Médicaments


KIVEXA 600 mg/300 mg, comprimé pelliculé

Kivexa est indiqué dans le traitement de l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.


  • Infection par le VIH

La prescription doit être faite par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg

La posologie recommandée de Kivexa est d'un comprimé une fois par jour.

Enfants pesant moins de 25 kg

Kivexa ne doit pas être administré aux enfants pesant moins de 25 kg, car Kivexa est une association fixe ne permettant pas de réduction de la posologie.

Kivexa est un comprimé d'une association fixe et ne doit pas être prescrit chez les patients nécessitant un ajustement posologique. Chaque substance active (abacavir ou lamivudine) est disponible séparément au cas où une interruption du traitement ou un ajustement de la posologie de l'une des substances actives est nécessaire. Dans ces deux cas, le médecin devra se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

Populations particulières

Sujets âgés :

Aucune donnée pharmacocinétique n'est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attention particulière devra être portée en raison de modifications liées à l'âge, telles qu'une diminution de la fonction rénale et une altération des paramètres hématologiques.

Insuffisance rénale :

L'administration de Kivexa n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique :

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, par conséquent l'utilisation de Kivexa n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) devront faire l'objet d'une étroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité de Kivexa chez les enfants pesant moins de 25 kg n'ont pas été établies. Les informations actuellement disponibles sont présentées aux rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune posologie ne peut être préconisée.

Mode d'administration

Voie orale.

Kivexa peut être pris avec ou sans nourriture.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
1) éruption cutanée OU,
2) de symptômes appartenant à au moins DEUX des catégories suivantes
:
. fièvre,
. essoufflement, maux de gorge ou toux,
. nausées, vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales,
. fatigue, courbatures sévères ou sensation de malaise général.
- En cas d'arrêt de ce médicament en raison de cette réaction, NE JAMAIS LE REPRENDRE, ni tout autre médicament contenant de l'abacavir car cela peut entraîner, dans les heures qui suivent, une chute de pression artérielle mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès.
En cas d'allergie, rapporter tous les comprimés inutilisés de ce médicament afin qu'ils soient détruits.

CONSULTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN en cas de :

- Engourdissement, fourmillement au niveau de la peau.

- Sensation de faiblesse au niveau des jambes.

- Eruption cutanée généralisée, avec cloques ayant l'apparence de petites cibles.

- Eruption cutanée généralisée avec cloques et décollement de la peau, particulièrement autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales.

INFORMER LE MEDECIN en cas de :
- raideur des articulations, douleurs (de la hanche, du genou et de l'épaule), difficultés pour se mouvoir.
- symptômes d'infection.

 

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables rapportés avec Kivexa correspondent aux profils de tolérance connus pour l'abacavir et la lamivudine lorsque ceux-ci sont administrés séparément. Pour la plupart de ces effets indésirables, l'étude de causalité n'a pas pu formellement déterminer les responsabilités respectives des substances actives, des nombreux traitements concomitants, et de l'infection par le VIH.

La plupart des effets listés dans le tableau ci-après surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d'une réaction d'hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme pouvant être liés à l'abacavir ou à la lamivudine sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (< 1/10 à > 1/100), peu fréquent (< 1/100 à > 1/1000), rare (< 1/1000 à > 1/10 000) et très rare (< 1/10 000).

Classe OrganeAbacavirLamivudine
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie Très rare : érythroblastopénie
Affections du système immunitaireFréquent : réaction d'hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutritionFréquent : anorexie Très rare : acidose lactiqueTrès rare : acidose lactique
Affections du système nerveuxFréquent : céphaléesFréquent : céphalées, insomnie Très rare : des cas de neuropathie périphérique (ou paresthésie) ont été rapportés
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : toux, symptomatologie nasale
Affections gastro-intestinalesFréquent : nausées, vomissements, diarrhée Rare : des pancréatites ont été rapportées mais la relation de causalité au traitement par l'abacavir est incertaineFréquent : nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhée Rare : élévation de l'amylase sérique. Des cas de pancréatite ont été rapportés
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent : élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) Rare : hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutanéFréquent : éruption cutanée (sans symptôme systémique) Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de LyellFréquent : éruption cutanée, alopécie Rare : angio-œdème
Affections musculo- squelettiques et systémiques
Fréquent : arthralgie, troubles musculaires Rare : rhabdomyolyse
Troubles généraux et anomalies au site d'administrationFréquent : fièvre, léthargie, fatigueFréquent : fatigue, malaise, fièvre

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité à l'abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée.

D'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro-intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaises.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne)

Affections gastro-intestinales Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales,

ulcérations buccales

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, insuffisance respiratoire

Effets divers Fièvre, léthargie, malaise, œdème, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie

Affections du système nerveux / Affections psychiatriques

Céphalées, paresthésie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphopénie

Affections hépatobiliaires Perturbations du bilan hépatique, hépatite, insuffisance hépatique

Affections musculo- squelettiques et systémiques

Myalgie, rarement rhabdomyolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase

Affections du rein et des voies urinaires

Elévation de la créatinine, insuffisance rénale

Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l'arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été réintroduit alors qu'ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d'hypersensibilité (c'est-à- dire des patients précédemment considérés comme tolérants l'abacavir).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d'affections auto- immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Les données de sécurité permettant d'étayer le schéma posologique en une prise journalière unique chez l'enfant proviennent de l'étude ARROW (COL105677) dans laquelle 669 patients pédiatriques (âgés de 12 mois à 17 ans) infectés par le VIH-1 ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine en une ou deux prises journalières (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Au sein de cette population, 104 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant au moins 25 kg ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine sous la forme d'un comprimé de Kivexa une fois par jour. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été mis en évidence chez les sujets pédiatriques recevant la posologie recommandée, que ce soit en une ou deux prises par jour, par rapport aux patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Neutropénie
  • Anémie
  • Thrombocytopénie
  • Erythroblastopénie
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Anorexie
  • Acidose lactique
  • Céphalée
  • Insomnie
  • Neuropathie périphérique
  • Paresthésie périphérique
  • Toux
  • Symptomatologie nasale
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Pancréatite
  • Douleur abdominale
  • Crampe abdominale
  • Elévation de l'amylase sérique
  • Elévation des enzymes hépatiques
  • Elévation de l'ALAT
  • Elévation de l'ASAT
  • Hépatite
  • Eruption cutanée
  • Erythème polymorphe
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Alopécie
  • Angioedème
  • Arthralgie
  • Troubles musculaires
  • Rhabdomyolyse
  • Fièvre
  • Léthargie
  • Fatigue
  • Malaise
  • Eruption maculopapuleuse
  • Eruption urticarienne
  • Ulcération buccale
  • Dyspnée
  • Maux de gorge
  • Syndrome de détresse respiratoire
  • Insuffisance respiratoire
  • Oedème
  • Lymphadénopathie
  • Hypotension artérielle
  • Conjonctivite
  • Anaphylaxie
  • Paresthésie
  • Lymphopénie
  • Perturbation du bilan hépatique
  • Insuffisance hépatique
  • Myalgie
  • Elévation de la créatine phosphokinase
  • Elévation de la créatinine
  • Insuffisance rénale
  • Décès
  • Augmentation du poids
  • Augmentation des lipides sanguins
  • Augmentation de la glycémie
  • Syndrome de restauration immunitaire
  • Affection auto-immune
  • Maladie de Basedow
  • Hépatite auto-immune
  • Rétinite à cytomégalovirus
  • Infection mycobactérienne
  • Infection à Pneumocystis carinii
  • Ostéonécrose
  • Raideur articulaire
  • Difficulté pour se mouvoir
  • Réaction allergique
Contre-indications


Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables.


LISTE:

  • Porteur de l'allèle HLA-B*5701
  • Enfant de moins de 25 kg
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Allaitement
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère
  • Insuffisance rénale (Clcr < 50 ml/mn)
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les mises en garde et précautions particulières d'emploi liées à l'abacavir et à la lamivudine sont décrites ci-dessous. Il n'y a pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l'association Kivexa.

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Réactions d'hypersensibilité (voir rubrique Effets indésirables)

L'abacavir est associé à un risque de réactions d'hypersensibilité (voir rubrique Effets indésirables) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes traduisant une atteinte multi- organe. Des réactions d'hypersensibilité ont été observées avec l'abacavir ; certaines d'entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dans de rares cas, ont été fatales lorsqu'elles n'ont pas été prises en charge de façon appropriée.

Le risque de développer une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Cependant, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont été rapportées


chez des patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.

Par conséquent, les recommandations suivantes doivent être respectées :

  • Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement.

  • Un traitement par Kivexa ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLA- B*5701 positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir au cours d'un traitement précédent contenant de l'abacavir (ex : Ziagen, Trizivir, Triumeq).

  • Le traitement par Kivexa doit être immédiatement interrompu si une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir est suspectée, même en l'absence de l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du traitement par Kivexa après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital.

  • Après l'arrêt du traitement par Kivexa lié à une suspicion de réaction d'hypersensibilité, Kivexa ou tout autre médicament contenant de l'abacavir (ex : Ziagen, Trizivir, Triumeq) ne doit jamais être réintroduit.

  • La reprise d'un traitement contenant de l'abacavir après une suspicion de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès.

  • Afin d'éviter toute reprise d'abacavir, il sera demandé aux patients ayant présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité, de restituer les comprimés restants de Kivexa.

    • Description clinique d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir

      Les réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.

      La quasi-totalité des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir sont détaillés dans la rubrique Effets indésirables (« Description de certains effets indésirables »), notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d'hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.

      Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.

      Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réaction d'hypersensibilité, ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement par l'abacavir (voir rubrique

      4.8 « Description de certains effets indésirables »). La reprise de l'abacavir chez ce type de patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.

      Poids corporel et paramètres métaboliques

      Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien

      établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

      Pancréatite

      Des pancréatites ont été rapportées, mais la relation de causalité au traitement par la lamivudine ou l'abacavir est incertaine.

      Risque d'échec virologique

      - Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique : Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l'abacavir et la lamivudine étaient associés au ténofovir disoproxil fumarate selon un schéma posologique en une prise par jour.

      - Par rapport à d'autres options thérapeutiques, Kivexa pourrait entraîner un risque d'échec virologique supérieur (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

      Atteinte hépatique

      La tolérance et l'efficacité de Kivexa n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kivexa n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

      Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) présentent une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

      Patients co-infectés par le virus de l'hépatite chronique B ou C

      Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

      Si la lamivudine est utilisée à la fois pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B (VHB), des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant de la lamivudine et indiqués dans le traitement du VHB.

      Si le traitement par Kivexa est interrompu chez des patients co-infectés par le VHB, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère de l'hépatite (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant de la lamivudine et indiqués dans le traitement du VHB).

      Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero

      Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques

      (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

      Syndrome de Restauration Immunitaire

      Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. A titre d'exemples pertinents on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement instauré si nécessaire. Des cas d'affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement.

      Ostéonécrose

      Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

      Infections opportunistes

      Les patients doivent être informés que Kivexa, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l'infection par le VIH, et que l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Aussi, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

      Infarctus du myocarde

      Des études observationnelles ont montré une association entre l'infarctus du myocarde et la prise d'abacavir. Les sujets étudiés étaient principalement des patients préalablement traités par antirétroviraux. Les données issues des essais cliniques ont mis en évidence un nombre limité d'infarctus du myocarde et ne permettent pas d'exclure une légère augmentation de ce risque. Dans l'ensemble, les données disponibles, issues des cohortes observationnelles et des essais randomisés, présentent un manque de cohérence dans leurs résultats, et de fait ne permettent ni de confirmer ni de réfuter un lien de causalité entre le traitement par abacavir et le risque d'infarctus du myocarde. A ce jour, aucun mécanisme biologique expliquant une éventuelle augmentation de ce risque n'a été identifié. La prescription de Kivexa doit s'accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).

      Interactions médicamenteuses

      Kivexa ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament

      contenant de l'emtricitabine.

      L'association de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    • Excipients

      Kivexa contient le colorant azoïque jaune orangé, qui peut entraîner des réactions allergiques.

LISTE:

  • Réaction d'hypersensibilité
  • Surveillance cholestérolémie
  • Surveillance triglycéridémie
  • Surveillance glycémie
  • Troubles lipidiques
  • Atteinte hépatique
  • Hépatite B
  • Hépatite C
  • Syndrome de restauration immunitaire
  • Infection opportuniste
  • Troubles inflammatoires
  • Ostéonécrose
  • Consommation d'alcool
  • Indice de masse corporelle élevé (> 30)
  • Douleur
  • Arthralgie
  • Difficulté à se mouvoir
  • Risque d'infarctus du myocarde
  • Nouveau-né de mère traitée
  • Sujet âgé

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Kivexa contient de l'abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des deux composants peuvent se produire avec Kivexa. Les études cliniques ont montré qu'il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'abacavir et la lamivudine.

L'abacavir est métabolisé par l'UDP-glucuronyltransférase (UGT) et l'alcool déshydrogénase ; la co- administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs de l'UGT ou de composés éliminés via l'alcool déshydrogénase pourrait modifier l'exposition à l'abacavir. La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les urines se fait par l'intermédiaire du système de transport cationique organique (OCT) ; la co-administration de lamivudine et d'inhibiteurs du système OCT peut augmenter l'exposition à la lamivudine.

Les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) ne jouent pas un rôle majeur dans le métabolisme de l'abacavir ni dans celui de la lamivudine qui ne sont eux-mêmes ni inhibiteurs ni inducteurs de ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interaction avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.

Kivexa ne doit pas être administré avec un autre médicament contenant de la lamivudine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classes étudiées.

Médicaments par Classe ThérapeutiqueEffets sur la concentration des médicaments Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin (Mécanisme possible)Recommandations concernant la co- administration
MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX
Didanosine/AbacavirInteraction non étudiée.Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Didanosine/LamivudineInteraction non étudiée.
Zidovudine/AbacavirInteraction non étudiée.
Zidovudine/Lamivudine Dose unique de 300 mg de zidovudine Dose unique de 150 mg de lamivudineLamivudine : ASC ? Zidovudine : ASC ?
Emtricitabine/LamivudineInteraction non étudiéeKivexa ne doit pas être administré en association avec d'autres analogues de la cytidine, tels que l'emtricitabine, en raison de leurs similarités.
Médicaments par Classe ThérapeutiqueEffets sur la concentration des médicaments Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin (Mécanisme possible)Recommandations concernant la co- administration
MEDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX
Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/AbacavirInteraction non étudiée.Aucun ajustement de la posologie de Kivexa n'est nécessaire. Les patients chez lesquels l'administration concomitante de cotrimoxazole est absolument nécessaire doivent faire l'objet d'une surveillance clinique. L'administration de doses élevées de triméthoprime/ sulfaméthoxazole dans le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) et de la toxoplasmose n'a pas été étudiée et doit être évitée.
Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Lamivudine (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/dose unique de 300 mg)Lamivudine : ASC ?40 % Triméthoprime : ASC ? Sulfaméthoxazole : ASC ? (Inhibition du système de transport cationique organique)
ANTIMYCOBACTERIENS
Rifampicine/AbacavirInteraction non étudiée. Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques d'abacavir par induction de l'UGT.Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.
Rifampicine/LamivudineInteraction non étudiée.
ANTICONVULSIVANTS
Phénobarbital/AbacavirInteraction non étudiée. Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques d'abacavir par induction de l'UGT.Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.
Phénobarbital/LamivudineInteraction non étudiée.
Phénytoïne/AbacavirInteraction non étudiée. Possibilité de légère diminution des concentrations plasmatiques d'abacavir par induction de l'UGT.Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique. Surveiller les concentrations de phénytoïne.
Phénytoïne /LamivudineInteraction non étudiée.
Médicaments par Classe ThérapeutiqueEffets sur la concentration des médicaments Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin Recommandations concernant la co- administration

(Mécanisme possible)
ANTIHISTAMINIQUES (ANTAGONISTES DU RECEPTEUR H2 DE L'HISTAMINE)
Ranitidine/AbacavirInteraction non étudiée.Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Ranitidine/LamivudineInteraction non étudiée. Interaction cliniquement significative peu probable. La ranitidine n'est que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.
Cimétidine/AbacavirInteraction non étudiée.Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Cimétidine/LamivudineInteraction non étudiée. Interaction cliniquement significative peu probable. La cimétidine n'est que partiellement éliminée par le système de transport cationique organique rénal.
CYTOTOXIQUES
Cladribine/LamivudineInteraction non étudiée. In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque potentiel de perte d'efficacité de la cladribine en cas d'association de ces deux molécules en pratique clinique. Des données cliniques sont également en faveur d'une possible interaction entre la lamivudine et la cladribine.Par conséquent, l'utilisation concomitante de lamivudine et de cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
OPIOÏDES
Méthadone/Abacavir (40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours/dose unique de 600 mg, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours)Abacavir : ASC ? Cmax ?35 % Méthadone : CL/F ?22 %Aucun ajustement de la posologie de Kivexa n'est nécessaire. La nécessité d'ajuster la posologie de la méthadone est peu probable chez la plupart des patients ; une nouvelle titration de la méthadone peut occasionnellement s'avérer nécessaire.
Méthadone/LamivudineInteraction non étudiée.
Médicaments par Classe ThérapeutiqueEffets sur la concentration des médicaments Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin Recommandations concernant la co- administration

(Mécanisme possible)
RETINOÏDES
Composés rétinoïdes (ex : isotrétinoïne)/AbacavirInteraction non étudiée. Interaction possible en raison de la voie d'élimination commune par l'alcool déshydrogénase.Les données sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique.
Composés rétinoïdes (ex : isotrétinoïne)/Lamivudine Aucune étude d'interactionInteraction non étudiée.
DIVERS
Ethanol/Abacavir (dose unique de 0,7 g/kg ; dose unique de 600 mg)Abacavir : ASC ?41 % Ethanol : ASC ? (Inhibition de l'alcool déshydrogénase)Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Ethanol/LamivudineInteraction non étudiée.
Solution de sorbitol (3,2 g ; 10,2 g ; 13,4 g)/LamivudineDose unique de 300 mg de solution buvable de lamivudine : Lamivudine: ASC ? 14% ; 32% ; 36% Cmax ? 28% ; 52% , 55%La co-administration chronique de Kivexa avec des médicaments contenant du sorbitol ou d'autres polyols à action osmotique ou alcools monosaccharidiques (ex : xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) doit, dans la mesure du possible, être évitée. Si elle ne peut être évitée, des contrôles plus fréquents de la charge virale du VIH-1 doivent être envisagés.

Abréviations : ↑ = augmentation ; ↓= diminution ; ↔= pas de changement significatif ; ASC=aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps ; Cmax= concentration maximale observée ; CL/F=clairance orale apparente

Population pédiatrique

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.


Incompatibilités


Sans objet.



Surdosage

A l'exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu à l'abacavir ou à la lamivudine.

 

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (voir rubrique Effets indésirables). La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. L'intérêt de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse sur l'élimination de l'abacavir n'est pas connu.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines


Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de Kivexa sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La situation clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Kivexa doivent être pris en considération lorsque l'on évalue l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.


Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes.

Les études réalisées chez l'animal avec l'abacavir ont montré une toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, mais pas chez le lapin. Les études réalisées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez le lapin mais pas chez le rat (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les substances actives de Kivexa peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et l'abacavir s'est révélé carcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique Données de sécurité précliniques). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Le passage placentaire de l'abacavir et de la lamivudine a été démontré dans l'espèce humaine.

Chez les femmes enceintes traitées par l'abacavir, les données issues de plus de 800 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de 1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de l'abacavir sur le fœtus ou le nouveau-né. Chez les femmes enceintes traitées par la lamivudine, les données issues de plus de 1000 grossesses exposées pendant le premier trimestre et de plus de 1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de la lamivudine sur le fœtus ou le nouveau-né. Compte-tenu de ces résultats, et malgré l'absence de donnée concernant l'utilisation de Kivexa pendant la grossesse, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que Kivexa, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Allaitement

L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel humain.

Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de moins de trois mois.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Des études réalisées chez l'animal ont montré que ni l'abacavir, ni la lamivudine n'avaient d'effet sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 600 mg/300 mg

Contenance : 30 comprimés

Laboratoire Titulaire : VIIV HEALTHCARE

Laboratoire Exploitant : VIIV HEALTHCARE


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés pelliculés de couleur orange, de forme oblongue et gravés GS FC2 sur une face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Abacavir (600 mg) (sulfate)
  • Lamivudine (300 mg)

Commentaire : Excipient(s) à effet notoire : colorant jaune orangé FCF (E110) : 1,7 mg par comprimé.


Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Magnésium stéarate
    • Cellulose microcristalline
    • carboxyméthylamidon sodique
  • Pelliculage du comprimé :
    • Opadry orange YS-1-13065-A :
      • Hypromellose
      • Titane dioxyde
      • Macrogol 400
      • Polysorbate 80
      • Colorant jaune orangé FCF (Effet notoire)

    *Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.