FLUDARA 10 mg, comprimé pelliculé

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B chez les patients adultes ayant des réserves médullaires suffisantes.

Le traitement en 1ère ligne avec Fludara 10 mg doit uniquement être initié chez les patients adultes en stade avancé de la maladie, Raï stade Ill/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression.


  • Leucémie lymphoïde chronique à cellules B

Posologie

La posologie recommandée est de 40 mg de phosphate de fludarabine par m2 de surface corporelle par jour, administrée par voie orale en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Cette posologie équivaut à 1,6 fois la dose recommandée pour l'administration IV de phosphate de fludarabine (25 mg/m2 de surface corporelle par jour).

Le tableau ci-dessous indique le nombre de comprimés de Fludara 10 mg à utiliser :

Surface

Dose quotidienne totale calculée en fonction

Nombre de comprimés par

corporelle

de la surface corporelle

jour (dose journalière totale)

[m2]

(arrondie au nombre supérieur ou

inférieur)

[mg/j]

0,75 - 0,88

30 - 35

3 (30 mg)

0,89 - 1,13

36 - 45

4 (40 mg)

1,14 - 1,38

46 - 55

5 (50 mg)

1,39 - 1,63

56 - 65

6 (60 mg)

1,64 - 1,88

66 - 75

7 (70 mg)

1,89 - 2,13

76 - 85

8 (80 mg)

2,14 - 2,38

86 - 95

9 (90 mg)

2,39 - 2,50

96 - 100

10 (100 mg)

La durée du traitement dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit. Fludara 10 mg doit être administré jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale (rémission complète ou partielle, en général après 6 cures), puis interrompu.

Il n'est pas recommandé d'adapter la dose pour la première cure de traitement avec Fludara (sauf chez les patients insuffisants rénaux, voir « Patients atteints d'insuffisance rénale »).

La réponse au traitement et la toxicité doivent être attentivement surveillées.

La dose devra être adaptée à chaque patient en fonction de la toxicité hématologique.

Avant la cure suivante, si les taux de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes sont trop bas pour permettre l'administration de la dose recommandée et en cas de myélosuppression liée au traitement, la cure envisagée doit être reportée jusqu'à ce que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit supérieur à 1,0 x 109/L et celui des plaquettes supérieur à 100 x 109/L. Le traitement ne doit pas être reporté plus de deux semaines. Au-delà de deux semaines, si les taux de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes ne sont pas revenus à ces valeurs, la dose devra être réduite, conformément au tableau ci-dessous :

Polynucléaires neutrophiles et/ou plaquettes

Dose de phosphate de fludarabine

[109/L]

0,5 - 1,0

50 - 100

30 mg/m2/j

< 0,5

< 50

20 mg/m2/j

La dose ne doit pas être réduite si la thrombocytopénie est liée à la maladie.

Si le patient ne répond pas au traitement après deux cures et ne montre pas ou peu de signe de toxicité hématologique, la dose de phosphate de fludarabine pourra être augmentée avec prudence lors des cures suivantes.

Patients atteints d'insuffisance rénale :

Un ajustement de dose est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être diminuée de moitié et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée afin d'évaluer la toxicité (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le traitement par Fludara 10 mg est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique Contre-indications).

Patients atteints d'insuffisance hépatique :

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Fludara chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Fludara doit être utilisé avec précaution dans ce groupe de patients.

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité de Fludara 10 mg chez l'enfant de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation de Fludara 10 mg n'est donc pas recommandée chez l'enfant.

Personnes âgées :

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Chez les patients de plus de 65 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir « Patients atteints d'insuffisance rénale » et la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Mode d'administration

Fludara 10 mg doit être prescrit par un médecin spécialisé ayant l'expérience de l'utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.

Fludara 10 mg peut être pris à jeun ou au cours du repas. Les comprimés entiers doivent être avalés avec de l'eau, sans les mâcher ni les casser.

Précautions à prendre avant manipulation du produit

Pour les instructions concernant la manipulation, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Douleur au niveau du flanc, sang dans les urines (urines de couleur rouge à brunâtre) ou diminution du volume des urines.
- Cloques sur la peau ou d'éruptions cutanées.
- Difficultés à respirer, toux, douleurs dans la poitrine avec ou sans fièvre, palpitations. 

- Ecchymoses inhabituelles ou saignement anormalement abondant.
PREVENIR LE MEDECIN en cas de programmation de :
- Prélèvement de cellules souches.
- Transfusion sanguine.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, troubles visuels).
HOMME ET FEMME EN AGE DE PROCREER : utiliser un moyen de contraception durant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent.

Résumé du profil de tolérance

D'après l'expérience acquise avec Fludara, les événements indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres événements indésirables fréquemment signalés sont notamment les frissons, les oedèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troubles visuels, l'anorexie, les mucites, les stomatites et les éruptions cutanées. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par Fludara. Des décès résultant d'effets indésirables graves ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Leurs fréquences ont été établies à partir des données d'études cliniques, indépendamment d'une relation causale avec Fludara. Les événements indésirables rares ont principalement été identifiés après la mise sur le marché.

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

d'organes

³1/10

≥1/100, <1/10

≥1/1000, <1/100

³1/10000,

MedDRA

<1/1000

Infections et infestations

Infections/infections opportunistes (comme réactivation d'une infection virale latente, par exemple leuco-encéphalopathie multifocale progressive, virus de l'Herpès, virus d'Epstein-Barr), pneumonie

Affection lymphoproliférative (liée à l'EBV)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aigüe (principalement associés à un traitement préalable, concomitant ou subséquent par des agents alkylants, des inhibiteurs de la topoisomérase ou des radiations)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie, anémie, thrombocytopénie

Myélosuppression

Affections du système immunitaire

Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome d'Evans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise, pemphigus)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, excrétion de cristaux d'urate, hyperphosphatémie)

Affections du système nerveux

Neuropathies périphériques

Confusion

Coma, crises convulsives, agitation

Affections oculaires

Troubles visuels

Cécité, névrite optique, neuropathie optique

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque, arythmie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée)

Affections gastro-intestinales

Vomissements, diarrhées, nausées

Stomatite

Hémorragies gastro-intestinales, taux anormal d'enzymes pancréatiques

Affections hépatobiliaires

Taux anormal d'enzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruptions cutanées

Cancer de la peau, nécrolyse épidermique toxique (de type Lyell), syndrome Stevens-Johnson

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre, fatigue, faiblesse

Œdèmes, mucite, frissons, malaise

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un effet indésirable donné. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte.

Les termes MedDRA utilisés sont basés sur la version 12.0 de la classification MedDRA.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Affections du système nerveux :

·         Hémorragie cérébrale.

·         Leucoencéphalopathie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Leucoencéphalopathie toxique aiguë (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·         Syndrome de leucoencéphalopathie réversible postérieure (RPLS) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

·         Hémorragie pulmonaire.

Affections du rein et des voies urinaires

·         Cystite hémorragique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.


  • Infection
  • Infection opportuniste
  • Réactivation et apparition d'infection latente
  • Leuco-encéphalopathie multifocale progressive
  • Infection par le virus de l'herpès
  • Infection due au virus d'Epstein Barr
  • Pneumonie
  • Affection lymphoprolifératrice liée à l'EVB
  • Syndrome myélodysplasique
  • Leucémie myéloïde aiguë secondaire
  • Neutropénie
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Myélosuppression
  • Affection auto-immune
  • Anémie hémolytique auto-immune
  • Syndrome d'Evans
  • Purpura thrombocytopénique
  • Hémophilie acquise
  • Pemphigus
  • Anorexie
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Insuffisance rénale
  • Acidose métabolique
  • Hyperkaliémie
  • Hypocalcémie
  • Hyperuricémie
  • Hématurie
  • Excrétion urinaire de cristaux d'urate
  • Hyperphosphatémie
  • Neuropathie périphérique
  • Confusion
  • Coma
  • Crise convulsive
  • Agitation
  • Troubles visuels
  • Cécité
  • Névrite optique
  • Neuropathie optique
  • Insuffisance cardiaque
  • Arythmie
  • Toux
  • Toxicité pulmonaire
  • Fibrose pulmonaire
  • Pneumopathie
  • Dyspnée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Stomatite
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Taux anormal d'enzymes pancréatiques
  • Taux anormal d'enzymes hépatiques
  • Rash cutané
  • Cancer de la peau
  • Syndrome de Lyell
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Fièvre
  • Fatigue
  • Faiblesse
  • Oedème
  • Mucite
  • Frissons
  • Malaise
  • Hémorragie cérébrale
  • Leuco-encéphalopathie
  • Leuco-encéphalopathie toxique aiguë
  • Syndrome de Leuco-encéphalopathie Postérieure Réversible
  • Hémorragie pulmonaire
  • Cystite hémorragique
  • Hypoplasie médullaire
  • Pancytopénie
Contre-indications

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·         Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/mn.

·         Anémie hémolytique décompensée.

·         Allaitement.

LISTE:

  • Hypersensibilité fludarabine
  • Insuffisance rénale (Clcr < 30 ml/mn)
  • Anémie hémolytique décompensée
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Allaitement
  • Enfant avant 6 ans
  • Grossesse
  • Enfant de 6 à 15 ans
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Malabsorption du glucose ou du galactose

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myélosuppression :

Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traités par Fludara. Au cours d'une étude de phase I, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13 jours (de 3 à 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours (de 2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.

Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la N.F.S. est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.

Plusieurs cas d'hypoplasie ou d'aplasie médullaire portant sur 3 lignées ayant entraîné une pancytopénie et parfois le décès ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2 mois et 1 an environ. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises avec le phosphate de fludarabine lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

Affections auto-immunes :

Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubrique 4 .8), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant et après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de Fludara.

Les patients traités par Fludara doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.

En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par Fludara est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié ; voir ci-dessous) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.

Neurotoxicité :

Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de Fludara ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose intraveineuse recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26 cures).

Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.

Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec Fludara IV, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60 jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m2/jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été rarement décrite (coma, crises convulsives et agitation) ou de façon peu fréquente (confusion mentale) (voir rubrique 4 .8).

L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.

L'administration de FLUDARA peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), une leucoencéphalopathie toxique aigüe (ATL) ou un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).

Cela peut se produire :

·         A la dose recommandée :

o   Quand Fludara est administré en association ou après des traitements connus pour être associés à des LE, ATL ou RPLS

o   Ou quand Fludara est administré chez des patients ayant d'autres facteurs de risques tels qu'une irradiation de la tête ou du corps entier, une greffe de cellule souches hématopoïétiques, une maladie du greffon contre l'hôte, une atteinte de la fonction rénale ou une encéphalopathie hépatique

·         A des doses supérieures à la dose recommandée :

Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire et incontinence.

Les LE/ATL/RPLS peuvent être irréversibles, menacer le pronostic vital ou être fatals.

Dès qu'une LE, ATL ou un RPLS est suspecté, le traitement par fludarabine doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés et un examen d'imagerie cérébrale doit être réalisé, de préférence une IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par fludarabine doit être interrompu de manière définitive.

Syndrome de lyse tumorale :

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. Fludara pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication. Une hospitalisation peut-être recommandée chez ces patients durant la première cure de traitement.

Réaction de greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle :

Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (GVH) (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par Fludara. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. C'est pourquoi, pour minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte, les patients traités ou ayant été traités par Fludara et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec du sang irradié.

Cancer de la peau :

Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l'apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée chez certains patients pendant ou après le traitement par Fludara.

Mauvais état de santé :

Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludara doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.

Insuffisance rénale :

Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez des patients présentant une fonction rénale réduite, on a observé une augmentation de l'exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).

Il n'existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min).

L'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique Posologie et mode d'administration). Le traitement par Fludara est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubrique Contre-indications).

Personnes âgées :

Les données cliniques étant limitées chez les personnes âgées (> 75 ans), l'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients.

Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement, voir « insuffisance rénale » et rubrique Posologie et mode d'administration.

Grossesse :

Fludara ne doit pas être administré pendant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par ex., situations mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

Fludara peut être néfaste pour le foetus (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques). Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.

Les femmes doivent éviter toute grossesse durant leur traitement par Fludara.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.

Contraception :

Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme fertile, des mesures contraceptives efficaces devront être prises pendant le traitement et au moins jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Vaccination :

Pendant et après le traitement par Fludara 10 mg, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.

Options de traitement après un traitement initial avec Fludara :

Les patients qui n'ont pas répondu initialement à un traitement par Fludara ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistant à Fludara a montré une résistance au chlorambucil.

Changement pour Fludara IV :

L'incidence des nausées et vomissements rapportés a été plus importante avec la forme orale qu'avec la forme IV. Si cela représente un problème clinique persistant il est recommandé de passer à la forme IV.

Excipients :

Chaque comprimé pelliculé de Fludara 10 mg contient 74,75mg de lactose monohydraté. Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

LISTE:

  • Surveillance NFS
  • Hémolyse
  • Surveillance neurologique
  • Irradiation crânienne
  • Antécédent d'irradiation corporelle
  • Greffe de cellules souches hématopoïétiques
  • Maladie du greffon contre l'hôte
  • Atteinte de la fonction rénale
  • Encéphalopathie hépatique
  • Leuco-encéphalopathie
  • Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Transfusion sanguine
  • Cancer de la peau
  • Altération de l'état général
  • Thrombocytopénie
  • Anémie
  • Granulocytopénie
  • Immunodéficience
  • Antécédent d'infection opportuniste
  • Insuffisance rénale (30 < Clcr < 70 ml/mn)
  • Sujet âgé de plus de 65 ans
  • Femme en âge de procréer
  • Homme fertile
  • Insuffisant hépatique

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Au cours des essais cliniques utilisant Fludara 50 mg (IV) en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) réfractaires, on a observé une fréquence élevée inacceptable de toxicité pulmonaire mortelle. En conséquence, l'association de Fludara et de pentostatine n'est pas recommandée.

L'association au dipyridamole ou à d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de Fludara.

Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l'association de Fludara avec la cytarabine pouvait augmenter la concentration et l'exposition intra-cellulaires (pic) à l'Ara-CTP (métabolite actif de la cytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.

Au cours d'une étude clinique, la prise concomitante d'aliments n'a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques après administration orale de Fludara (voir la rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

De fortes doses de Fludara administrées par voie intraveineuse ont été associées à des leucoencéphalopathies, des leucoencéphalopathies toxiques aiguës ou des syndromes de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des céphalées, nausées et vomissements, des convulsions, des trouble visuels tels que la perte de vision, une altération de la conscience et des déficits neurologiques focaux. D'autres effets peuvent inclure une névrite optique, papillite, confusion, somnolence, agitation, paraparésie/quadriparésie, spasticité musculaire, incontinence, une toxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma, et le décès. Les fortes doses ont également été associées à des thrombocytopénies et neutropénies sévères dues à la myélosuppression.

Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en oeuvre d'une thérapeutique symptomatique.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Fludara peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines dans la mesure où il peut entraîner entre autres fatigue, asthénie, troubles visuels, confusion, agitation et crises convulsives.

Grossesse

Les données précliniques chez le rat ont démontré un passage de Fludara et/ou de ses métabolites dans le placenta.

Les résultats des études d'embryotoxicité effectuées chez le rat et le lapin, par voie intraveineuse, ont indiqué un potentiel embryolétal et tératogène aux doses thérapeutiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les données sur l'utilisation de Fludara chez la femme enceinte au cours du premier trimestre sont très limitées.

Fludara ne doit pas être utilisé durant la grossesse à moins que cela ne soit clairement nécessaire (par ex. situations mettant en danger le pronostic vital, absence d'alternatives thérapeutiques plus sûres sans compromettre le bénéfice clinique, traitement ne pouvant être évité).

Fludara peut être néfaste pour le foetus. Les médecins ne pourront envisager l'utilisation de Fludara que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le foetus.

Allaitement

L'existence d'un passage de Fludara et de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue chez l'Homme.

Cependant les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.

A cause des possibles effets indésirables graves de Fludara chez l'enfant allaité, Fludara est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le foetus.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement et au moins jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 10 mg

Contenance : 200 mg ou 20 comprimés ou 0,20 g

Laboratoire Titulaire : GENZYME EUROPE BV

Laboratoire Exploitant : GENZYME


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé.

Comprimé rose saumon, en forme de capsule, portant la mention « LN » dans un hexagone sur une face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Fludarabine (10 mg) phosphate

Commentaire : Excipients : lactose monohydraté 74,75 mg.


Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Cellulose microcristalline
    • Lactose monohydraté (Effet notoire)
    • Silice colloïdale anhydre
    • Croscarmellose sodique
    • Magnésium stéarate
  • Pelliculage :
    • Hypromellose
    • Talc
    • Titane dioxyde
    • Fer oxyde jaune
    • Fer oxyde rouge

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