AVANDAMET 4 mg/1000 mg, comprimé pelliculé (PRODUIT SUPPRIME LE 02/05/2011)

AVANDAMET est indiqué dans le traitement du patient diabétique de type 2, en particulier en surcharge pondérale :

-           qui est insuffisamment équilibré par sa dose maximale tolérée de metformine seule.

-           en trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant chez les patients qui sont insuffisamment contrôlés par une bithérapie orale associant la metformine et un sulfamide hypoglycémiant à leur dose maximale tolérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


  • Diabète de type 2

AVANDAMET est disponible en dosages adaptés aux différentes posologies.


Le traitement par AVANDAMET pourra être instauré à la dose de 4 mg par jour de rosiglitazone plus 2000 mg de chlorhydrate de metformine.


La dose de rosiglitazone pourra être augmentée à 8 mg par jour, après 8 semaines si un meilleur contrôle glycémique est nécessaire.
La dose maximale recommandée d'AVANDAMET est de 8 mg de rosiglitazone plus 2000 mg de chlorhydrate de metformine par jour.


La dose quotidienne totale d'AVANDAMET doit être administrée en deux doses fractionnées.


Une adaptation de la dose de rosiglitazone (en association à la dose optimale de metformine) pourra être envisagée avant de passer à AVANDAMET.


La substitution directe de la metformine en monothérapie par AVANDAMET pourra être envisagée en fonction de la situation clinique.


La prise d'AVANDAMET au cours ou en fin de repas peut diminuer les symptômes gastro-intestinaux associés à la prise de metformine.


Trithérapie orale (rosiglitazone, metformine et un sulfamide hypoglycémiant) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

-           Patients sous metformine et sulfamide hypoglycémiant : quand cela est approprié AVANDAMET peut être initié à 4 mg/jour de rosiglitazone avec la dose correspondante de metformine déjà prise. Une augmentation de posologie de la rosiglitazone à 8 mg/jour devra être décidée avec prudence après une évaluation clinique soigneuse du risque pour le patient de développer un effet indésirable à type de rétention hydrique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

-           Patients sous trithérapie orale : quand cela est approprié, AVANDAMET peut remplacer les doses de rosiglitazone et de metformine déjà prises.


Quand cela est approprié, AVANDAMET peut remplacer l'utilisation concomitante de la rosiglitazone et de la metformine dans une bi ou une trithérapie orale existante pour simplifier le traitement


Sujet âgé

Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein et compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire chez le sujet âgé traité par AVANDAMET (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).


Insuffisant rénal

AVANDAMET ne doit pas être administré chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'altération de la fonction rénale, par exemple créatininémie > 135 umol/l chez l'homme et > 110 umol/l chez la femme et/ou clairance de la créatinine < 70 ml/min (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).


Enfant et adolescent

En l'absence de données disponibles d'efficacité et de tolérance chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, l'utilisation d'AVANDAMET n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

ARRET DU TRAITEMENT ET CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de sensation de froid, de malaise général, de nausées importantes ou de vomissements, de douleurs abdominales, de perte de poids inexpliquée ou de respiration rapide.
CONSULTER RAPIDEMENT LE MEDECIN en cas de survenue ou d'aggravation d'essoufflement, de fatigabilité après des efforts physiques modérés comme la marche, d'essoufflement lors du lever la nuit, de gonflement des chevilles ou des pieds, de difficultés respiratoires, de vision floue.
CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas d'éruption cutanée qui démange et qui s'étend (urticaire) ou de gonflement d'origine allergique, parfois au niveau du visage ou de la bouche (angio-oedème), pouvant provoquer des difficultés à respirer ou avaler.
SIGNALER AU MEDECIN une prise de poids importante sur une courte période.

Les effets indésirables sont présentés ci-après pour chacun des composants d'AVANDAMET. Un effet indésirable est présenté pour l'association fixe seulement s'il n'a pas été observé avec l'un des composants d'AVANDAMET ou s'il est survenu à une fréquence plus élevée que celle mentionnée pour l'un des deux composants.

 

Les effets indésirables pour chaque traitement sont présentés ci-dessous, par système organe et par fréquence absolue. Pour les effets indésirables dose-dépendants, la catégorie de fréquence indiquée correspond à celle de la plus forte dose de rosiglitazone. Les différentes catégories de fréquences ne tiennent pas compte des autres facteurs tels que les diverses durées d'études, les antécédents des patients et leurs caratéristiques à l'entrée dans les études cliniques. Les catégories de fréquences sont celles observées au cours des études cliniques ; elles peuvent ne pas refléter la fréquence des effets indésirables survenant dans l'exercice clinique quotidien. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10.000 à <1/1000) et très rare (<1/10.000 incluant des notifications isolées).

 

AVANDAMET

 

Les résultats d'études cliniques en double aveugle confirment que le profil de tolérance de l'administration concomitante de rosiglitazone et de metformine est similaire à celui des effets indésirables cumulés des deux médicaments. Les données avec AVANDAMET sont cohérentes avec ce profil combiné d'effets indésirables.

 

Données d'études cliniques (ajout d'insuline à un traitement par AVANDAMET) Dans une seule étude (n=322) où l'insuline a été ajoutée à des patients sous AVANDAMET, aucun nouvel effet indésirable n'a été observé en plus de ceux déjà définis aussi bien pour AVANDAMET que pour les traitements associés avec de la rosiglitazone.

 

Cependant, le risque d'événements indésirables liés à la rétention hydrique et à l'hypoglycémie est augmenté quand AVANDAMET est utilisé en association avec l'insuline.

 

Rosiglitazone

 

Données d'études cliniques

Les effets indésirables pour chaque traitement sont présentés ci-dessous par système-organe et par fréquence absolue. Pour les effets indésirables dose-dépendants, la catégorie de fréquence indiquée correspond à celle de la plus forte dose de rosiglitazone. Les différentes catégories de fréquence ne tiennent pas compte des autres facteurs tels que les diverses durées d'études, les antécédents des patients et leurs caratéristiques à l'entrée dans les études cliniques.

 

Le tableau 1 liste les effets indésirables identifiés à partir d'une analyse des essais cliniques portant sur plus de 5000 patients traités par rosiglitazone. Pour chaque système-organe, les effets indésirables sont présentés dans le tableau par ordre de fréquence décroissante pour les traitements par rosiglitazone en monothérapie. Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

 

Tableau 1 : Fréquences des effets indésirables identifiés au cours des études cliniques de la rosiglitazone

 

Effet indésirable

Fréquence de l'effet indésirable selon le traitement administré

 

Rosiglitazone en monothérapie

Rosiglitazone associée à la metformine

Rosiglitazone associée à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

anémie

Fréquent

Fréquent

Fréquent

granulocytopénie

 

 

Fréquent

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

hypercholestérolémie1

Fréquent

Fréquent

Fréquent

hypertriglycéridémie

Fréquent

 

 

hyperlipémie

Fréquent

Fréquent

Fréquent

prise de poids

Fréquent

Fréquent

Fréquent

augmentation de l'appétit

Fréquent

 

 

hypoglycémie

 

Fréquent

Très fréquent

 

Affections du système nerveux

sensations vertigineuses*

 

Fréquent

 

céphalées *

 

 

Fréquent

 

Affections cardiaques

insuffisance cardiaque 2

 

Fréquent

Fréquent

Ischémie cardiaque3

Fréquent

Fréquent

Fréquent

 

Affections gastro-intestinales

constipation

Fréquent

Fréquent

Fréquent

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

fractures osseuses4

Fréquent

Fréquent

 

myalgie*

 

 

Fréquent

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

oedèmes

Fréquent

Fréquent

Très fréquent

 

*Ces effets indésirables étaient notés « Fréquent » dans le groupe placebo des études cliniques.

 

1 Une hypercholestérolémie a été rapportée jusqu'à chez 5,3 % des patients traités par rosiglitazone (monothérapie, bithérapie ou trithérapie orale). L'augmentation du cholestérol total a comporté une augmentation des fractions LDLc et HDLc, mais le rapport cholestérol total/ HDLc est resté stable ou s'est amélioré dans les études à long terme. Au total, ces effets ont été généralement légers à modérés et n'ont habituellement pas nécessité l'arrêt du traitement.

 

2 Une augmentation de l'incidence de l'insuffisance cardiaque a été observée quand la rosiglitazone était associée à un traitement par un sulfamide hypoglycémiant (qu'il s'agisse d'une bithérapie ou d'une trithérapie) ; cette augmentation étant plus élevée avec une posologie de 8 mg de rosiglitazone qu'avec une posologie de 4 mg de rosiglitazone (dose totale journalière).L'incidence de l'insuffisance cardiaque en trithérapie orale était de 1.4 % dans la principale étude en double aveugle, comparé à 0,4 % pour l'association metformine et sulfamide hypoglycémiant. L'incidence de l'insuffisance

cardiaque en association avec l'insuline (la rosiglitazone étant ajoutée à un traitement par insuline déjà en cours) a été de 2,4 %, comparée à l'insuline seule, 1,1 %.

 

Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe I-II, une étude randomisée contre placebo d'un an a montré une aggravation ou une possible aggravation de l'insuffisance cardiaque chez 6,4 % des patients traités par rosiglitazone, contre 3,5 % sous placebo.

 

3 Une analyse rétrospective de données issues de 42 études cliniques à court terme poolées a montré que l'incidence globale des événements spécifiquement associés à une ischémie cardiaque était plus élevée dans les stratégies thérapeutiques incluant la rosiglitazone, soit 2,00 % contre 1,53 % [risque relatif (RR) 1,30 (intervalle de confiance à 95 % (IC) 1,004 - 1,69)] avec les traitements comparateurs actifs et placebo. Ce risque était accru lorsque la rosiglitazone était associée à un traitement par l'insuline et chez les patients recevant des dérivés nitrés pour une cardiopathie ischémique connue. Dans une mise à jour de cette analyse rétrospective incluant 10 nouvelles études satisfaisant aux critères d'inclusion (études non disponibles au moment de l'analyse initiale), l'incidence globale des événements spécifiquement associés à une ischémie cardiaque n'était pas statistiquement différente pour les traitements comprenant de la rosiglitazone : 2,21 % versus 2,08 % [RR 1,098 (IC à 95 % 0,809 - 1,354)] avec les traitements comparateurs actifs et placebo. Dans une étude prospective de morbi-mortalité cardiovasculaire (durée moyenne de suivi : 5,5 ans), le taux de décès ou d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire (critères d'évaluation primaires) étaient similaires entre la rosiglitazone et les traitements comparateurs actifs. [RR 0,99 (IC à 95 % 0,85 - 1,16)]. Deux autres études cliniques contrôlées, randomisées, prospectives à long terme (9620 patients, durée d'étude > 3 ans: pour chaque étude) comparant la rosiglitazone à d'autres antidiabétiques oraux autorisés ou à un placebo n'ont ni confirmé, ni exclu le risque potentiel d'ischémie cardiaque. Dans leur ensemble, les données disponibles concernant le risque d'ischémie cardiaque sont peu concluantes.

 

4 Des études à long terme montrent une augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les patients traités par rosiglitazone et notamment chez les patients de sexe féminin. Dans une étude en monothérapie, l'incidence chez les femmes était de 9,3 % (2,7 patients pour 100 patients-année) pour la rosiglitazone contre 5,1 % (1,5 patients pour 100 patients-année) pour la metformine ou 3,5 % (1,3 patients pour 100 patients-année) pour le glibenclamide. Dans une autre étude à long terme, une augmentation de l'incidence des fractures osseuses a été observée chez les patients du groupe rosiglitazone en thérapie combinée par rapport au groupe témoin actif [8,3 % contre 5,3 %, RR 1,57 (IC à 95 % 1,26 - 1,97)]. Le risque de fracture était plus élevé chez les femmes par rapport au témoin [11,5 % contre 6,3 %, RR 1,82 (IC à 95 % 1,37 - 2,41)] que chez les hommes par rapport au témoin [5,3 % contre 4,3 %, RR 1,23 (IC à 95 % 0,85 - 1,77)]. Des autres données complémentaires sont nécessaires afin de déterminer s'il existe un risque accru de fracture chez les hommes après une plus longue période de suivi. La majorité des fractures ont été observées au niveau des membres supérieurs et des membres inférieurs distaux (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Dans les études cliniques en double aveugle avec la rosiglitazone, l'incidence d'une élévation des ALAT 3 fois supérieure à la borne supérieure de la normale était similaire au placebo (0,2 %) et inférieure à celle observée avec les comparateurs (0,5 % metformine/sulfamides hypoglycémiants). L'incidence de l'ensemble des effets indésirables concernant les systèmes hépatique et biliaire était <1,5 % quelque soit le groupe de traitement et similaire au placebo.

 

Données en post commercialisation

En complément des effets indésirables identifiés au cours des études cliniques, les effets indésirables présentés dans le tableau 2 ont été identifiés après mise sur le marché de la rosiglitazone.

 

Tableau 2 : Fréquences des effets indésirables identifiés en post commercialisation de la rosiglitazone

 

Effet indésirable

Fréquence

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

prise de poids rapide et excessive

Très rare

 

Troubles du système immunitaire (voir affections de la peau et du tissu sous-cutané)

réaction anaphylactique

Très rare

 

Affections oculaires

Oedème maculaire

Rare

 

Affections cardiaques

insuffisance cardiaque congestive/oedème pulmonaire

Rare

 

Affections hépatobiliaires

altération de la fonction hépatique, mise en évidence essentiellement par une élévation des enzymes hépatiques5

Rare

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané (voir troubles du système immunitaire)

angio-oedème

Très rare

réactions cutanées (ex. urticaire, prurit, éruption cutanée)

Très rare

 

5 De rares cas d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés. Dans de très rares cas, une évolution fatale a été rapportée.

 

Metformine

 

Données des études cliniques et post commercialisation

 

Le tableau 3 présente les effets indésirables par système-organe et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont basées sur les informations disponibles dans le résumé des caractéristiques du produit de la metformine disponible en Europe.

 

Tableau 3 : fréquences des effets indésirables de la metformine identifiés dans les essais cliniques et en post commercialisation

 

Effet indésirable

Fréquence

 

Affections gastro-intestinales

symptômes gastrointestinaux6

Très fréquent

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

acidose lactique

Très rare

déficit en vitamine B127

Très rare

 

 

Affections du système nerveux

goût métallique

Fréquent

 

Affections hépatobiliaires

altération de la fonction hépatique

Très rare

hépatite

Très rare

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

urticaire

Très rare

érythème

Très rare

prurit

Très rare

 

6 Les symptômes gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.

 

7 Les traitements au long cours avec la metformine ont été associés à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 pouvant très rarement aboutir à un déficit en vitamine B12 cliniquement significatif (comme par exemple une anémie mégaloblastique).


  • Anémie
  • Granulocytopénie
  • Hypercholestérolémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Hyperlipémie
  • Prise de poids
  • Augmentation de l'appétit
  • Hypoglycémie
  • Sensation vertigineuse
  • Céphalée
  • Insuffisance cardiaque
  • Ischémie cardiaque
  • Constipation
  • Fracture osseuse
  • Myalgie
  • Oedème
  • Réaction anaphylactique
  • Oedème maculaire
  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Oedème pulmonaire cardiaque
  • Altération de la fonction hépatique
  • Elévation des enzymes hépatiques
  • Angio-oedème
  • Réaction cutanée allergique
  • Urticaire allergique
  • Prurit cutané
  • Eruption cutanée allergique
  • Symptômes gastro-intestinaux
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Perte d'appétit
  • Acidose lactique
  • Dyspnée acidosique
  • Hypothermie
  • Coma
  • Diminution de l'absorption de la vitamine B12
  • Déficit en vitamine B12
  • Anémie mégaloblastique
  • Goût métallique
  • Hépatite
  • Erythème
  • Rétention hydrique
Contre-indications

L'administration d'AVANDAMET est contre-indiquée chez les patients présentant :

-           une hypersensibilité connue à la rosiglitazone, au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients du comprimé

-           une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (New York Heart Association (NYHA) classe I à IV)

-           un syndrome coronarien aigu (angor instable, infarctus du myocarde avec ou sans sus-décalage du segment ST (voir section Mises en garde et précautions d'emploi)

-           une maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que:

            -           insuffisance cardiaque ou respiratoire

            -           infarctus du myocarde récent

            -           choc

-           une insuffisance hépatique

-           une intoxication alcoolique aiguë, un alcoolisme (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

-           une acido-cétose diabétique ou un pré-coma diabétique

-           une insuffisance rénale ou une altération de la fonction rénale, par exemple créatininémie >135 umol/l chez l'homme et > 110 umol/l chez la femme et/ou clairance de la créatinine < 70 ml/min (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) une affection aiguë susceptible d'altérer la fonction rénale, telle que:

            -           déshydratation

            -           infection grave

            -           choc

            -           administration intra-vasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

-           en cas d'allaitement.

LISTE:

  • Hypersensibilité rosiglitazone
  • Hypersensibilité metformine
  • Insuffisance cardiaque
  • Antécédent d'insuffisance cardiaque
  • Syndrome coronarien aigu
  • Maladie pouvant entraîner une hypoxie tissulaire
  • Insuffisance respiratoire
  • Infarctus du myocarde récent
  • Choc
  • Insuffisance hépatique
  • Intoxication alcoolique aiguë
  • Alcoolisme
  • Acidocétose diabétique
  • Précoma diabétique
  • Insuffisance rénale (Clcr < 70 ml/mn)
  • Altération de la fonction rénale
  • Déshydratation
  • Infection grave
  • Allaitement
  • Grossesse
  • Femme envisageant une grossesse
  • Affection hépatique
  • Galactosémie congénitale
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Enfant de moins de 18 ans

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.

 

Diagnostic

L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactatémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le malade d'urgence (voir rubrique Surdosage).

 

Fonction rénale

Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la créatinine sérique doit être contrôlée régulièrement :

-           au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale

-           au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite

supérieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés.

 

Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un AINS.

 

Rétention hydrique et insuffisance cardiaque

Les thiazolidinediones peuvent provoquer une rétention hydrique qui aggrave ou accélère parfois des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. La rosiglitazone peut provoquer une rétention hydrique dose-dépendante susceptible d'aggraver ou d'accélérer l'évolution d'une insuffisance cardiaque. La contribution possible de la rétention hydrique à la survenue d'une prise de poids devra être évaluée au cas par cas car une prise de poids rapide et importante, liée à la rétention hydrique, a été très rarement rapportée. Chez tous les patients, en particulier ceux prenant également de l'insuline mais aussi ceux traités par sulfamide hypoglycémiant, ainsi que les patients à risque d'insuffisance cardiaque, il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'effets indésirables liés à une rétention hydrique, dont la prise de poids et l'insuffisance cardiaque. AVANDAMET doit être arrêté si une dégradation clinique de l'état cardiaque survient.

 

L'utilisation d'AVANDAMET en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être associée à une augmentation du risque de rétention hydrique et d'insuffisance cardiaque (voir rubrique Effets indésirables). Avant d'initier AVANDAMET en association à un sulfamide hypoglycémiant, la possibilité d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Une surveillance accrue du patient est recommandée si AVANDAMET est utilisé en particulier en association avec l'insuline mais aussi avec un sulfamide hypoglycémiant.

 

Une insuffisance cardiaque a été également plus fréquemment rapportée chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque ; des oedèmes et une insuffisance cardiaque ont également été plus fréquemment rapportés chez les patients âgés et chez les patients ayant une insuffisance rénale moyenne à modérée. La prudence s'impose chez les patients de plus de 75 ans compte tenu de l'expérience limitée dans cette population. Les AINS, l'insuline et la rosiglitazone pouvant tous entraîner des rétentions hydriques, leur administration concomitante peut accroître le risque d'oedème.

 

Association avec l'insuline

Une augmentation de l'incidence de l'insuffisance cardiaque a été observée dans les essais cliniques quand la rosiglitazone est utilisée en association à l'insuline. L'insuline et la rosiglitazone étant toutes les deux associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'oedème et pourrait accroître le risque de cardiopathie ischémique. L'insuline ne doit être ajoutée à un traitement par rosiglitazone que dans des cas exceptionnels et sous surveillance étroite.

 

Ischémie myocardique

Une analyse rétrospective des données issues de 42 études cliniques à court terme poolées a indiqué qu'un traitement par rosiglitazone pourrait être associé à une augmentation du risque d'ischémie myocardique. Cependant, dans leur ensemble, les données disponibles sur le risque d'ischémie cardiaque ne sont pas concluantes (voir rubrique 4.8). Les données cliniques chez les patients présentant une cardiopathie ischémique et/ou une artériopathie périphérique sont limitées. Par conséquent, par mesure de précaution l'utilisation de la rosiglitazone est déconseillée chez ces patients, particulièrement ceux présentant des symptômes d'ischémie myocardique.

 

Syndrome coronarien aigu (SCA)

Les patients présentant un SCA n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques contrôlés avec la rosiglitazone. En raison de la possibilité de développement d'une insuffisance cardiaque chez ces patients, la rosiglitazone ne doit pas être initiée chez les patients présentant un évènement coronarien aigu et doit être arrêtée pendant la phase aiguë (voir section Contre-indications).

 

Surveillance de la fonction hépatique

De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés pendant la période de commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). L'expérience clinique de l'administration de rosiglitazone chez des patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT> 2.5 fois la limite supérieure de la normale) est limitée. C'est pourquoi, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par AVANDAMET chez tous les patients, puis périodiquement après instauration du traitement en fonction de l'état clinique du patient. Un traitement par AVANDAMET ne devra pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT> 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une affection hépatique. Si le taux d'ALAT est augmenté (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sous traitement, un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d'ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement devra être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes suggérant un trouble hépatique (nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, perte d'appétit et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous traitement par AVANDAMET reposera sur l'évaluation clinique. En cas d'ictère, le traitement devra être arrêté.

 

Affections oculaires

Des cas de survenue ou d'aggravation d'oedème maculaire avec baisse de l'acuité visuelle ont été rapportés avec les thiazolinediones, incluant la rosiglitazone, en post commercialisation. La plupart de ces patients avaient des oedèmes périphériques associés. Une association directe entre la prise de rosiglitazone et la survenue d'un oedème maculaire n'est pas certaine, mais les prescripteurs doivent être alertés de la survenue possible d'un oedème maculaire si les patients signalent des troubles de l'acuité visuelle et une consultation ophtalmologique appropriée doit être envisagée.

 

Prise de poids

Une prise poids dose-dépendante a été rapportée lors des essais cliniques avec la rosiglitazone. Cette prise de poids était plus importante lorsque la rosiglitazone était associée à l'insuline. Le poids doit donc être surveillé attentivement, puisqu'il peut être dû à une rétention hydrique, laquelle peut être associée à une insuffisance cardiaque.

 

Anémie

Le traitement par rosiglitazone est associé à une baisse du taux d'hémoglobine dose-dépendante . Le risque d'anémie est augmenté durant le traitement par AVANDAMET chez les patients dont le taux d'hémoglobine avant instauration du traitement est bas.

 

Hypoglycémie

Les patients traités par AVANDAMET en association avec un sulfamide ou de l'insuline peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante. Une surveillance accrue du patient et une diminution de la dose du produit co-administré peuvent être nécessaires.

 

Intervention chirurgicale

AVANDAMET contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale et ne doit, en règle générale, être repris que 48 heures après l'intervention.

 

Administration de produits de contraste iodés

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, en raison de la présence de metformine, AVANDAMET doit être arrêté avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduit que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Troubles osseux

Des études à long terme montrent une augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les patients traités par rosiglitazone et notamment chez les patients de sexe féminin (voir rubrique Effets indésirables). La majorité des fractures sont survenues au niveau des membres supérieurs et des membres inférieurs distaux. Chez les patients de sexe féminin, cette augmentation de l'incidence des fractures a été observée après la première année de traitement et a persisté pendant le traitement à long terme. Le risque de fracture devra être pris en compte dans la prise en charge des patients, plus particulièrement des femmes, traités par rosiglitazone.

 

Autres précautions

Dans les études cliniques, des femmes préménopausées ont reçu de la rosiglitazone. Même si un déséquilibre hormonal a été noté lors des études précliniques (voir rubrique Données de sécurité précliniques ), aucun effet indésirable significatif en relation avec des troubles menstruels n'a été observé. Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes ayant des cycles anovulatoires dus à l'insulino-résistance. Les patientes devront être informées du risque de grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

 

AVANDAMET doit être utilisé avec précaution en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2C8 (tel que le gemfibrozil) ou des inducteurs du CYP2C8 (telle que la rifampicine) en raison de leurs effets sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). AVANDAMET doit également être utilisé avec précaution en cas d'administration concomitante avec des médicaments cationiques éliminés par sécrétion rénale tubulaire (par exemple la cimétidine) en raison de leurs effets sur la pharmacocinétique de la metformine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Un contrôle strict de la glycémie devra être instauré. Une adaptation de la posologie de l'AVANDAMET aux posologies recommandées ou une modification du traitement antidiabétique doivent être envisagées.

 

Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre leur régime hypocalorique.

 

Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.

 

Les comprimés d'AVANDAMET contiennent du lactose. Par conséquent, ils ne doivent pas être administrés chez les patients souffrant de galactosémie congénitale, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

LISTE:

  • Jeûne
  • Surveillance créatininémie
  • Sujet âgé
  • Risque d'insuffisance cardiaque
  • Cardiopathie ischémique
  • Artériopathie périphérique
  • Surveillance transaminases
  • Elévation des ALAT
  • Ictère
  • Trouble visuel
  • Surveillance poids
  • Baisse du taux d'hémoglobine
  • Surveillance glycémie
  • Surveillance glycosurie
  • Anesthésie générale
  • Femme
  • Syndrome des ovaires polykystiques

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec AVANDAMET. Néanmoins, l'utilisation concomitante des deux substances actives lors des essais cliniques et de façon courante, en pratique clinique, n'a pas mis en évidence d'interaction inattendue. Les informations mentionnées ci-après concernent les interactions connues avec chacune des substances actives (rosiglitazone et metformine).

En raison de la présence de metformine dans AVANDAMET, il existe un risque majoré d'acidose lactique en cas d'intoxication alcoolique aiguë (en particulier en cas de jeûne, de dénutrition, ou d'insuffisance hépatique) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il faut donc éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Les médicaments cationiques éliminés par sécrétion rénale tubulaire (par exemple la cimétidine) peuvent interagir avec la metformine par compétition au niveau des systèmes de transport tubulaire rénaux. Une étude réalisée chez 7 volontaires sains a montré que l'administration de 400 mg de cimétidine 2 fois par jour augmentait l'exposition systémique en metformine (AUC) de 50 % et la Cmax de 81 %. De ce fait, en cas d'administration concomitante de médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale, une surveillance stricte de la glycémie, un ajustement de la posologie voire une modification du traitement antidiabétique oral devront être envisagés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les études in vitro ont montré que la rosiglitazone était principalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9 constituant une voie mineure.

Lors de l'administration concomitante de rosiglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8), les concentrations plasmatiques de rosiglitazone ont été multipliées par deux. En raison d'un risque potentiel d'augmentation des effets indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de rosiglitazone peut être nécessaire. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Lors de l'administration concomitante de rosiglitazone et de rifampicine (un inducteur du CYP2C8), les concentrations plasmatiques de rosiglitazone ont été diminuées de 66 %. Il n'est pas exclu que d'autres inducteurs (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) puissent modifier l'exposition à la rosiglitazone. Une augmentation de la dose de rosiglitazone peut être nécessaire. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'est pas attendu d'interactions cliniquement significatives avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C9.

L'administration concomitante d'autres antidiabétiques oraux comme le glibenclamide et l'acarbose n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques significatives avec la rosiglitazone.

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration de rosiglitazone avec la digoxine, la warfarine (substrat du CYP2C9), la nifédipine, l'éthinylestradiol et la norethidrone (substrats du CYP3A4).

L'injection intra-vasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une insuffisance rénale, provoquant une accumulation de metformine et exposant ainsi à un risque d'acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Les glucocorticoïdes (administrés par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta 2 et les diurétiques ont une activité hyperglycémique intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt.

Les Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC) peuvent entraîner une baisse de la glycémie. Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Il n'existe pas de données disponibles concernant le surdosage avec AVANDAMET.

Peu de données sont disponibles concernant un surdosage en rosiglitazone chez l'homme. Lors des études cliniques chez le volontaire sain, la rosiglitazone, administrée en dose unique jusqu'à 20 mg, a été bien tolérée.

Un surdosage important de metformine (ou l'existence de risques concomitants d'acidose lactique) peut conduire à une acidose lactique qui est une situation d'urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier.

En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état clinique du patient doit être instauré. Le traitement le plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse. Néanmoins, la rosiglitazone étant fortement liée aux protéines, elle n'est pas éliminée par hémodialyse.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

AVANDAMET n'a aucun effet notable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il n'y a pas de données pré-cliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation d'AVANDAMET chez la femme enceinte ou qui allaite.

Il a été observé que la rosiglitazone traversait la barrière placentaire chez la femme et était détectée dans les tissus foetaux.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'administration de la rosiglitazone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Par conséquent, AVANDAMET ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une patiente envisage une grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse, le traitement par AVANDAMET devra être arrêté, sauf si le bénéfice attendu pour la mère est plus important que le risque potentiel pour le foetus.

Chez l'animal, la rosiglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait. On ne sait pas si l'allaitement expose l'enfant au produit.

AVANDAMET ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite (voir rubrique Contre-indications).

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 4 mg/1 000 mg

Contenance : 56 comprimés

Laboratoire Titulaire : SMITHKLINE BEECHAM PLC

Laboratoire Exploitant : GLAXOSMITHKLINE


Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés roses marqués "gsk" d'un côté et "4/1000" de l'autre.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Rosiglitazone (4 mg) (sous forme de maléate de rosiglitazone)
  • Metformine (1000 mg) chlorhydrate (correspondant à 780 mg de metformine base)

Commentaire : Excipient : Chaque comprimé contient du lactose (environ 23 mg).


Excipients :
  • Carboxyméthylamidon sodique
  • Hypromellose
  • Cellulose microcristalline
  • Lactose monohydraté (Effet notoire)
  • Povidone
  • Magnésium stéarate
  • Pelliculage :
    • Hypromellose
    • Titane dioxyde
    • Macrogol
    • Fer oxyde rouge

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