RAPAMUNE 2 mg, comprimé enrobé

Rapamune est indiqué chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une transplantation rénale, en prévention du rejet d'organe. Il est recommandé d'initier le traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine microémulsion et les corticoïdes pendant 2 à 3 mois. Rapamune peut être poursuivi en traitement d'entretien avec des corticoïdes seulement si la ciclosporine microémulsion peut être arrêtée progressivement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Rapamune est indiqué en traitement de la lymphangioléiomyomatose sporadique avec atteinte pulmonaire modérée ou détérioration de la fonction pulmonaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).


  • Prévention du rejet d'organe au cours de la transplantation rénale
  • Lymphangioléiomyomatose sporadique

Posologie

Prévention du rejet de greffe d'organe

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d'un spécialiste dûment qualifié en transplantation.

Traitement d'initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation)

Le schéma posologique usuel consiste en une dose de charge unique de 6 mg de Rapamune par voie orale, administrée dès que possible après la transplantation, suivie d'une dose de 2 mg une fois par jour jusqu'à ce que les résultats de suivi des concentrations thérapeutiques soient disponibles (voir Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). La posologie de Rapamune doit ensuite être adaptée individuellement afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 4 et 12 ng/ml (dosage chromatographique). Le traitement par Rapamune doit être optimisé par diminution progressive de la posologie des stéroïdes et de la ciclosporine microémulsion. Les concentrations résiduelles limites recommandées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois après la transplantation sont de 150-400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris à la même heure par rapport à la prise de ciclosporine, soit 4 heures après la dose de ciclosporine, et soit toujours avec, soit toujours sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Traitement d'entretien

La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines, et la posologie de Rapamune doit être ajustée afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique ; voir Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). Rapamune doit être associé à des corticoïdes. Chez les patients pour lesquels l'arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l'association de ciclosporine et de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation.

Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être instauré quand cela est cliniquement nécessaire.

Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique

Les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être étroitement surveillées dans les populations suivantes :

  1. patients présentant une insuffisance hépatique

  2. lorsque des inducteurs ou des inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 sont administrés concomitamment, ainsi qu'après arrêt de leur administration (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et/ou

  3. si la posologie de ciclosporine est nettement diminuée ou arrêtée, puisque ces populations sont susceptibles de nécessiter des posologies particulières.

Le suivi des concentrations thérapeutiques du médicament ne doit pas être l'unique critère d'adaptation du traitement par sirolimus. Une attention particulière doit être apportée aux signes/symptômes cliniques, aux biopsies tissulaires et aux paramètres biologiques.

La plupart des patients qui ont reçu 2 mg de Rapamune 4 heures après la ciclosporine avaient des concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total comprises dans la fourchette visée de 4 à 12 ng/ml (valeurs obtenues par dosage chromatographique). Le traitement optimal nécessite une

surveillance des concentrations du médicament chez tous les patients.

D'une façon optimale, les ajustements de la posologie de Rapamune doivent reposer sur plus qu'une valeur résiduelle unique obtenue plus de 5 jours après un précédent changement de posologie.

Les patients peuvent passer de la solution buvable de Rapamune à la formulation comprimé sur la base de un mg pour un mg. Il est recommandé que la concentration résiduelle en sirolimus soit dosée 1 à 2 semaines après le changement entre les différentes formulations ou entre les différents dosages des comprimés afin de vérifier qu'elle est toujours dans la fourchette recommandée.

Après l'arrêt de la ciclosporine, il est recommandé d'obtenir des concentrations résiduelles comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique). La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus, et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée. En moyenne, la posologie de sirolimus doit être 4 fois plus élevée pour tenir compte à la fois de l'absence d'interaction pharmacocinétique (augmentation d'un facteur 2) et de l'augmentation du besoin en immunosuppresseur liée à l'absence de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2). Le rythme avec lequel la posologie de sirolimus est augmentée doit correspondre au rythme d'élimination de la ciclosporine.

Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires pendant le traitement d'entretien (après arrêt de la ciclosporine), chez la plupart des patients ces ajustements peuvent être basés sur le simple rapport : nouvelle posologie de Rapamune = posologie actuelle x (concentration cible/concentration actuelle). Une dose de charge doit être envisagée en plus d'une nouvelle posologie d'entretien lorsqu'il est nécessaire d'augmenter considérablement les concentrations résiduelles de sirolimus : dose de charge de Rapamune = 3 x (nouvelle posologie d'entretien - posologie d'entretien actuelle). La posologie maximale de Rapamune administrée quelque soit le jour ne doit pas dépasser 40 mg. Si une posologie journalière estimée excède 40 mg à cause de l'ajout de la dose de charge, la dose de charge doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations résiduelles de sirolimus doivent être surveillées pendant au moins 3 à 4 jours après la dose de charge.

Les concentrations résiduelles journalières limites recommandées pour le sirolimus reposent sur des méthodes chromatographiques. Plusieurs méthodes de dosage ont été utilisées pour mesurer les concentrations de sirolimus dans le sang total. Actuellement en pratique clinique, les concentrations de sirolimus dans le sang total sont mesurées à la fois par des méthodes chromatographiques et de dosage immunologique. Les valeurs des concentrations obtenues par ces différentes méthodes ne sont pas interchangeables. Toutes les concentrations de sirolimus rapportées dans ce Résumé des Caractéristiques du Produit ont été mesurées en utilisant des méthodes chromatographiques ou ont été converties à des équivalents en méthode chromatographique. Les ajustements vers les limites visées doivent être effectués en tenant compte du type de dosage utilisé pour mesurer les concentrations résiduelles du sirolimus. Dans la mesure où les résultats dépendent de la méthode de dosage et du laboratoire, et que les résultats peuvent varier au cours du temps, l'intervalle thérapeutique cible doit être ajusté sur la base d'une connaissance détaillée du dosage spécifiquement utilisé sur le site. Les médecins doivent donc être tenu informés en permanence par leurs responsables du laboratoire local de la précision de la méthode de dosage utilisée pour déterminer la concentration de sirolimus.

Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d'un spécialiste dûment qualifié.

Pour les patients présentant une S-LAM, la dose initiale de Rapamune préconisée est de 2 mg/jour. Les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total doivent être mesurées dans les 10 à 20 jours, avec ajustement de la posologie afin de maintenir les concentrations entre 5 et 15 ng/ml.

Chez la plupart des patients, la posologie peut être ajustée selon la formule suivante : nouvelle posologie de Rapamune=posologie actuelle x (concentration cible/concentration actuelle).

Des ajustements fréquents de la posologie de Rapamune en fonction des concentrations de sirolimus

mesurée hors de l'état d'équilibre peuvent entraîner un surdosage ou un sous-dosage, du fait de la longue demi-vie du sirolimus. Une fois la dose d'entretien de Rapamune ajustée, elle doit être administrée pendant au moins 7 à 14 jours avant d'envisager une nouvelle modification selon la surveillance de la concentration. Lorsque la dose est stabilisée, le traitement doit être surveillé au moins tous les 3 mois.

Aucune donnée provenant d'études contrôlées dans le traitement de la S-LAM sur une durée de plus d'un an n'est disponible actuellement. Par conséquent, en cas d'utilisation à long terme le bénéfice du traitement doit être régulièrement réévalué.

Populations particulières

Population noire

Des informations limitées indiquent que les patients noires recevant une transplantation rénale (principalement Afro-Américains) nécessitent des posologies et des concentrations résiduelles de sirolimus plus élevées pour obtenir la même efficacité que celle observée chez les patients qui ne sont pas de race noire. Les données d'efficacité et de sécurité sont trop limitées pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation du sirolimus chez les receveurs noirs.

Personnes âgées

Les études cliniques avec Rapamune solution buvable n'ont pas inclu un nombre suffisant de patients âgés de plus de 65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

La clairance du sirolimus peut être diminuée chez les patiens présentant une insuffisance de la fonction hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé que la dose d'entretien de Rapamune soit diminuée de moitié environ.

Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique (voir Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). Il n'est pas nécessaire de modifier la dose de charge de Rapamune.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le suivi des concentrations thérapeutiques doit être effectué tous les 5 à 7 jours jusqu'à ce que 3 valeurs consécutives des taux résiduels aient montré des concentrations stables de sirolimus après une adaptation posologique ou après une dose de charge, en raison de l'atteinte retardée de l'état d'équilibre du fait de la demi-vie prolongée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Rapamune chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Rapamune est réservé à la voie orale.

La biodisponibilité des comprimés écrasés, mâchés ou coupés n'a pas été déterminée et par conséquent, cela ne peut être recommandé.

Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris toujours de la même manière, soit avec, soit sans nourriture.

Le jus de pamplemousse doit être évité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Plusieurs comprimés de 0,5 mg ne doivent pas être utilisés en remplacement d'un comprimé de 1 mg ou d'autres dosages (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

LIMITER l'exposition au soleil et aux rayons UV par le port de vêtements protecteurs et par l'application d'un écran solaire à indice de protection élevé en raison du risque accru de cancer de la peau.
EVITER la consommation de jus de pamplemousse pendant le traitement.
CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de symptômes tels qu'un gonflement de la face, de la langue et/ou du pharynx (fond de la bouche) et/ou des difficultés à respirer (angioedème), ou une réaction cutanée à l'origine d'une desquamation de la peau (dermatite exfoliatrice).
PREVENIR le médecin en cas :
- d’infections,
- de contusion ou éruption cutanée, de modification des urines ou de modification du comportement.
FEMME EN AGE DE PROCRER : utiliser une méthode contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 12 semaines après l’arrêt du traitement.
EVITER la prise de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Effets indésirables observés dans la prévention du rejet de greffe d'organe lors d'une transplantationrénale

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10% des patients)

sont : thrombocytopénie, anémie, fièvre, hypertension, hypokaliémie, hypophosphatémie, infection du tracus urinaire, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, douleur abdominale, lymphocèle, œdème périphérique, arthralgie, acné, diarrhée, douleur, constipation, nausée, céphalées, élévation de la créatininémie, et élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine (LDH).

L'incidence de tous les effets indésirables peut augmenter avec l'élévation de la concentration résiduelle de sirolimus.

La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation.

Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence (nombre de patient susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000,

<1/1 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

La plupart des patients recevaient un traitement immunosuppresseur qui incluait Rapamune en association avec d'autres agents immunosuppresseurs.

Classe de systèmes d'organesTrès fréquent (≥1/10)Fréquent (≥1/100 à <1/10)Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections etPneumonie,Sepsis,Colite à
infestationsInfectionPyélonéphrite,Clostridium
fongique,Infection àdifficile,
Infection virale,CytomégalovirInfection
Infectionus, Herpesmycobactérienn
bactérienne,zoster causé pare (incluant
Infection àle virustuberculose),
Herpès simplex,varicelle-zonaInfection au
Infection duvirus d'Epstein-
tractus urinaireBarr
Classe de systèmes d'organesTrès fréquent (≥1/10)Fréquent (≥1/100 à <1/10)Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)Cancer cutané non mélanomateux *Lymphome*, Mélanome malin*, Syndrome lymphoprolifér atif post- transplanta-tionCarcinome neuroendocrine cutané *
Affections hématologiques et du système lymphatiqueThrombocyto- pénie, Anémie, LeucopénieSyndrome hémolytique et urémique, NeutropéniePancytopénie, Purpura thrombotique thrombocyto- pénique
Affections du système immunitaireHypersensibilit é (incluant angioedème, réaction anaphylactique et réaction anaphylactoïde)
Troubles du métabolisme et de la nutritionHypokaliémie, Hypophospha- témie, Hyperlipidémie (incluant hypercholestéro- lémie), Hyperglycémie, Hypertriglycéri- démie, Diabète
Affections du système nerveuxCéphaléesSyndrome d'encéphalopat hie postérieure réversible
Affections cardiaquesTachycardieEpanchement péricardique
Affections vasculairesLymphocèle, HypertensionThrombose veineuse (incluant thrombose veineuse profonde)Lymphœdème
Classe de systèmes d'organesTrès fréquent (≥1/10)Fréquent (≥1/100 à <1/10)Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesEmbolie pulmonaire, Pneumopathies Inflammatoires *, Epanchement pleural, EpistaxisHémorragie pulmonaireProtéinose alvéolaire
Affections gastro- intestinalesDouleur abdominale, Diarrhée, Constipation, NauséePancréatite, Stomatite, Ascite
Affections hépatobiliairesAnomalie du bilan hépatique (notamment augmentation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase)Insuffisance hépatique*
Affections de la peau et du tissus sous- cutanéEruption cutanée, AcnéErythrodermieVascularite d'hypersensib ilité
Affections musculo- squelettiques et systémiquesArthralgieOstéonécrose
Affections du rein et des voies urinairesProtéinurieSyndrome néphrotique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), Glomérulo- sclérose segmentaire et focale*
Affections des organes de reproduction et du seinTroubles menstruels (incluant aménorrhée et ménorragie)Kystes ovariens
Troubles généraux et anomalies au site d'administra- tionŒdème, Œdème périphérique, Fièvre, Douleur, Cicatrisation altérée*
Classe de systèmes d'organesTrès fréquent (≥1/10)Fréquent (≥1/100 à <1/10)Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
InvestigationsElévation de la lacticodéshy- drogénase sanguine, Elévation de la créatininémie

*Voir rubrique ci-dessous

Description des effets indésirables identifiés par un astérisque

L'immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres tumeurs malignes, en particulier cutanées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas de néphropathies à BK virus, ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus ont été rapportés chez des patients traités par immunosuppresseurs, dont Rapamune.

Une hépatotoxicité a été rapportée. Le risque peut augmenter avec l'élévation de la concentration résiduelle de sirolimus. De rares cas de nécrose hépatique fatale ont été rapportés avec des concentrations résiduelles élevées de sirolimus.

Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et rarement des bronchiolites oblitérantes (BOOP) et des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales, sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire a régressé à l'arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune. Le risque peut augmenter avec l'élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.

Une cicatrisation altérée à la suite d'une transplantation a été rapportée, incluant une déhiscence des fascias, une hernie incisionnelle, et une rupture anastomotique (par exemple plaie, vaisseaux, voie aérienne, uretère, voie biliaire).

Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Chez les patients ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la reprise de la fonction rénale.

L'utilisation concomitante du sirolimus avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de SHU/PTT/MAT induit par les inhibiteurs de la calcineurine.

Des cas de glomérulosclérose segmentaire et focale ont été rapportés.

Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes), ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.

Dans une étude évaluant la sécurité et l'efficacité de la substitution des inhibiteurs de la calcineurine par sirolimus (concentrations cibles de 12-20 ng/ml) en traitement d'entretien des patients transplantés rénaux, le recrutement a été arrêté dans le sous-groupe de patients (n=90) ayant, à l'entrée dans l'étude, un débit de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'incidence d'événements indésirables graves (dont pneumonie, rejet aigu, perte du greffon et décès) était plus élevée dans le bras traité par sirolimus (n=60, médiane du temps après la transplantation étant de 36 mois).

Des kystes ovariens et des troubles menstruels (comprenant aménorrhée et ménorragie) ont été rapportés. Les patientes présentant des kystes ovariens symptomatiques doivent être adressées à un spécialiste pour des examens plus approfondis. L'incidence des kystes ovariens peut être supérieure chez les femmes préménopausées comparée aux femmes postménopausées. Dans certains cas, les kystes ovariens et ces troubles menstruels se sont résolus après l'arrêt de Rapamune.

Population pédiatrique

Des études cliniques contrôlées avec une posologie de Rapamune comparable à celle indiquée actuellement chez l'adulte n'ont pas été menées chez les enfants ou adolescents (âgés de moins de 18 ans).

La sécurité a été évaluée lors d'une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients âgés de moins de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d'un ou plusieurs épisodes de rejet aigu d'allogreffe et/ou par la présence d'une néphropathie chronique d'allogreffe prouvée par biopsie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine et des corticoïdes est associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d'anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation des triglycérides sériques et du cholestérol) et d'infections du tractus urinaire. Le protocole de traitement étudié (utilisation continue de Rapamune en association avec un inhibiteur de la calcineurine) n'est pas indiqué chez l'adulte et l'enfant (voir rubrique Indications thérapeutiques).

Lors d'une autre étude réalisée chez des patients âgés de 20 ans ou moins transplantés rénaux ayant pour but d'évaluer la sécurité d'un arrêt progressif des corticoïdes (à partir du 6ème mois suivant la transplantation) dans le cadre d'un protocole immunosuppresseur initié suite à la transplantation utilisant une immunosuppression à dose complète de Rapamune et d'inhibiteur de la calcineurine associé à une induction par basiliximab, 19 patients (6,9 %) sur les 274 patients inclus ont développé un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD). Sur les 89 patients diagnostiqués séronégatifs pour le virus d'Epstein-Barr (EBV) avant la transplantation, 13 (15,6 %) ont développé un PTLD. Tous les patients ayant développé un PTLD étaient âgés de moins de 18 ans.

L'expérience est insuffisante pour recommander l'utilisation de Rapamune chez l'enfant et l'adolescent (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM

La sécurité a été évaluée lors d'une étude contrôlée portant sur 89 patients présentant une LAM, dont 81 patients présentaient une S-LAM et dont 46 ont été traités par Rapamune (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM ont été concordants avec le profil de tolérance connu du produit dans le cadre de l'indication de prévention du rejet d'organe lors d'une transplantation rénale à l'exception de la perte de poids qui a été rapportée au cours de cette étude avec une incidence plus élevée chez les patients traités par Rapamune comparativement à ceux traités par placebo (fréquent 9,5 % vs. fréquent 2,6 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Pneumonie
  • Infection fongique
  • Infection virale
  • Infection bactérienne
  • Herpes simplex
  • Infection urinaire
  • Sepsis
  • Pyélonéphrite
  • Infection au cytomégalovirus
  • Zona
  • Colite à Clostridium difficile
  • Infection à mycobactéries
  • Tuberculose
  • Infection au virus d'Epstein-Barr
  • Cancer cutané non mélanomateux
  • Lymphome
  • Mélanome malin
  • Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation
  • Carcinome à cellules de Merkel
  • Thrombocytopénie
  • Anémie
  • Leucopénie
  • Syndrome hémolytique et urémique
  • Neutropénie
  • Pancytopénie
  • Purpura thrombotique thrombocytopénique
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Angioedème
  • Réaction anaphylactique
  • Réaction anaphylactoïde
  • Hypokaliémie
  • Hypophosphatémie
  • Hyperlipidémie
  • Hypercholestérolémie
  • Hyperglycémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Diabète
  • Céphalée
  • Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible
  • Tachycardie
  • Epanchement péricardique
  • Lymphocèle
  • Hypertension
  • Thrombose veineuse
  • Thrombose veineuse profonde
  • Lymphoedème
  • Embolie pulmonaire
  • Pneumopathie inflammatoire
  • Epanchement pleural
  • Epistaxis
  • Hémorragie pulmonaire
  • Protéinose alvéolaire pulmonaire
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Constipation
  • Nausée
  • Pancréatite
  • Stomatite
  • Ascite
  • Test de la fonction hépatique anormal
  • Elévation de l'aspartate aminotransférase
  • Elévation de l'alanine aminotransférase
  • Insuffisance hépatique
  • Eruption cutanée
  • Acné
  • Erythrodermie
  • Vascularite d'hypersensibilité
  • Arthralgie
  • Ostéonécrose
  • Protéinurie
  • Syndrome néphrotique
  • Glomérulosclérose segmentaire et focale
  • Troubles menstruels
  • Aménorrhée
  • Ménorragie
  • Kyste ovarien
  • Oedème
  • Oedème périphérique
  • Fièvre
  • Douleur
  • Cicatrisation altérée
  • Elévation de la lacticodéshydrogénase sanguine
  • Elévation de la créatininémie
  • Tumeur maligne
  • Néphropathie à BK virus
  • Leuco-encéphalopathie multifocale progressive liée au virus JC
  • Hépatotoxicité
  • Nécrose hépatique
  • Pneumopathie interstitielle
  • Bronchiolite oblitérante
  • Fibrose pulmonaire
  • Déhiscence des fascias
  • Hernie incisionnelle
  • Rupture anastomotique
  • Altération des paramètres spermatiques
  • Retarde la reprise de la fonction rénale
  • Rejet aigu du greffon
  • Perte du greffon
  • Décès
  • Dermatite exfoliatrice
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

LISTE:

  • Hypersensibilité sirolimus
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Grossesse
  • Insuffisance en saccharase-isomaltase
  • Intolérance au fructose
  • Intolérance au galactose
  • Malabsorption du glucose ou du galactose
  • Déficit en lactase
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Transplanté hépatique
  • Transplanté pulmonaire
  • Patient transplanté rénal à haut risque immunologique

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Rapamune n'a pas été suffisamment étudié chez les patients transplantés rénaux à haut risque immunologique, par conséquent son utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe de patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Chez les patients transplantés rénaux ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la reprise de la fonction rénale.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des angioedèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d'origine allergique ont été associées à l'administration de sirolimus (voir rubrique Effets indésirables).

Traitement concomitant

Agents immunosuppresseurs (patients transplantés rénaux uniquement)

Lors d'études cliniques, le sirolimus a été administré en association avec les produits suivants : tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, corticoïdes et anticorps cytotoxiques. L'association de sirolimus avec d'autres agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée de manière approfondie.

La fonction rénale doit être surveillée pendant l'administration concomitante de Rapamune et de ciclosporine. Un ajustement du protocole immunosuppresseur doit être envisagé chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique. Une précaution particulière doit être prise lors de la co-administration avec des produits connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.

Par comparaison avec les patients témoins traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine, les patients traités par ciclosporine et Rapamune pendant plus de 3 mois avaient des concentrations de créatinine sérique plus élevées et des taux calculés de filtration glomérulaire inférieurs. Les patients chez lesquels le traitement par ciclosporine a été éliminé avec succès avaient des concentrations de créatinine sérique plus faibles et des taux calculés de filtration glomérulaire plus élevés, ainsi qu'une incidence de cancer plus faible, par comparaison avec les patients restés sous ciclosporine. La co- administration prolongée de ciclosporine et de Rapamune comme traitement d'entretien ne peut être recommandée.

Les données des études cliniques ont montré que l'utilisation de Rapamune, du mycophénolate mofétil et des corticoïdes, en association avec une induction par un anticorps du récepteur de l'IL-2 (IL2R Ab) n'est pas recommandée, dans le cadre de la greffe rénale de novo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

La surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée. Dans une étude évaluant le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d'entretien des patients transplantés rénaux, une augmentation de la protéinurie était généralement observée de 6 à 24 mois après le remplacement par Rapamune (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La survenue d'un premier épisode de syndrome néphrotique a également été rapportée chez 2 % des patients dans l'étude (voir rubrique Effets indésirables). Sur la base des données d'une étude ouverte randomisée, le remplacement du tacrolimus (inhibiteur de la calcineurine) par Rapamune, dans le traitement d'entretien des patients transplantés rénaux, a été associé à un profil de sécurité défavorable sans bénéfice d'efficacité additionnelle et ne peut donc pas être recommandé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque de survenue de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la calcineurine.

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase

Dans les études cliniques, l'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'HMG- CoA réductase et/ou de fibrates a été bien tolérée. Pendant le traitement par Rapamune avec ou sans ciclosporine, un suivi par une recherche d'une élévation du taux des lipides devra être effectué chez les patients, et les patients ayant reçu un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate, doivent être suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que décrits dans les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de ces médicaments.

Isoenzymes du cytochrome P450

La co-administration de sirolimus et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (tels que kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Angiœdème

L'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) a provoqué des réactions de type œdème angioneurotique. Des concentrations élevées de sirolimus, par exemple suite à une interaction avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, (avec/sans IEC administrés de façon concomitante) pourraient également potentialiser la survenue d'un angiœdème (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans certains cas, l'angiœdème a régressé à l'arrêt ou après une réduction de la dose de Rapamune.

Une augmentation du taux de rejet aigu confirmé par biopsie (RACB) chez des patients transplantés rénaux a été observée lors de l'utilisation concomitante de sirolimus et d'IEC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients recevant en même temps du sirolimus et des IEC doivent être étroitement surveillés.

Vaccination

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse vaccinale. Lors du traitement par les immunosuppresseurs, comprenant Rapamune, la vaccination peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants devra être évitée durant le traitement par Rapamune.

Tumeur maligne

Une augmentation de la sensibilité aux infections et le développement possible de lymphomes ou autres tumeurs malignes, en particulier cutanées, peuvent être dus à l'immunosuppression (voir rubrique Effets indésirables). Comme pour tous les patients ayant un risque accru de cancer cutané, l'exposition au soleil et aux rayons ultraviolets (UV) doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.

Infections

Un excès d'immunosuppression peut également accroître la sensibilité aux infections telles que les infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales, et à protozoaires), infections mortelles, ou les sepsis.

Parmi ces infections chez des patients transplantés rénaux sont rapportées des néphropathies à BK virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus. Ces infections sont souvent secondaires à une dose totale importante d'immunosuppression et peuvent conduire à un état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une symptomatologie neurologique.

Des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii ont été rapportés chez des patients transplantés rénaux ne bénéficiant pas de prophylaxie antibiotique. Une prophylaxie antibiotique de la pneumonie à Pneumocystis carinii doit donc être administrée pendant les 12 premiers mois suivant la transplantation.

La prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) est recommandée pendant 3 mois après la transplantation rénale, particulièrement chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé que les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total soient étroitement surveillées. En cas d'insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'entretien en se basant sur la diminution de la clairance (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). La demi-vie étant prolongée chez ces patients, le suivi des concentrations thérapeutiques après une dose de charge ou une modification de la posologie doit être effectué pendant une période prolongée jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Transplantés hépatiques et pulmonaires

La sécurité et l'efficacité de Rapamune comme immunosuppresseur n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, et par conséquent une telle utilisation n'est pas recommandée.

Dans deux études cliniques chez des transplantés hépatiques de novo, l'utilisation du sirolimus plus ciclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation des thromboses de l'artère hépatique, conduisant le plus souvent à la perte du greffon ou au décès.

Une étude clinique randomisée menée chez des patients transplantés hépatiques, comparant un groupe dont le traitement à base d'inhibiteurs de la calcineurine est remplacé par un traitement à base de sirolimus versus un groupe où le traitement à base d'inhibiteurs de calcineurine est poursuivi, pendant 6 à 144 mois après la transplantation hépatique, n'est pas parvenue à démontrer une supériorité sur le débit de filtration glomérulaire (ajusté par rapport aux valeurs initiales) à 12 mois (respectivement - 4,45 ml/min et -3,07 ml/min). L'étude n'a pas non plus démontré la non-infériorité du groupe ayant été converti au sirolimus par rapport au groupe où les inhibiteurs de calcineurine ont été poursuivis vis-à- vis du taux de perte de greffe combinée, de l'absence de données de survie ou de décès. Le taux de décès dans le groupe ayant été converti au sirolimus était supérieur à celui du groupe où les inhibiteurs de calcineurine ont été poursuivis, bien que ces taux n'étaient pas significativement différents. Les taux de sorties prématurées de l'étude, de survenue d'événements indésirables de façon globale (en particulier d'infections), et de rejet aigu du greffon hépatique à 12 mois confirmé par biopsie ont été tous significativement supérieurs dans le groupe converti au sirolimus par rapport au groupe ayant poursuivi les inhibiteurs de calcineurine.

Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des patients transplantés pulmonaires de novo recevant un traitement immunosuppressif incluant le sirolimus.

Effets systémiques

Des défauts ou retard de cicatrisation de plaies ont été rapportés chez des patients recevant Rapamune, y compris lymphocèle chez des patients transplantés rénaux et déhiscence de plaie. Les patients avec un Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m² peuvent présenter un risque accru de cicatrisation anormale de plaie selon des données issues de la littérature médicale.

Des cas de collection liquidienne, comprenant des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des patients recevant Rapamune.

L'utilisation de Rapamune a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Chez les patients traités par Rapamune, un suivi de l'hyperlipidémie par des tests de laboratoire doit être réalisé et si une hyperlipidémie est détectée, des mesures telles que régime, exercice physique et administration d'hypolipémiants doivent être prises. Le rapport bénéfice/risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie avant toute initiation d'un traitement immunosuppresseur incluant Rapamune. De la même façon, le rapport bénéfice/risque d'un traitement continu par Rapamune doit être ré-évalué chez les patients présentant des hyperlipidémies réfractaires sévères.

Saccharose et lactose

Saccharose

Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption de glucose-galactose, ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Lactose

Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

LISTE:

  • Surveillance protéinurie
  • Surveillance triglycéridémie
  • Surveillance cholestérolémie
  • Augmentation du risque d'infection
  • Risque élevé de cancer cutané
  • Exposition au soleil
  • Exposition aux rayons UV
  • Détérioration de la fonction rénale
  • Symptômes neurologiques
  • Pneumonie à Pneumocystis carinii
  • Risque de pathologie à CMV
  • Insuffisance hépatique
  • Obésité (IMC > 30 kg/m²)
  • Hyperlipidémie
  • Sujet noir
  • Femme en âge de procréer
  • Sujet âgé

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le sirolimus est largement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et dans le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine-P (gp-P), pompe servant à l'excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l'intestin grêle. Par conséquent, l'absorption puis l'élimination du sirolimus peuvent être influencées par les substances qui agissent sur ces protéines. Les inhibiteurs du CYP3A4 (tels que kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) réduisent le métabolisme du sirolimus et augmentent les concentrations sanguines du sirolimus. Les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine ou rifabutine) augmentent le métabolisme du sirolimus et réduisent les concentrations sanguines du sirolimus. La co-administration du sirolimus et d'inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Rifampicine (inducteur du CYP3A4)

 

L'administration de doses répétées de rifampicine diminue les concentrations de sirolimus dans le sang total suite à une prise unique de 10 mg d'une solution buvable de Rapamune. La rifampicine augmente la clairance du sirolimus approximativement d'un facteur 5,5 et diminue respectivement l'ASC et la Cmax d'environ 82% et 71%. La co-administration de sirolimus et de rifampicine n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)

 

L'administration de doses répétées de kétoconazole modifie de façon significative le taux et le degré d'absorption ainsi que l'exposition au sirolimus de la solution buvable de Rapamune comme reflété par les augmentations des Cmax, tmax et ASC du sirolimus respectivement par un facteur 4,4, 1,4, et 10,9. La co-administration de sirolimus et de kétoconazole n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Voriconazole (inhibiteur du CYP3A4)

 

La co-administration d'une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Diltiazem (inhibiteur du CYP3A4)

 

L'administration orale simultanée de 10 mg de Rapamune solution buvable et de 120 mg de diltiazem modifie de manière significative la biodisponibilité du sirolimus. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus ont été multipliés par respectivement 1,4, 1,3 et 1,6. Le sirolimus n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le déméthyldiltiazem.

Il conviendra, en cas d'administration de diltiazem, de surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et éventuellement d'en ajuster la posologie.

 

Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4)

 

L'administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. LesCmax, tmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2,3, 1,1, et 2,2. Les Cmax et ASC du vérapamil dans le plasma ont été multipliées par 1,5, et le tmax a diminué de 24%. Les concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments doivent être considérées.

 

Erythromycine (inhibiteur du CYP3A4)

 

L'administration répétée d'érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmaxtmax et ASC du sirolimus dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4,4, 1,4 et 4,2. Les Cmax, tmax et ASC de l'érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1,6, 1,3 et 1,7. Les concentrations sanguines de sirolimus devront être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux médicaments devront être considérées.

 

Ciclosporine (substrat du CYP3A4)

 

Le taux et le degré d'absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine A (CsA). L'administration de sirolimus de façon concomitante (5 mg), 2 heures (5 mg) et 4 heures (10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la CsA se traduit également par une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 heures avant la CsA, la Cmax et l'ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Une dose unique de sirolimus ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) chez les volontaires sains en cas d'administration simultanée ou à 4 heures d'intervalle. Il est recommandé d'administrer Rapamune 4 heures après la ciclosporine (microémulsion).

 

Contraceptifs oraux

 

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre Rapamune solution buvable et 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg d'éthinyl estradiol. Bien que les résultats d'une étude d'interaction à dose unique avec un contraceptif oral suggèrent l'absence d'interaction pharmacocinétique, on ne peut exclure la possibilité de modifications pharmacocinétiques pouvant affecter l'efficacité de la contraception orale lors d'un traitement prolongé par Rapamune.

 

Autres interactions possibles

 

Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent réduire le métabolisme du sirolimus et augmenter les concentrations sanguines de sirolimus. De tels inhibiteurs comprennent certains antifongiques (tels que clotrimazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), certains antibiotiques (tels que troléandomycine, télithromycine, clarithromycine), certains inhibiteurs de protéases (tels que ritonavir, indinavir, bocéprévir, et télaprévir), nicardipine, bromocriptine, cimétidine et danazol.

 

Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du sirolimus et réduire les concentrations sanguines de sirolimus (par exemple Millepertuis (Hypericum perforatum) ; anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne).

 

Bien que le sirolimus inhibe in vitro les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique humain CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, cette substance active ne devrait pas inhiber l'activité de ces isoenzymes in vivo puisque les concentrations de sirolimus nécessaires pour entraîner une inhibition sont beaucoup plus élevées que celles observées chez les patients recevant des doses thérapeutiques de Rapamune. Les inhibiteurs de la gp-P peuvent diminuer l'élimination de sirolimus à partir des cellules intestinales et augmenter les concentrations de sirolimus.

 

Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit donc être évité.

 

Des interactions pharmacocinétiques peuvent être observées avec des stimulants de la motricité gastrointestinale tels que le cisapride et le métoclopramide.

 

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre le sirolimus et l'une des substances suivantes : aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, méthylprednisolone, nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole.

 

Population pédiatrique

 

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

A ce jour, l'expérience concernant le surdosage est minime. Un patient a présenté un épisode de fibrillation auriculaire après l'ingestion de 150 mg de Rapamune. En général, les effets secondaires d'un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique Effets indésirables. Des soins généraux de réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage. Etant donné la faible solubilité aqueuse et la forte liaison de Rapamune aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que Rapamune ne sera pas significativement dialysable.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rapamune n'a aucun effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Femmes en âge de procréer

Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l'arrêt de Rapamune (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de sirolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Rapamune ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l'arrêt de Rapamune.

Allaitement

Après l'administration de sirolimus radiomarqué, la radioactivité est excrétée dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si le sirolimus est excrété dans le lait maternel. Le sirolimus pouvant entraîner des effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Rapamune.

Fertilité

Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Durée de conservation :

Rapamune 2 mg comprimés enrobés

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.

Conserver les plaquettes dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Forme : Comprimé enrobé

Dosage : 2 mg

Contenance : 60 mg ou 30 comprimés ou 0,06 g

Laboratoire Titulaire : PFIZER EUROPE MA EEIG

Laboratoire Exploitant : PFIZER


Forme pharmaceutique

Comprimé enrobé (comprimé).

Comprimé enrobé de couleur jaune à beige, de forme triangulaire, marqué « RAPAMUNE 2 mg » sur une face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Sirolimus (2 mg)

Commentaire : Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient 86,4 mg de lactose monohydraté et 214,4 mg de saccharose.


Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Lactose monohydraté (Effet notoire)
    • Macrogol
    • Magnésium stéarate
    • Talc
  • Enrobage du comprimé :
    • Macrogol
    • Glycérol mono-oléate
    • Laque pharmaceutique (gomme)
    • Calcium sulfate
    • Cellulose microcristalline
    • Saccharose (Effet notoire)
    • Titane dioxyde
    • Fer oxyde jaune
    • Fer oxyde brun
    • Poloxamère 188
    • Alpha-tocophérol
    • Povidone
    • Cire de carnauba
  • Encre d'impression :
    • Gomme laque
    • Fer oxyde rouge
    • Propylène glycol
    • Ammoniaque solution concentrée
    • Siméticone

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.