BETMIGA 25 mg, comprimé à libération prolongée

Traitement symptomatique de l'impériosité urinaire et de la pollakiurie et/ou de l'incontinence urinaire par impériosité pouvant survenir chez les patients adultes présentant un syndrome d'hyperactivité vésicale (HAV).


  • Hyperactivité vésicale

Posologie

Adultes (y compris les patients âgés)

La dose recommandée est de 50 mg une fois par jour

Populations particulières

Insuffisance rénale et hépatique

Betmiga n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale

(DFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou chez les patients sous hémodialyse) ou chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) ; son utilisation n'est donc pas recommandée dans ces populations de patients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Le tableau suivant fournit la dose journalière recommandée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques en l'absence ou en présence d'inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Tableau 1 : Recommandations de dosage quotidien pour les sujets atteints d'insuffisance rénale ou hépatique en l'absence et en présence d'inhibiteurs puissants du CYP3A

Inhibiteurs puissants du CYP3A (3)
Sans inhibiteurAvec inhibiteur
Insuffisance rénale (1)Légère50 mg25 mg
Modérée50 mg25 mg
Sévère25 mgNon recommandé
Insuffisance hépatique (2)Légère50 mg25 mg
Modérée25 mgNon recommandé
  1. Légère : DFG de 60 à 89 mL/min/1,73 m2 ; Modérée : DFG de 30 à 59 mL/min/1,73 m2 ; Sévère : DFG de 15 à 29 mL/min/1,73 m2..

  2. Légère : classe A de Child-Pugh ; Modérée : classe B de Child-Pugh.

  3. Inhibiteurs puissants du CYP3A : voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Sexe

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du mirabegron chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration

Le comprimé doit être pris avec une boisson ; les comprimés doivent être avalés entiers et ne pas être croqués, fractionnés ou écrasés. Il peut être pris pendant ou en dehors des repas.

ARRETER IMMEDIATEMENT DE PRENDRE LE MEDICAMENT ET CONSULTER UN MEDECIN EN URGENCE en cas de battements de coeur irréguliers (fibrillation auriculaire).

Résumé du profil de tolérance

La tolérance de Betmiga a été évaluée chez 8 433 patients souffrant d'une hyperactivité vésicale (HAV) , dont 5 648 patients ayant reçu au moins une dose de mirabegron dans le programme clinique de phases II/III et 622 patients ayant reçu Betmiga pendant au moins un an (365 jours). Dans les trois études de phase III en double aveugle contrôlées versus placebo d'une durée de 12 semaines, 88 % des patients ont terminé le traitement par ce médicament et 4 % des patients l'ont arrêté en raison d'événements indésirables. La sévérité de la plupart des effets indésirables est légère à modérée.

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés chez les patients traités par Betmiga 50 mg au cours des trois études de phase III en double aveugle contrôlées versus placebo de 12 semaines sont une tachycardie et des infections urinaires. La fréquence des tachycardies a été de 1,2 % chez les patients recevant Betmiga 50 mg. La tachycardie a entraîné l'arrêt du traitement chez 0,1 % des patients traités par Betmiga 50 mg. La fréquence d'infections urinaires a été de 2,9 % chez les patients recevant Betmiga 50 mg. Les infections urinaires n'ont entraîné l'arrêt du traitement chez aucun patient traité par Betmiga 50 mg. Les effets indésirables graves incluaient une fibrillation auriculaire (0,2%).

Le type et la sévérité des effets indésirables observés pendant l'étude contrôlée versus comparateur actif (antimuscarinique) d'une durée d'un an (étude à long terme) ont été similaires à ceux observés dans les trois études de phase III en double aveugle versus placebo de 12 semaines.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés avec mirabegron dans les trois études de phase III en double aveugle contrôlées versus placebo de 12 semaines.

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100,

< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d'organes MedDRAFréquentPeu fréquentRareTrès rareIndéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles)
Infections et infestationsInfection urinaireInfection vaginale Cystite
Affections psychiatriquesInsomnie* Etat confusionnel*
Affections du système nerveuxCéphalée* Sensation vertigineuse*
Affections oculairesŒdème palpébral
Affections cardiaquesTachycardiePalpitations Fibrillation auriculaire
Affections vasculairesCrise hypertensive*
Affections gastro- intestinalesNausées* Constipation* Diarrhée*Dyspepsie GastriteŒdème labial
Affections de la peau et du tissu sous- cutanéUrticaire Eruption cutanée Eruption maculeuse Eruption papuleuse PruritVascularite leucocytocla sique Purpura Angioedème *
Affections musculo- squelettiques et systémiquesŒdème articulaire
Affections rénales et urinairesRétention urinaire*
Affections des organes de reproduction et du seinPrurit vulvo- vaginal
InvestigationsAugmentation de la pression artérielle Augmentation des GGT Augmentation des ASAT Augmentation des ALAT

*observé après commercialisation

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.


  • Infection urinaire
  • Infection vaginale
  • Cystite
  • Insomnie
  • Etat confusionnel
  • Céphalée
  • Sensation vertigineuse
  • Oedème palpébral
  • Tachycardie
  • Palpitation
  • Fibrillation auriculaire
  • Crise hypertensive
  • Nausée
  • Constipation
  • Diarrhée
  • Dyspepsie
  • Gastrite
  • Oedème labial
  • Urticaire
  • Eruption cutanée
  • Eruption maculeuse
  • Eruption papuleuse
  • Prurit
  • Vascularite leucocytoclasique
  • Purpura
  • Angioedème
  • Oedème articulaire
  • Rétention urinaire
  • Prurit vulvovaginal
  • Augmentation de la pression artérielle
  • Augmentation des GGT
  • Augmentation des ASAT
  • Augmentation des ALAT
Contre-indications

  • Une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

  • Une hypertension artérielle sévère non contrôlée définie par une pression artérielle systolique

    ≥ 180 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 110 mm Hg.

LISTE:

  • Hypersensibilité mirabégron
  • Hypertension artérielle sévère non contrôlée
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Allaitement
  • Insuffisance rénale terminale (Clcr < 15 ml/mn)
  • Hémodialyse
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale

Betmiga n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale

(DFG < 15 mL/min/1,73 m2 ou chez les patients sous hémodialyse) et son utilisation n'est donc pas recommandée dans cette population. Les données sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG de 15 à 29 mL/min/1,73 m2) ; une réduction de la posologie à 25 mg est recommandée dans cette population sur la base d'une étude de pharmacocinétique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFG de 15 à 29 mL/min/1,73 m2) recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisance hépatique

Betmiga n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et son utilisation n'est donc pas recommandée dans cette population. L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Hypertension artérielle

Le mirabegron peut augmenter la pression artérielle. Il convient de mesurer la pression artérielle à l'instauration et régulièrement au cours du traitement par mirabegron, en particulier chez les patients atteints d'hypertension artérielle. Les données sont limitées chez les patients atteints d'hypertension artérielle de stade 2 (pression artérielle systolique ≥ 160 mm Hg et/ou pression artérielle diastolique

≥ 100 mm Hg).

Patients présentant un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis

Betmiga, à des doses thérapeutiques, n'a pas démontré d'allongement significatif du QT dans les essais cliniques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Cependant, comme les patients ayant des antécédents connus d'allongement de l'intervalle QT ou les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, n'étaient pas inclus dans ces études cliniques, les effets du mirabegron chez ces patients ne sont pas connus. La prudence est recommandée lorsque mirabegron est administré chez ces patients.

Patients présentant une obstruction sous vésicale et patients prenant des médicamentsantimuscariniques pour une HAV

Une rétention urinaire, chez des patients ayant une obstruction sous vésicale et chez des patients prenant des médicaments antimuscariniques pour le traitement d'une HAV, a été observée après commercialisation chez des patients prenant du mirabegron. Une étude clinique contrôlée de tolérance chez des patients ayant une obstruction sous vésicale n'a pas démontré une rétention urinaire augmentée chez les patients traités par Betmiga ; cependant, Betmiga doit être administré avec précaution chez les patients ayant une obstruction sous vésicale significative. Betmiga doit également être administré avec précaution chez les patients prenant des médicaments antimuscariniques pour le traitement d'une HAV.

LISTE:

  • Insuffisance rénale (15 < Clcr < 90 ml/mn)
  • Insuffisance hépatique légère à modérée
  • Surveillance pression artérielle
  • Hypertension artérielle
  • Antécédent de QT long
  • Obstruction sous vésicale
  • Femme en âge de procréer

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Données in vitro

Le mirabegron est transporté et métabolisé par plusieurs voies. Le mirabegron est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A4, du CYP2D6, de la butyrylcholinestérase, des uridines diphospho- glucuronosyltransférases (UGT), du transporteur du flux sortant glycoprotéine P (P-gp) et des transporteurs du flux entrant de cations organiques (TCO) TCO1, TCO2 et TCO3. Les études du mirabegron réalisées avec des microsomes hépatiques humains et des enzymes du CYP humain recombinantes ont montré que le mirabegron est un inhibiteur modéré et temps-dépendant du CYP2D6 et qu'il est un inhibiteur faible du CYP3A. Aux concentrations élevées, le transport des médicaments par la P-gp a été inhibé par le mirabegron.

Données in vivo

Interactions médicamenteuses

L'effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique du mirabegron et l'effet du mirabegron sur la pharmacocinétique d'autres médicaments ont été examinés dans des études à dose unique et à des doses répétées. La plupart des interactions médicamenteuses ont été étudiées en utilisant une dose de 100 mg de mirabegron administrée sous forme de comprimés à libération prolongée (formulation OCAS : « oral controlled absorption system »). Les études d'interactions du mirabegron avec le métoprolol et la metformine ont été réalisées avec une dose de 160 mg de mirabegron à libération immédiate (LI).

Il n'est pas prévu d'interactions cliniquement pertinentes entre le mirabegron et les médicaments inhibiteurs et inducteurs des transporteurs ou des substrats de l'une des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), à l'exception de l'effet inhibiteur du mirabegron sur le métabolisme des substrats du CYP2D6.

Effets des inhibiteurs enzymatiques

L'exposition au mirabegron (AUC) a augmenté de 1,8 fois en présence d'un inhibiteur puissant du CYP3A/P-gp kétoconazole chez des volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire quand Betmiga est associé avec des inhibiteurs du CYP3A et/ou P-gp. Cependant, chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée (DFG de 30 à 89 mL/min/1,73 m2) ou atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir et la clarithromycine, la dose recommandée est de 25 mg par jour, indifféremment pendant ou en dehors des repas (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Betmiga n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (DFG de 15 à 29 mL/min/1,73 m2) ou chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée

(classe B de Child-Pugh) recevant concomitamment des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Effets des inducteurs enzymatiques

Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A ou du P-gp diminuent les concentrations plasmatiques du mirabegron. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire quand le mirabegron est administré avec de la rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A ou du P-gp aux doses thérapeutiques.

Polymorphisme du CYP2D6

Le polymorphisme génétique du CYP2D6 a un effet minimal sur l'exposition plasmatique moyenne au mirabegron (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques.). Une interaction du mirabegron avec un inhibiteur connu du CYP2D6 n'est pas prévue et n'a pas été étudiée. Aucune adaptation posologique du mirabegron n'est nécessaire en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP2D6 ou chez les patients qui sont des métaboliseurs lents pour le CYP2D6.

Effets du mirabegron sur les substrats du CYP2D6

Chez des volontaires sains, l'effet inhibiteur du mirabegron vis-à-vis du CYP2D6 est modéré et l'activité du CYP2D6 est rétablie dans les 15 jours suivant l'arrêt du mirabegron. Des doses quotidiennes répétées de mirabegron à libération immédiate ont entraîné une augmentation de 90 % de la Cmax et une augmentation de 229 % de l'AUC d'une dose unique de métoprolol. Des doses quotidiennes répétées de mirabegron ont entrainé une augmentation de 79 % de la Cmax et une augmentation de 241 % de l'AUC d'une dose unique de désipramine.

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante du mirabegron avec des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont métabolisés de façon importante par le CYP2D6, tels que la thioridazine, les antiarythmiques de type 1C (par exemple flécaïnide, propafénone) et les antidépresseurs tricycliques (par exemple imipramine, désipramine). La prudence est également recommandée en cas d'administration concomitante du mirabegron avec des substrats du CYP2D6 dont les doses sont individuellement titrées.

Effets du mirabegron sur les transporteurs

Le mirabegron est un inhibiteur faible du P-gp. Les valeurs de la Cmax et de l'AUC du mirabegron sont augmentées, respectivement, de 29 % et 27 % chez les volontaires sains avec la digoxine, un substrat de la P-gp. En cas d'instauration d'un traitement par le mirabegron en association avec la digoxine, la dose initiale de digoxine doit être la plus faible possible. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et utilisées pour la titration de la dose de digoxine jusqu'à l'obtention de l'effet clinique souhaité. Le potentiel d'inhibition du P-gp par mirabegron doit être pris en considération quand Betmiga est associé avec des substrats sensibles de la P-gp comme par exemple le dabigatran.

Autres interactions

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée quand le mirabegron était administré en association avec de la solifénacine, de la tamsulosine, de la warfarine, de la metformine ou des contraceptifs oraux de type combiné contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel à des doses thérapeutiques. Une adaptation posologique n'est pas recommandée.

Une augmentation de l'exposition au mirabegron liée à des interactions médicamenteuses peut favoriser une augmentation du rythme cardiaque.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Des monodoses de mirabegron allant jusqu'à 400 mg ont été administrées à des volontaires sains. A cette dose, les événements indésirables rapportés ont inclu des palpitations (1 sujet sur 6) et une augmentation de la fréquence cardiaque supérieure à 100 battements par minute (bpm) (3 sujets sur 6). Chez des volontaires sains, des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique ont été observées après l'administration de doses répétées de mirabegron allant jusqu'à 300 mg par jour pendant 10 jours.

 

Le traitement d'un surdosage doit être symptomatique et de soutien. En cas de surdosage, une surveillance de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et de l'ECG est recommandée.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Betmiga n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Femmes en âge de procréer

Betmiga n'est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de Betmiga chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Ce médicament n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Le mirabegron est excrété dans le lait chez les rongeurs et il est donc prévisible qu'il soit présent dans le lait maternel humain (voire rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'a pas été mené d'études pour évaluer l'effet du mirabegron sur la lactation chez la femme, sa présence dans le lait maternel ou ses effets sur l'enfant allaité.

Betmiga ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'a pas été observé d'effets liés au traitement sur la fertilité chez les animaux recevant le mirabegron (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'effet du mirabegron sur la fertilité humaine n'a pas été établi.

Durée de conservation :

3 ans


Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

Forme : Comprimé à libération prolongée

Dosage : 25 mg

Contenance : 750 mg ou 30 comprimés ou ¾ g

Laboratoire Titulaire : ASTELLAS PHARMA EUROPE BV

Laboratoire Exploitant : ASTELLAS PHARMA SAS


Forme pharmaceutique

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé ovale de couleur marron gravé avec le logo de la société et la mention « 325 » sur la même face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Mirabégron (25 mg)

Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Macrogols 8000 et 2000000
    • Hydroxypropylcellulose
    • Butylhydroxytoluène
    • Magnésium stéarate
  • Pelliculage du noyau :
    • Hypromellose 2910, 6 mPa.s
    • Macrogol 8000
    • Fer oxyde jaune
    • Fer oxyde rouge

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.