dolutégravir et

l'association abacavir/lamivudine, observé chez des patients, a été une réaction d'hypersensibilité caractérisée notamment par une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et le paragraphe « Description de certains effets indésirables » dans cette rubrique).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement reliés au traitement par les composants de Triumeq, issus des études cliniques et des données après commercialisation, sont listés dans le tableau 2 par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables liés à l'association dolutégravir + abacavir/lamivudine issus d'une analyse des données groupées : des études cliniques de phase IIb à IIIb ou après commercialisation ; et des effets indésirables liés au traitement par dolutégravir, abacavir et lamivudine, observés au cours des études cliniques et après commercialisation, lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres antirétroviraux.

FréquenceEffet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent :Neutropénie1, anémie1, thrombocytopénie1
Très rare :érythroblastopénie 1
Affections du système immunitaire :
Fréquent :hypersensibilité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Peu fréquent :syndrome de restauration immunitaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent :anorexie1
Peu fréquent :hypertriglycéridémie, hyperglycémie
Très rare :acidose lactique1
Affections psychiatriques :
Très fréquent :Insomnie
Fréquent :rêves anormaux, dépression, anxiété1,cauchemars, troubles du sommeil
Peu fréquent :Idées suicidaires ou tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique)
Affections du système nerveux :
Très fréquent :Céphalées
Fréquent :sensations vertigineuses, somnolence, léthargie1
Très rare :neuropathie périphérique1, paresthésie1
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquent :toux1, symptomatologie nasale1
FréquenceEffet indésirable
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :nausées, diarrhées
Fréquent :vomissements, flatulences, douleur abdominale, douleur abdominale haute, distension abdominale, gêne abdominale, reflux gastro-œsophagien, dyspepsie
Rare :pancréatite1
Affections hépatobiliaires :
Peu fréquent :hépatite
RareInsuffisance hépatique aiguë1
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent :rash, prurit, alopécie1
Très rare :érythème polymorphe1, syndrome de Stevens-Johnson1, syndrome de Lyell1
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquent :Arthralgies1, troubles musculaires1 (dont myalgie1)
Rare :rhabdomyolyse1
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquent :Fatigue
Fréquent :asthénie, fièvre1, malaise1
Investigations :
Fréquent :Elévation de la créatine phosphokinase (CPK), élévation des enzymes hépatiques ALAT/ASAT
Rare :Elévation de l'amylase 1
1Cet effet indésirable a été observé au cours d'études cliniques ou après commercialisation pour le dolutégravir, l'abacavir ou la lamivudine utilisés avec d'autres antirétroviraux ou après la commercialisation de Triumeq.

Description de certains effets indésirables

Réactions d'hypersensibilité

L'abacavir et le dolutégravir sont tous deux associés à un risque de réactions d'hypersensibilité, qui ont été plus fréquemment observées avec l'abacavir. Les réactions d'hypersensibilité observées pour chacun de ces médicaments (décrites ci-dessous) présentent quelques caractéristiques communes telles que la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes traduisant une atteinte multi-organe. Le délai d'apparition de ces réactions a été généralement de 10 à 14 jours, que ce soit pour les réactions associées à l'abacavir ou au dolutégravir, bien que les réactions liées à l'abacavir puissent survenir à tout moment au cours du traitement. Le traitement par Triumeq doit être arrêté immédiatement si une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue sur la base de la clinique. Le traitement par Triumeq, ou par tout autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir ne doit jamais être réintroduit. Se référer à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour plus de détails concernant la prise en charge du patient en cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité avec Triumeq.

Hypersensibilité au dolutégravir

Les symptômes ont inclus des éruptions cutanées, des symptômes généraux, et parfois des dysfonctionnements d'organe, comme des atteintes hépatiques sévères.

Hypersensibilité à l'abacavir Les signes et symptômes associés à une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras. Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée. D'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro- intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaise.
Affections de la peau et du tissu sous-cutanéEruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne).
Affections gastro-intestinalesNausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérations buccales.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesDyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, insuffisance respiratoire.
Effets diversFièvre, léthargie, malaise, œdème, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
Affections du système nerveux / Affections psychiatriquesCéphalées, paresthésie.
Affections hématologiques et du système lymphatiqueLymphopénie.
Affections hépatobiliairesPerturbations du bilan hépatique, hépatite, insuffisance hépatique.
Affections musculo- squelettiques et systémiquesMyalgie, rarement rhabdomyolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase.
Affections du rein et des voies urinairesElévation de la créatinine, insuffisance rénale.

Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de rare cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l'arrêt du traitement par l'abacavir ; très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été

réintroduit alors qu'ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d'hypersensibilité (c'est-à-dire des patients précédemment considérés comme tolérants l'abacavir).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d'affections auto- immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été

rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Anomalies biologiques

Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de traitement par le dolutégravir puis une stabilisation a été observée pendant 96 semaines. Dans l'étude SINGLE, une variation moyenne de 12,6 µmol/L par rapport à l'inclusion a été observée à l'issue des 96 semaines de traitement. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire.

Des élévations asymptomatiques de la créatine phosphokinase (CPK), principalement associées à une activité physique, ont également été rapportées lors du traitement par le dolutégravir.

Infection concomitante par le virus de l'hépatite B ou C

Des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de phase III du dolutégravir, sous réserve que les valeurs à l'inclusion des tests de la fonction hépatique soient inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil de sécurité chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C était similaire à celui observé chez les patients non co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, bien que les taux d'anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés dans le sous-groupe de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de traitement.

Population pédiatrique

Il n'existe pas de donnée clinique sur les effets de Triumeq dans la population pédiatrique. Chaque composant de Triumeq a été étudié individuellement chez les adolescents (de 12 à 17 ans).

Sur la base des données limitées disponibles chez les adolescents (de 12 à 17 ans) traités avec la formulation individuelle du dolutégravir en association avec d'autres antirétroviraux, il n'y a pas eu d'autres effets indésirables que ceux observés dans la population adulte.

Les formulations individuelles de l'abacavir et de la lamivudine ont été étudiées séparément et en association, associé à un traitement antirétroviral, chez des patients pédiatriques infectés par le VIH,

naïfs de tout traitement antirétroviral, et préalablement traités par des antirétroviraux (les données disponibles sur l'utilisation de l'abacavir et de la lamivudine chez le nourrisson de moins de trois mois sont limitées). Aucun type d'effet indésirable supplémentaire n'a été observé par rapport à ceux observés dans la population adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Neutropénie
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Erythroblastopénie
  • Hypersensibilité
  • Syndrome de restauration immunitaire
  • Anorexie
  • Hypertriglycéridémie
  • Hyperglycémie
  • Acidose lactique
  • Insomnie
  • Rêves anormaux
  • Dépression
  • Anxiété
  • Cauchemars
  • Trouble du sommeil
  • Idée suicidaire
  • Tentative de suicide
  • Céphalée
  • Sensation vertigineuse
  • Somnolence
  • Léthargie
  • Neuropathie périphérique
  • Paresthésie
  • Toux
  • Symptomatologie nasale
  • Nausée
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Flatulence
  • Douleur abdominale
  • Douleur abdominale haute
  • Distension abdominale
  • Gêne abdominale
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Dyspepsie
  • Pancréatite
  • Hépatite
  • Insuffisance hépatique aiguë
  • Rash
  • Prurit cutané
  • Alopécie
  • Erythème polymorphe
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Arthralgie
  • Troubles musculaires
  • Myalgie
  • Rhabdomyolyse
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Fièvre
  • Malaise
  • Elévation de la créatine phosphokinase
  • Elévation des ALAT
  • Elévation des ASAT
  • Elévation de l'amylase sérique
  • Eruption cutanée
  • Défaillance multi-organique
  • Atteinte hépatique sévère
  • Eruption cutanée maculopapuleuse
  • Eruption cutanée urticarienne
  • Ulcération buccale
  • Dyspnée
  • Maux de gorge
  • Syndrome de détresse respiratoire de l'adulte
  • Insuffisance respiratoire
  • Oedème
  • Lymphadénopathie
  • Hypotension artérielle
  • Conjonctivite
  • Anaphylaxie
  • Lymphopénie
  • Perturbation du bilan hépatique
  • Insuffisance hépatique
  • Elévation de la créatinine
  • Insuffisance rénale
  • Augmentation du poids
  • Augmentation des lipides sanguins
  • Augmentation de la glycémie
  • Ostéonécrose
  • Réaction inflammatoire à des infections opportunistes
  • Affection auto-immune
  • Maladie de Basedow
  • Hépatite auto-immune
Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables.

LISTE:

  • Patient de moins de 40 kg
  • Enfant de moins de 12 ans
  • Porteur de l'allèle HLA-B*5701
  • Femme envisageant une grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de test de grossesse négatif à l'initiation du traitement
  • Allaitement
  • Résistance aux inhibiteurs d'intégrase
  • Insuffisance rénale (Clcr < 50 ml/mn)
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Transmission du VIH

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.


Réactions d'hypersensibilité (voir rubrique Effets indésirables)

L'abacavir et le dolutégravir sont tous deux associés à un risque de réactions d'hypersensibilité (voir rubrique Effets indésirables) qui présentent quelques caractéristiques communes telles que la fièvre et/ou une éruption cutanée, ainsi que d'autres symptômes traduisant une atteinte multi-organe. Il n'est pas possible d'un point de vue clinique de déterminer si une réaction d'hypersensibilité avec Triumeq est liée à l'abacavir ou au dolutégravir. Les réactions d'hypersensibilité ont été observées plus fréquemment avec l'abacavir ; certaines d'entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dans de rares cas, ont été fatales lorsqu'elles n'ont pas été prises en charge de façon appropriée. Le risque de développer une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Cependant, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.

Par conséquent, les recommandations suivantes doivent toujours être respectées :

  • Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement.

  • Un traitement par Triumeq ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir au cours d'un traitement précédent contenant de l'abacavir.

  • Le traitement par Triumeq doit être immédiatement interrompu si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, même en l'absence de l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du traitement par Triumeq après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction immédiate menaçant le pronostic vital. L'état clinique, ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être surveillés.

  • Après l'arrêt du traitement par Triumeq lié à une suspicion de réaction d'hypersensibilité, Triumeq ou tout autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir ne doit jamais être réintroduit.

  • La reprise d'un traitement contenant de l'abacavir après une suspicion de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès.

  • Afin d'éviter toute reprise d'abacavir et de dolutégravir, il sera demandé aux patients ayant présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité de restituer les comprimés restants de Triumeq.

Description clinique des réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez moins d'1% des patients traités par le dolutégravir au cours des études cliniques ; celles-ci étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux, et parfois par des atteintes d'organes, comme des atteintes hépatiques sévères.

Les réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.

La quasi-totalité des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d'hypersensibilité à


l'abacavir sont détaillés dans la rubrique Effets indésirables (« Description de certains effets indésirables »), notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d'hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite. Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.

Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réaction d'hypersensibilité, ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction d'un traitement par l'abacavir (voir rubrique Effets indésirables « Description de certains effets indésirables »). La reprise de l'abacavir chez ce type de patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Atteinte hépatique

La tolérance et l'efficacité de Triumeq n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sous-jacents significatifs. Triumeq n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) présentent une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients atteints d'une hépatite chronique B ou C

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Triumeq contient de la lamivudine, qui est une substance active contre l'hépatite B. L'abacavir et le dolutégravir ne présentent pas cette activité. La lamivudine utilisée en monothérapie n'est généralement pas considérée comme un traitement adéquat de l'hépatite B, le risque de développement d'une résistance du virus de l'hépatite B étant élevé. Si Triumeq est utilisé chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, un traitement antiviral supplémentaire est, par conséquent, généralement nécessaire. Il convient de se référer aux recommandations thérapeutiques.

Si le traitement par Triumeq est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB), il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une

exacerbation sévère de l'hépatite. Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement.

Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. (Voir la précédente rubrique « Patients atteints d'une hépatite chronique B ou C » et voir également la rubrique Effets indésirables).

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Infarctus du myocarde

Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctus du myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalement des patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus du myocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque. Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelles et des essais randomisés, présentent un manque de cohérence dans leurs résultats, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. A ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n'a été identifié. La prescription de Triumeq doit s'accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, des biphosphonates, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que Triumeq ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes et d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.

Résistance à des médicaments

Etant donné que la posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour chez les patients présentant une résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase, l'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée chez ces patients.

Interactions médicamenteuses

Etant donné que la posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine, la rifampicine, l'association tipranavir/ritonavir, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis, l'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée chez les patients traités par ces médicaments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Triumeq ne doit pas être co-administré avec des antiacides contenants des cations polyvalents. Il est recommandé de prendre Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après la prise de ces médicaments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Il est recommandé de prendre Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments ou de compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le dolutégravir augmente les concentrations plasmatiques de la metformine. Une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de l'administration concomitante avec dolutégravir afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La metformine étant éliminée par voie rénale, il est important de surveiller la fonction rénale en cas de traitement concomitant avec dolutégravir. Cette association peut augmenter le risque d'acidose lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (stade 3a, clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 45 et 59 ml/min) ; elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients. Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement envisagée.

L'association de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Triumeq ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant du dolutégravir, de l'abacavir, de la lamivudine ou de l'emtricitabine.

LISTE:

  • Patient âgé
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Surveillance bilan lipidique
  • Troubles lipidiques
  • Surveillance glycémie
  • Atteinte hépatique
  • Sujet porteur d'hépatite B
  • Sujet porteur d'hépatite C
  • Déficit immunitaire sévère
  • Troubles inflammatoires
  • Nouveau-né de mère traitée
  • Risque d'infarctus du myocarde
  • Ostéonécrose
  • Infection opportuniste
  • Femme en âge de procréer

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Triumeq contient du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les interactions médicamenteuses observées avec chacun des composants peuvent se produire avec Triumeq. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue entre le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine.

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir, de l'abacavir et de lalamivudine

L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'uridine diphosphate- glucuronosyltransférase (UGT)1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Par conséquent, l'administration concomitante de Triumeq avec d'autres médicaments inhibant l'UGT1A1, l'UGT1A3, l'UGT1A9, le CYP3A4 et/ou la Pgp peut augmenter la concentration plasmatique du dolutégravir. Les médicaments qui induisent ces enzymes ou ces transporteurs peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique du dolutégravir et réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 1).

L'absorption du dolutégravir est réduite par certains médicaments antiacides (voir Tableau 1).

L'abacavir est métabolisé par l'UGT (UGT2B7) et l'alcool déshydrogénase ; la co-administration d'inducteurs (par exemple : rifampicine, carbamazépine et phénytoïne) ou d'inhibiteurs (par exemple : acide valproïque) de l'UGT ou de composés éliminés via l'alcool déshydrogénase pourrait modifier l'exposition à l'abacavir.

La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les urines se fait par l'intermédiaire du transporteur de cations organiques (OCT) 2 et de transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1 et MATE2-K). Une augmentation des concentrations plasmatiques de lamivudine induite par le triméthoprime (un inhibiteur de ces transporteurs de médicament) a été démontrée, cependant celle-ci n'était pas cliniquement significative (voir Tableau 1). Le dolutégravir est un inhibiteur des transporteurs OCT 2 et MATE1 ; cependant, dans l'analyse d'une étude transversale, les concentrations de lamivudine ont été similaires avec ou sans la co-administration de dolutégravir, indiquant que le dolutégravir n'a pas d'effet sur l'exposition à la lamivudine in vivo. La lamivudine est également substrat du transporteur d'entrée hépatique OCT1. L'élimination par voie hépatique jouant un rôle mineur dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses induites par l'inhibition de l'OCT1 sont peu susceptibles d'être cliniquement significatives.

Bien que l'abacavir et la lamivudine soient des substrats de la BCRP et de la P-gp in vitro, il est peu probable que les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux aient un impact cliniquement pertinent sur les concentrations de lamivudine ou d'abacavir étant donné leurs biodisponibilités absolues élevées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Effet du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autresmédicaments

In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9 et la Pgp (pour plus d'informations, voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OCT2 et MATE1. In vivo, une diminution de

10 à 14 % de la clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE-1) a été observée chez des patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l'OCT2 ou de MATE-1 (par exemple : metformine) (voir Tableau 1).

In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux d'anions organiques OAT1 et OAT3. Compte tenu de l'absence d'effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l'OAT, une inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion dépend de l'OAT3.

In vitro, l'abacavir est un inhibiteur de MATE1 ; les conséquences cliniques ne sont pas connues.

In vitro, la lamivudine est un inhibiteur des transporteurs OCT1 et OCT2 ; les conséquences cliniques ne sont pas connues.

Le Tableau 1 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux.

Tableau des interactions

Les interactions entre le dolutégravir, l'abacavir, la lamivudine et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau 1 (le symbole « ↑ » indique une augmentation, le symbole « ↓ » indique une diminution, le symbole « ↔ » indique une absence de modification ; « ASC » signifie l'aire sous la courbe concentration/temps ; « Cmax » signifie la concentration maximum observée). Le tableau ci- dessous n'est pas exhaustif, cependant il est représentatif des classes étudiées.

Tableau 1 : Interactions médicamenteuses

Médicaments par classe thérapeutiqueEffets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%)Recommandations concernant la co-administration
Médicaments antirétroviraux
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés/DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 71% Cmax ? 52% C?? 88% Étravirine ? ?induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A)L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés diminue la concentration plasmatique du dolutégravir. Etant donné que la posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour chez les patients traités avec l'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés, Triumeq n'est pas recommandé chez les patients traités avec l'étravirine sans co-administration avec atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir (voir ci-dessous dans le tableau).
Lopinavir+ritonavir+étravirine/ DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 11% Cmax ? 7%Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Médicaments par classe thérapeutiqueEffets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%)Recommandations concernant la co-administration
C?? 28% Lopinavir ? Ritonavir ? Etravirine ?
Darunavir+ritonavir+étravirine/ DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 25% Cmax ? 12% C?? 36% Darunavir ? Ritonavir ? Etravirine ?Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Éfavirenz/DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 57% Cmax ? 39% C?? 75% Éfavirenz ? (témoins historiques) ?induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A)La posologie recommandée de dolutégravir étant de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec l'éfavirenz, l'administration concomitante d'éfavirenz avec Triumeq n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Névirapine/DolutégravirDolutégravir ? (non étudié, la diminution de l'exposition devrait être similaire à celle observée avec l'éfavirenz du fait de l'induction)L'administration concomitante avec la névirapine peut diminuer la concen- tration plasmatique du dolutégravir par induction enzymatique et n'a pas été étudiée. L'effet de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir est probablement similaire, ou inférieur, à l'effet de l'éfavirenz. La posologie recommandée de dolutégravir étant de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec la névirapine, l'admi- nistration concomitante de névirapine avec Triumeq n'est pas recommandée.
RilpivirineDolutégravir ? ASC ? 12% Cmax ? 13% Ct ? 22% Rilpivirine ?Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
Ténofovir Emtricitabine, didanosine, stavudine, zidovudine.Dolutégravir ? ASC ? 1% Cmax ? 3% Ct ? 8% Ténofovir ? Interaction non étudiée.Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque Triumeq est administré en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée en association avec des
Médicaments par classe thérapeutiqueEffets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%)Recommandations concernant la co-administration
médicaments contenant de l'emtricitabine, car la lamivudine (contenue dans Triumeq) et l'emtricitabine sont tous deux des analogues de la cytidine (c'est-à-dire qu'il existe un risque d'interactions intracellulaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi))
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 91 % Cmax ? 50 % Ct ? 180 % Atazanavir ? (témoins historiques) ?inhibition des enzymes UGT1A1 et CYP3A)Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Atazanavir+ ritonavir/ DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 62% Cmax ? 34% C?? 121% Atazanavir ? Ritonavir ?Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Tipranavir+ritonavir/ DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 59% Cmax ? 47% C??76% Tipranavir ? Ritonavir ? (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A)La posologie recommandée de dolutégravir étant de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec l'association tipranavir+ritonavir, l'administration concomitante de tipranavir/ritonavir avec Triumeq n'est pas recommandée.
Fosamprénavir+ritonavir/ DolutégravirDolutégravir? ASC ? 35% Cmax ? 24% C?? 49% Fosamprenavir? Ritonavir ? (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A)L'association fosamprénavir+ritonavir entraîne une diminution de la concentration du dolutégravir ; mais d'après les données limitées disponibles, cette association n'a pas entraîné de diminution de l'efficacité dans les études de phase III. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Nelfinavir/DolutégravirDolutégravir ? (non étudiée)Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Médicaments par classeEffets sur laRecommandations concernant la
thérapeutiqueconcentration des médicaments :co-administration
pourcentage moyen de
variation (%)
Lopinavir+ritonavir/ DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 4% Cmax ? 0% C24? 6%Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Lopinavir ? Ritonavir ?
Lopinavir+ritonavir/ AbacavirAbacavir ASC ? 32%
Darunavir+ritonavir/ DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 22% Cmax ? 11% C?? 38%Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Darunavir ? Ritonavir ? (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A)
Autres médicaments antiviraux
BocéprévirDolutégravir ? ASC ? 7% Cmax ? 5% Ct ? 8% Bocéprévir ? (témoins historiques)Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Daclatasvir/DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 33% Cmax ? 29% C?? 45% Daclatasvir ?Le daclatasvir n'a pas modifié de façon cliniquement significative la concentration plasmatique du dolutégravir. Le dolutégravir n'a pas modifié la concentration plasmatique du daclatasvir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Médicaments par classe thérapeutiqueEffets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%)Recommandations concernant la co-administration
Médicaments anti-infectieux
Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Abacavir Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Lamivudine (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/dose unique de 300 mg)Interaction non étudiée. Lamivudine: ASC ?43% Cmax ?7% Triméthoprime : ASC ?Aucune adaptation posologique de Triumeq n'est nécessaire, sauf chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Sulfaméthoxazole: ASC ?
(Inhibition du système de transport cationique organique)
Antimycobactériens
Rifampicine/DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 54% Cmax ? 43% C?? 72% (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A)La posologie recommandée de dolutégravir étant de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec la rifampicine, l'administration concomitante de Triumeq avec la rifampicine n'est pas recommandée.
RifabutineDolutégravir ? ASC ? 5% Cmax ? 16% Ct ? 30% (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A)Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Anticonvulsivants
Carbamazépine/DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 49% Cmax ? 33% C?? 73%Etant donné que la posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec la carbamazépine, l'association fixe DTG/ABC/3TC n'est pas recommandée chez les patients traités par la carbamazépine.
Phénobarbital/DolutégravirDolutégravir?Etant donné que la posologie
Phenytoïne/Dolutégravir(non étudiée ; une diminu-recommandée de dolutégravir est de
Oxcarbazépine/Dolutégravirtion est attendue du fait de50 mg deux fois par jour en cas de prise
l'induction des enzymesconcomitante avec ces inducteurs
UGT1A1 et CYP3A; lamétaboliques, l'association fixe
diminution de l'expositionDTG/ABC/3TC n'est pas recommandée
devrait être similaire àchez les patients traités avec ces
celle observée avec lainducteurs métaboliques.
carbamazépine)
Médicaments par classe thérapeutiqueEffets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%)Recommandations concernant la co-administration
Antihistaminiques (antagonistes du récepteur H2 de l'histamine)
RanitidineInteraction non étudiée. Interaction cliniquement significative peu probable.Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
CimétidineInteraction non étudiée. Interaction cliniquement significative peu probable.Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Cytotoxiques
Cladribine/LamivudineInteraction non étudiée. In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque potentiel de perte d'efficacité de la cladribine en cas d'association de ces deux molécules en pratique clinique. Des données cliniques sont également en faveur d'une possible interaction entre la lamivudine et la cladribine.L'utilisation concomitante de Triumeq et de cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Opioïdes
Méthadone/Abacavir (40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours/dose unique de 600 mg, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours)Abacavir: ASC ? Cmax ?35% Méthadone: CL/F ?22%L'adaptation de la posologie de la méthadone n'est probablement pas nécessaire chez la plupart des patients ; une nouvelle titration de la méthadone peut occasionnellement s'avérer nécessaire.
Rétinoïdes
Composés rétinoïdes (ex : isotrétinoïne)Interaction non étudiée. Interaction possible (avec l'abacavir) en raison de la voie d'élimination commune par l'alcool déshydrogénase.Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.
Divers
Alcool
Ethanol/Dolutégravir Ethanol/LamivudineInteraction non étudiée. (Inhibition de l'alcool déshydrogénase)Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Médicaments par classe thérapeutiqueEffets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%)Recommandations concernant la co-administration
Ethanol/Abacavir (dose unique de 0,7 g/kg ; dose unique de 600 mg) Abacavir: ASC ? 41% Ethanol: ASC ?
Sorbitol
Solution de sorbitol (3,2 g ; 10,2 g ; 13,4 g)/LamivudineDose unique de 300 mg de solution buvable de lamivudine : Lamivudine: ASC ? 14% ; 32% ; 36% Cmax ? 28% ; 52% , 55%La co-administration chronique de Triumeq avec des médicaments contenant du sorbitol ou d'autres polyols à action osmotique ou alcools monosaccharidiques (ex : xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) doit, dans la mesure du possible, être évitée. Si elle ne peut être évitée, des contrôles plus fréquents de la charge virale du VIH-1 doivent être envisagés.
Antiacides et compléments alimentaires
Antiacides contenant du magnésium et de l'aluminium /DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 74% Cmax ? 72% (complexe se liant aux ions polyvalents)Les antiacides à base de magnésium/aluminium doivent être pris à distance de Triumeq (au moins 2 heures après ou 6 heures avant).
Suppléments en calcium /DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 39% Cmax ? 37% C24 ? 39% (complexe se liant aux ions polyvalents)Les suppléments ou compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium doivent être pris à distance de Triumeq (au moins 2 heures après ou 6 heures avant).
Suppléments en fer /DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 54% Cmax ? 57% C24 ? 56% (complexe se liant aux ions polyvalents)
Compléments multivitaminés (contenant du calcium, du fer et du magnésium) /DolutégravirDolutégravir ? ASC ? 33% Cmax ? 35% C24 ? 32%
Corticosteroïdes
PrednisoneDolutégravir ? ASC ? 11% Cmax ? 6% Ct ? 17%Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Antidiabétiques
Metformine/DolutégravirMetformine ?Une adaptation posologique de la
Médicaments par classe thérapeutiqueEffets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%)Recommandations concernant la co-administration
Dolutégravir ? En cas de co- administration avec le dolutégravir 50 mg une fois par jour : Metformine ASC ? 79% Cmax ? 66% En cas de co- administration avec le dolutégravir 50 mg deux fois par jour : Metformine ASC ? 145 % Cmax ? 111%metformine doit être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de l'administration concomitante avec dolutégravir afin de maintenir le contrôle de la glycémie. Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée en cas de co-administration avec dolutégravir en raison d'un risque accru d'acidose lactique lié à l'augmentation de la concentration de la metformine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Produits de phytothérapie
Millepertuis/DolutégravirDolutégravir?Etant donné que la posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec le millepertuis, l'association fixe DTG/ABC/3TC n'est pas recommandée chez les patients traités avec le millepertuis.
(non étudiée ; une
diminution est attendue
du fait de l'induction des
enzymes UGT1A1 et
CYP3A ; la diminution de
l'exposition devrait être
similaire à celle observée
avec la carbamazépine)
Contraceptifs oraux
Éthinylestradiol (EE) et norelgestromine (NGMN)/DolutégravirEffet du dolutégravir : EE ? ASC ? 3% Cmax ? 1% Effet du dolutégravir : NGMN ? ASC ? 2% Cmax ? 11%Le dolutégravir n'a pas d'effet pharmacodynamique sur l'hormone lutéinisante (LH), l'hormone folliculo- stimulante (FSH) et la progestérone. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec Triumeq.

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

A l'exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu au dolutégravir, à l'abacavir ou à la lamivudine.

 

Une prise en charge complémentaire selon l'indication clinique ou telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en Triumeq. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. L'intérêt de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse sur l'élimination de l'abacavir n'est pas connu. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients au cours du traitement par dolutégravir. L'état clinique du patient et le profil des réactions indésirables de Triumeq doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse avant le début du traitement par Triumeq et elles doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement.

Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.

Les données préliminaires issues d'une étude observationnelle suggèrent une incidence accrue des anomalies de fermeture du tube neural (0,9 %) chez les mères exposées au dolutégravir (un composant de Triumeq) au moment de la conception par rapport aux mères exposées à des combinaisons antirétrovirales ne comportant pas de dolutégravir (0,1 %).

L'incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas pour 1 000 naissances d'enfant vivant (0,05 à 0,1 %). Dans la mesure où les anomalies de fermeture du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement foetal (période de fermeture du tube neural), ce risque potentiel concernerait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception et au début de leur grossesse. En raison du risque potentiel d'anomalies de fermeture du tube neural avec le dolutégravir, Triumeq ne doit pas être utilisé au cours du premier trimestre, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée.

Chez les femmes enceintes, les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées au dolutégravir pendant les deuxième et troisième trimestre n'ont pas mis en évidence un risque accru d'effets délétères sur le foetus/nouveau-né ni de malformations congénitales. Cependant, compte-tenu que le mécanisme par lequel le dolutégravir pourrait interférer au cours de la grossesse reste inconnu, la sécurité d'emploi du dolutegravir au cours du deuxième et du troisième trimestre ne peut donc être confirmée. Aussi Triumeq ne doit être utilisé qu'au cours du deuxième et du troisième trimestre de grossesse que lorsque le bénéfice attendu est considéré comme supérieur au risque potentiel pour le foetus.

Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec le dolutégravir, aucun effet délétère sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n'a été mis en évidence (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il a été démontré que le dolutégravir traverse le placenta chez l'animal.

Un nombre modéré de données chez des femmes enceintes prenant les substances actives abacavir et lamivudine sous forme individuelle, mais en association, n'a pas mis en évidence d'effet malformatif (données issues de plus de 400 grossesses exposées au cours du premier trimestre). En ce qui concerne la lamivudine, un nombre important de données (plus de 3000 grossesses exposées au cours du premier trimestre) n'indique aucun effet malformatif. Un nombre modéré de données (plus de

600 grossesses exposées au cours du premier trimestre) n'a pas mis en évidence d'effet malformatif lié à l'abacavir.

L'abacavir et la lamivudine peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et l'abacavir s'est révélé carcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que Triumeq, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale

à des analogues nucléosidiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Allaitement

On ne sait pas si le dolutégravir est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du dolutégravir dans le lait. Chez des rates allaitantes ayant reçu une dose orale unique de 50 mg/kg à 10 jours post-partum, le dolutégravir a été détecté dans le lait à des concentrations typiquement plus élevées que dans le sang.

L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel humain.

Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de moins de trois mois.

Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, afin d'éviter la transmission postnatale du VIH.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du dolutégravir, de l'abacavir ou de la lamivudine sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Durée de conservation :


3 ans


Précautions particulières de conservation :


Conserver le médicament dans son emballage d'origine afin de le protéger de l'humidité. Garder le flacon bien fermé. Ne pas retirer le dessiccant.


Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 50 mg/600 mg/300 mg

Contenance : 30 comprimés

Laboratoire Titulaire : VIIV HEALTHCARE BV

Laboratoire Exploitant : VIIV HEALTHCARE


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé violet, ovale, biconvexe d'environ 22 x 11 mm, gravé « 572 Tri » sur une face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Dolutégravir (50 mg) (sous forme sodique)
  • Abacavir (600 mg) (sous forme sulfate)
  • Lamivudine (300 mg)

Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Mannitol
    • Cellulose microcristalline
    • Povidone (K29/32)
    • Glycolate d'amidon sodique
    • Magnésium stéarate
  • Pelliculage :
    • Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé
    • Titane dioxyde
    • Macrogol
    • Talc
    • Fer oxyde noir
    • Fer oxyde rouge

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.