IMETH 10 mg/0,4 ml, solution injectable en seringue préremplie
IMETH est indiqué dans le traitement :
· de la polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte,
· des formes polyarticulaires actives et sévères de l'arthrite juvénile idiopathique, en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
· du psoriasis vulgaris sévère et invalidant ne répondant pas de manière adéquate aux autres formes de traitements conventionnels telles que la photothérapie, la puvathérapie et les rétinoïdes, et du rhumatisme psoriasique sévère chez l'adulte,
· des formes légères à modérées de la maladie de Crohn, utilisé seul ou en association aux corticostéroïdes, chez les patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines.
- Polyarthrite rhumatoïde de l'adulte
- Arthrite idiopathique juvénile
- Psoriasis de l'adulte
- Rhumatisme psoriasique
- Maladie de Crohn
Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l'expertise dans l'utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.
Les patients doivent être instruits et formés à la technique d'injection adaptée lorsqu'ils s'autoadministrent du méthotrexate. La première injection de IMETH doit être réalisée sous surveillance médicale directe.
Avertissement important concernant l'administration de IMETH (méthotrexate)
Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique active, du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la maladie de Crohn, IMETH (méthotrexate) doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l'utilisation de IMETH (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.
Posologie
Posologie destinée aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde :
La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, à administrer par voie sous-cutanée. En fonction de l'activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la posologie initiale peut être augmentée. Il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Cependant, des doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ.
Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plus faible possible.
Posologie chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans souffrant de formes polyarticulaires d'arthrite juvénile idiopathique :
La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle par semaine. En cas d'efficacité insuffisante, la posologie hebdomadaire peut être portée jusqu'à 20 mg/m2 de surface corporelle par semaine. Néanmoins, une augmentation de la fréquence de suivi est indiquée en cas d'augmentation de la dose.
L'administration parentérale est limitée à l'injection par voies sous-cutanée.
Les patients souffrant d'arthrite juvénile idiopathique doivent toujours être référés à un service de rhumatologie spécialisé dans le traitement des enfants et adolescents.
L'utilisation chez les enfants de moins de 3 ans est déconseillée en raison de l'insuffisance des données d'efficacité et d'innocuité disponibles pour cette population (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Posologie destinée aux patients atteints de psoriasis vulgaris ou de rhumatisme psoriasique :
Il est recommandé d'administrer une quantité test de 5 à 10 mg par voie parentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d'éventuelles réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voie sous-cutanée. La posologie doit être augmentée progressivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg de méthotrexate par semaine. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire. La réponse au traitement peut généralement être attendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plus faible possible.
La posologie doit être augmentée si nécessaire mais ne doit généralement pas dépasser la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Dans quelques cas exceptionnels, une posologie plus élevée peut être cliniquement justifiée mais sans jamais dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate, faute de quoi la toxicité augmentera de manière importante.
Posologie destinée aux patients adultes atteints de la maladie de Crohn :
· Initiation du traitement :
25 mg par semaine administrés par voie sous-cutanée.
Une réponse au traitement est attendue après approximativement 8 à 12 semaines.
· Poursuite du traitement :
15 mg par semaine administrés par voie sous-cutanée.
Ce médicament n'est pas indiqué pour une utilisation en pédiatrie chez des patients atteints de la maladie de Crohn (voir rubrique Indications thérapeutiques).
Patients atteints d'insuffisance rénale :
IMETH doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :
Clairance de la créatinine (ml/min) | % de la dose à administrer |
≥ 60 | 100% |
30 - 59 | 50% |
< 30 | IMETH ne doit pas être utilisé. |
Patients atteints d'insuffisance hépatique :
Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de prudence, voire évité, chez les patients qui présentent ou ont présenté une maladie hépatique sévère, particulièrement si elle est liée à l'alcool. Si la bilirubine est > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), le méthotrexate est contre-indiqué. Pour la liste complète des contre-indications, voir rubrique Contre-indications.
Utilisation chez les patients âgés :
Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la diminution des réserves d'acide folique, liées au vieillissement.
Utilisation chez les patients présentant un espace de distribution supplémentaire (épanchements pleuraux, ascite) :
Chez les patients ayant un espace de distribution supplémentaire, la demi-vie du méthotrexate pouvant être prolongée jusqu'à 4 fois plus que la durée normale, une réduction ou, dans certains cas, un arrêt d'administration du méthotrexate peuvent être nécessaires (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Durée et mode d'administration :
Ce médicament est exclusivement à usage unique.
IMETH peut être administré par voie sous-cutanée (voir également rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).
La durée totale du traitement sera déterminée par le médecin.
Inspecter visuellement la solution avant usage.
Utiliser uniquement si la solution est limpide et pratiquement exempte de particules.
Eviter tout contact du méthotrexate avec la peau et les muqueuses. En cas de contamination, rincer immédiatement les zones touchées avec une grande quantité d'eau (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).
IMETH est un traitement à long terme de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique, du psoriasis vulgaris sévère et du rhumatisme psoriasique.
Polyarthrite rhumatoïde
Une réponse au traitement chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde est attendue après 4 à 8 semaines. Les symptômes peuvent réapparaître après l'arrêt du traitement.
Formes sévères de psoriasis vulgaris et rhumatisme psoriasique
Une réponse au traitement est généralement attendue après 2 à 6 semaines. Le tableau clinique et les résultats des analyses biologiques, permettent de décider l'arrêt ou la poursuite du traitement.
Maladie de Crohn
Une réponse au traitement est attendue après approximativement 8 à 12 semaines.
Remarque
En cas de passage d'une administration orale à la voie parentérale, une réduction de la posologie peut être requise du fait de la variabilité de la biodisponibilité du méthotrexate après administration orale.
Une supplémentation en acide folique peut être envisagée selon les recommandations thérapeutiques en vigueur.
Le médicament ne doit être administré qu'UNE FOIS PAR SEMAINE SEULEMENT pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique active, du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la maladie de Crohn.
CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- symptômes pulmonaires (ces symptômes peuvent être une maladie généralisée ; une toux sèche irritative ; des essoufflements, des difficultés respiratoires au repos, des douleurs thoraciques ou de la fièvre),
- expectorations (crachats) ou toux accompagnées de sang,
- desquamation sévère de la peau ou formation de vésicules sur la peau,
- saignement (y compris vomissement de sang) ou ecchymoses inhabituels,
- diarrhée sévère,
- ulcères dans la bouche,
- selles noires ou goudronneuses,
- sang dans les urines ou les selles,
- petites taches rouges sur la peau,
- fièvre,
- coloration jaune de la peau (jaunisse),
- douleur ou difficultés à uriner,
- soif et/ou mictions fréquentes,
- crises d'épilepsie (convulsions),
- perte de conscience,
- vision floue ou diminution de la vision,
- infection avec des symptômes tels que fièvre et détérioration grave de l'état général ou fièvre accompagnée de symptômes d'une infection locale tels que maux de gorge, douleur au niveau du pharynx, douleur buccale ou problèmes urinaires.
- respiration sifflante, des difficultés à respirer, un gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, une éruption cutanée ou des démangeaisons (en particulier si cela affecte tout le corps).
CONTRACEPTION :
- Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
- Il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode de contraction fiable pendant toute la durée de traitement du patient et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
Les hommes NE DOIVENT PAS donner du sperme pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent l'arrêt du traitement.
EVITER la consommation d'alcool et la consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons non alcoolisées renfermant de la caféine, thé noir).
BIEN S'HYDRATER pendant le traitement.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, étourdissements).
La fréquence et la sévérité des effets indésirables dépendent de la posologie et de la fréquence d'administration de IMETH. Néanmoins, des effets indésirables graves pouvant survenir même à faible dose, un suivi médical régulier et fréquent des patients est indispensable.
La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont identifiés précocement. En cas d'effets indésirables, il convient de réduire la posologie ou d'interrompre le traitement et de prendre des mesures appropriées (voir rubrique Surdosage). Le traitement par méthotrexate doit être réinstauré avec prudence, après évaluation attentive de la nécessité de ce traitement et mise en place d'une surveillance accrue pour détecter une éventuelle réapparition de la toxicité.
La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Des informations plus détaillées sont reprises dans le tableau ci-après. Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
Les effets indésirables suivants peuvent se produire :
Classification MedDRA | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare/fréquence indéterminée | |
Infections et infestations |
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| Septicémie, infections (incluant réactivation d'une infection chronique inactive) pouvant être fatales dans certains cas | |
Affections cardiaques |
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| Péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
| Leucopénie, thrombopénie, anémie | Pancytopénie, agranulocytose, troubles hématopoïétiques |
| Accès sévères de dépression médullaire, anémie aplasique. Lymphadénopathie, syndromes lymphoprolifératifs (partiellement réversibles, voir « description » ci-dessous), hyperéosinophilie et neutropénie. | |
Les premiers signes de ces complications potentiellement fatales peuvent être : fièvre, maux de gorge, ulcérations de la muqueuse buccale, symptômes grippaux, épuisement marqué, épistaxis et pétéchies/ecchymoses. L'administration de méthotrexate doit être immédiatement interrompue en cas de diminution significative de la numération de la formule sanguine. | ||||||
Affections du système immunitaire |
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| Réactions allergiques, choc anaphylactique |
| Immunosuppression, hypogamma-globulinémie | |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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| Diabète de type I |
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Affections psychiatriques |
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| Dépression, confusion | Sautes d'humeur | Insomnie | |
Affections du système nerveux |
| Maux de tête, fatigue, somnolence | Vertige, convulsions |
| Douleur, asthénie musculaire, paresthésie/ hypoesthésie, altérations du goût (goût métallique), méningite aseptique aiguë avec méningisme (paralysie, vomissements). | |
Fréquence indéterminée : leucoencéphalopathie | ||||||
Affections oculaires |
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| Troubles visuels graves | Conjonctivite, rétinopathie | |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) |
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| Cas isolés de lymphome, qui ont régressé dans un certain nombre de cas à l'arrêt du traitement par méthotrexate. Une étude récente n'a pas pu établir que le traitement par méthotrexate augmentait l'incidence des lymphomes. |
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Affections vasculaires |
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| Hypotension, événements thromboemboliques |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
| Complications pulmonaires dues à une alvéolite/pneumonie interstitielle et décès associés à ces complications (indépendamment de la dose et de la durée du traitement par méthotrexate). Les symptômes typiques peuvent être : maladie générale ; toux sèche irritative ; essoufflement progressant vers une dyspnée au repos, douleur thoracique, fièvre. | Fibrose pulmonaire | Pharyngite, apnée, réactions similaires à l'asthme bronchique avec toux, dyspnée et anomalies pathologiques lors des tests de la fonction pulmonaire | Pneumonie à Pneumocystis carinii et autres infections pulmonaires, broncho-pneumopathie chronique obstructive. Epanchement pleural Fréquence indéterminée : hémorragie alvéolaire pulmonaire | |
Affections gastro-intestinales | Perte d'appétit, nausées, vomissements, douleur abdominale, inflammation et ulcérations de la muqueuse de la bouche et de la gorge (en particulier dans les premières 24 à 48 heures qui suivent l'administration de IMETH). Stomatite, dyspepsie | Diarrhée (en particulier au cours des premières 24 à 48 heures qui suivent l'administration de IMETH). | Ulcères et hémorragies gastro-intestinaux. | Entérite, méléna, gingivite, malabsorption | Hématémèse, mégacôlon toxique | |
Affections hépatobiliaires | Élévation des enzymes hépatiques (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase alcaline et bilirubine). |
| Développement d'une stéatose, d'une fibrose et d'une cirrhose hépatotoxiques (se produisant fréquemment malgré des contrôles réguliers et des valeurs normales des enzymes hépatiques) ; chute de l'albumine sérique. | Hépatite aiguë | Insuffisance hépatique | |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
| Exanthème, érythème, prurit | Urticaire, photosensibilité, augmentation de la pigmentation de la peau, chute des cheveux, multiplication des nodules rhumatoïdes, zona, lésions douloureuses de plaques psoriasiques (les lésions psoriasiques peuvent être exacerbées suite à l'irradiation aux UV lors d'un traitement concomitant par le méthotrexate) (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ; effets toxiques graves : vascularite, éruption cutanée herpétiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) | Accentuation de la pigmentation des ongles, onycholyse, acné, pétéchies, ecchymoses, érythème multiforme, éruptions cutanées érythémateuses. | Paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie, hidradénite Fréquence indéterminée : Exfoliation cutanée/dermatite exfoliative | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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| Arthralgies, myalgies, ostéoporose | Fractures de fatigue | Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire à des syndromes lymphoprolifératifs) | |
Affections du rein et des voies urinaires |
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| Inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement avec hématurie), dysurie | Insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie | Protéinurie | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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| Après administration intramusculaire de méthotrexate, des effets indésirables locaux (sensation de brûlure) ou des dommages (formation d'abcès stériles, destruction du tissu adipeux) peuvent survenir au site d'injection, perturbations de la cicatrisation des plaies. |
| Fièvre. L'administration sous-cutanée de méthotrexate est bien tolérée localement. Seules de légères réactions cutanées locales, dont le nombre diminue au cours du traitement, ont été observées jusqu'à présent. Fréquence indéterminée : nécrose au point d'injection, Œdème. | |
Affections des organes de reproduction et du sein |
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| Inflammation et ulcération du vagin | Oligospermie, dérèglement des menstruations | Perte de libido, impuissance, écoulement vaginal, infertilité, gynécomastie | |
Description de certaines réactions indésirables
Lymphome/ syndromes lymphoprolifératifs : des cas isolés de lymphome et d'autres syndromes lymphoprolifératifs ont été notifiés, et se sont atténués dans un certain nombre de cas après arrêt du traitement par méthotrexate.
Le tableau et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose et de la fréquence d'administration. Toutefois, comme des effets indésirables graves sont susceptibles de survenir même à faible dose, il est indispensable que les patients soient suivis régulièrement et fréquemment par un médecin.
Lorsque le méthotrexate est administré par voie intramusculaire, des effets indésirables locaux (sensation de brûlure) ou des lésions au site d'injection (formation d'abcès stériles, destruction du tissu adipeux) peuvent survenir fréquemment.
L'administration sous-cutanée de méthotrexate est bien tolérée localement. Seuls de légers effets cutanés locaux ont été observés et régressent au cours du traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.
- Septicémie
- Infection
- Péricardite
- Epanchement péricardique
- Tamponnade péricardique
- Leucopénie
- Thrombopénie
- Anémie
- Pancytopénie
- Agranulocytose
- Toxicité hématopoïétique
- Accès sévère de dépression médullaire
- Anémie aplasique
- Lymphadénopathie
- Syndrome lymphoprolifératif
- Hyperéosinophilie
- Neutropénie
- Fièvre
- Mal de gorge
- Ulcération de la muqueuse buccale
- Symptômes grippaux
- Epuisement
- Epistaxis
- Pétéchie
- Ecchymose
- Diminution des leucocytes
- Réduction du nombre d'hématies
- Réaction allergique
- Choc anaphylactique
- Immunosuppression
- Hypogammaglobulinémie
- Diabète de type 1
- Dépression
- Confusion
- Saute d'humeur
- Insomnie
- Maux de tête
- Fatigue
- Somnolence
- Vertige
- Convulsions
- Douleur
- Asthénie musculaire
- Paresthésie
- Hypoesthésie
- Altération du goût
- Goût métallique
- Méningite aseptique
- Méningisme
- Paralysie
- Leuco-encéphalopathie
- Trouble visuel
- Conjonctivite
- Rétinopathie
- Lymphome
- Hypotension
- Evénement thrombo-embolique
- Alvéolite
- Pneumonie interstitielle
- Toux sèche
- Essoufflement
- Dyspnée de repos
- Douleur thoracique
- Fibrose pulmonaire
- Pharyngite
- Apnée
- Trouble asthmatiforme
- Toux asthmatiforme
- Dyspnée
- Pneumonie à Pneumocystis carinii
- Infection pulmonaire
- Bronchopneumopathie chronique obstructive
- Epanchement pleural
- Hémorragie alvéopulmonaire
- Perte d'appétit
- Nausée
- Vomissement
- Douleur abdominale
- Inflammation de la muqueuse buccale et de l'oropharynx
- Ulcération de la muqueuse de la gorge
- Stomatite
- Dyspepsie
- Diarrhée
- Ulcère gastro-intestinal
- Hémorragie gastro-intestinale
- Entérite
- Méléna
- Gingivite
- Malabsorption
- Hématémèse
- Mégacôlon toxique
- Elévation des enzymes hépatiques
- Stéatose hépatique
- Fibrose hépatique
- Cirrhose hépatique
- Diminution de I'albuminémie
- Hépatite aiguë
- Insuffisance hépatique
- Exanthème
- Erythème cutané
- Prurit cutané
- Urticaire
- Photosensibilité
- Accentuation de la pigmentation cutanée
- Chute de cheveux
- Nodule rhumatoïde
- Zona
- Lésion psoriasiforme
- Vascularite cutanée
- Eruption herpétiforme
- Syndrome de Stevens-Johnson
- Nécrose épidermique toxique
- Accentuation de la pigmentation des ongles
- Onycholyse
- Acné
- Erythème multiforme
- Eruption cutanée érythémateuse
- Paronychie
- Furonculose
- Télangiectasie
- Hidradénite
- Exfoliation cutanée
- Dermatite exfoliative
- Arthralgie
- Myalgie
- Ostéoporose
- Fracture de fatigue
- Ostéonécrose de la mâchoire
- Inflammation de la vessie
- Ulcération de la vessie
- Hématurie
- Dysurie
- Insuffisance rénale
- Oligurie
- Anurie
- Azotémie
- Protéinurie
- Sensation de brûlure au site d'injection
- Abcès stérile au point d'injection
- Destruction du tissu graisseux au point d'injection
- Altération de la cicatrisation des plaies
- Réaction cutanée au point d'injection
- Nécrose au point d'injection
- Oedème
- Inflammation du vagin
- Ulcération du vagin
- Oligospermie
- Dérèglement des menstruations
- Perte de la libido
- Impuissance
- Ecoulement vaginal
- Infertilité
- Gynécomastie
IMETH est contre-indiqué en cas de :
· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients,
· insuffisance hépatique sévère, si la bilirubine sérique est > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (voir rubrique Posologie et mode d'administration),
· alcoolisme,
· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min - voir également rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi),
· anomalies préexistantes de la crase sanguine, telles qu'hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante,
· immunodéficience,
· infections sévères, chroniques ou graves telles que la tuberculose et l'atteinte par le VIH,
· stomatite, ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive diagnostiquée,
· grossesse et allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement),
· vaccination concomitante par des vaccins vivants.
LISTE:
- Insuffisance hépatique sévère
- Bilirubine > 5mg/dL
- Alcoolisme
- Insuffisance rénale (Clcr < 30 ml/mn)
- Hypoplasie de la moelle osseuse
- Leucopénie
- Thrombocytopénie
- Anémie sévère
- Syndrome d'immunodéficience
- Infection sévère
- Infection chronique
- Stomatite
- Ulcère de la cavité buccale
- Maladie ulcéreuse gastro-intestinale
- Grossesse
- Absence de contraception féminine efficace
- Don de sperme
- Allaitement
- Absence de contraception masculine
- Consommation d'alcool
- Enfant de moins de 3 ans
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine et non tous les jours. Une utilisation incorrecte du méthotrexate peut provoquer des effets indésirables graves, y compris potentiellement fatals. Le personnel soignant et les patients doivent en être clairement informés.
Les patients soumis au traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée afin de détecter et d'évaluer les éventuels effets toxiques ou réactions indésirables dans un délai minimum. Le méthotrexate ne doit donc être administré que par ou sous la surveillance de médecins dont les connaissances et l'expérience incluent l'utilisation de traitements antimétaboliques. Étant donné le risque d'effets toxiques graves, voire fatals, le patient doit être parfaitement informé par le médecin des risques qu'il encourt et des mesures de sécurité recommandées (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité). Il doit être informé de la nécessité de consulter immédiatement son médecin en cas de symptômes d'intoxication, ainsi que du suivi ultérieur nécessaire de ces symptômes d'intoxication (notamment analyses biologiques régulières).
Des doses supérieures à 20 mg/semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, et tout particulièrement de dépression médullaire.
Il faut éviter tout contact entre méthotrexate et la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, les zones touchées doivent être rincées avec une grande quantité d'eau.
Fertilité et reproduction
Fertilité
Il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée chez l'Homme, pendant le traitement et durant une brève période après l'arrêt de celui-ci. Il provoque une diminution de la fertilité en affectant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant sa période d'administration ; ces effets semblent être réversibles après l'arrêt du traitement.
Tératogénicité - Risques pour la reproduction
Le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements et des anomalies foetales chez l'Homme. Par conséquent, les risques potentiels d'effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin en âge de procréer (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). L'absence de grossesse doit être confirmée avant d'utiliser IMETH. Si l'on traite une femme en âge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant les six mois suivant l'arrêt.
Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement.
Examens et mesures de sécurité recommandés
Avant d'instaurer ou de ré-instituer un traitement par méthotrexate après une période de repos : examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et numération plaquettaire, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, exclure une tuberculose et une hépatite.
Au cours du traitement (une fois par semaine au cours des deux premières semaines, puis toutes les deux semaines pendant le mois suivant ; par la suite, en fonction de la numération leucocytaire et de l'équilibre du patient, au moins une fois par mois durant les six mois qui suivent, et au moins tous les trois mois après cela) :
Une augmentation de la fréquence du suivi doit également être envisagée en cas d'augmentation de la posologie. Un examen fréquent des patients âgés, en particulier, est nécessaire pour détecter rapidement les signes précoces de toxicité.
1. Examen de la cavité buccale et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.
2. Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et de plaquettes. La suppression hématopoïétique que provoque le méthotrexate peut survenir soudainement et lors de l'utilisation de posologies habituellement sûres. Toute chute importante du nombre de leucocytes ou de plaquettes impose l'arrêt immédiat du médicament et l'instauration d'un traitement symptomatique adéquat. Il faut conseiller aux patients de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d'une infection. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par exemple le léflunomide), la numération de formule sanguine et numération plaquettaire doivent être étroitement surveillées. Lors de traitements à long terme par le méthotrexate, des biopsies de moelle osseuse sont indispensables.
3. Analyses de la fonction hépatique :
LISTE:
- Surveillance NFS
- Surveillance plaquettaire
- Surveillance fonction hépatique
- Surveillance albumine sérique
- Surveillance radiographique du thorax
- Surveillance fonction rénale
- Diminution des leucocytes
- Diminution des plaquettes
- Infection
- Anomalie hépatique (tests fonctionnels)
- Elévation des enzymes hépatiques
- Diminution de I'albuminémie
- Antécédent de consommation excessive d'alcool
- Antécédent de maladie hépatique
- Antécédent familial de maladie hépatique
- Diabète
- Obésité
- Insuffisance rénale (30 < Clcr < 60 ml/mn)
- Créatininémie augmentée
- Déshydratation
- Pneumopathie interstitielle
- Fièvre
- Symptômes pulmonaires
- Altération de la fonction pulmonaire
- Hémorragie alvéopulmonaire
- Infection chronique non évolutive
- Lymphome malin
- Ascite
- Epanchement pleural
- Vomissement
- Diarrhée
- Hématémèse
- Coloration noire des selles
- Sang dans les selles
- Homme fertile
- Patiente en âge de procréer
- Sujet âgé
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Médicaments néphrotoxiques
Des études effectuées chez l'animal ont montré une diminution de la sécrétion tubulaire du méthotrexate et, par conséquent, une augmentation de ses effets toxiques avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acide salicylique. Néanmoins, lors d'études cliniques, l'administration concomitante d'AINS et d'acide salicylique à des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde n'a pas permis d'observer une augmentation des effets indésirables. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par ces médicaments peut se poursuivre lors d'un traitement par méthotrexate à faible dose et uniquement sous surveillance médicale attentive.
+ Alcool, médicaments hépatotoxiques et autres médicaments hématotoxiques
La consommation régulière d'alcool et l'administration d'autres médicaments hépatotoxiques accroît la probabilité d'effets hépatotoxiques du méthotrexate.
Les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et hématotoxiques (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine et rétinoïdes) doivent faire l'objet d'un suivi attentif en ce qui concerne une éventuelle augmentation de la toxicité hépatique. La consommation d'alcool doit être évitée au cours du traitement par IMETH.
L'administration d'autres médicaments hématotoxiques (par exemple métamizole) accroît la probabilité d'effets hématotoxiques sévères du méthotrexate.
+ Médicaments anticonvulsivants
Les interactions pharmacocinétiques entre méthotrexate, médicaments anticonvulsivants (réduction des concentrations sanguines de méthotrexate) et 5-fluoro-uracile (augmentation du t½ du 5-fluoro-uracile) sont à considérer.
+ Salicylés, phénylbutazone, phénytoïne, barbituriques, tranquillisants, contraceptifs oraux, tétracyclines, dérivés de l'amidopyrine, sulfamides et acide para-aminobenzoïque
Ils entraînent un déplacement de la liaison du méthotrexate avec la sérumalbumine et augmentent en conséquence sa biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).
+ Probénécide et acides organiques faibles
Ils peuvent également inhiber la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate, et donc induire une augmentation indirecte de la dose.
+ Antibiotiques
Les antibiotiques tels que les pénicillines, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, chez certains patients, diminuer la clairance rénale du méthotrexate, et ainsi entraîner une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate associée à une toxicité hématologique et gastro-intestinale.
Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non absorbables à large spectre peuvent diminuer l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entérohépatique, par inhibition de la flore intestinale ou suppression du métabolisme bactérien.
+ Substances susceptibles d'avoir des effets indésirables au niveau de la moelle osseuse
En cas de (pré)traitement par des substances susceptibles d'avoir des effets indésirables au niveau de la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), la possibilité de troubles hématopoïétiques importants est à envisager.
+ Médicaments qui induisent une carence en acide folique
L'administration concomitante de médicaments qui induisent une carence en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut majorer la toxicité du méthotrexate. Une prudence toute particulière est également recommandée en cas de déficit en acide folique préexistant.
Par ailleurs, l'administration concomitante de médicaments contenant de l'acide folinique ou de préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou leurs dérivés peut diminuer l'efficacité du méthotrexate.
+ Médicaments antirhumatismaux
Une augmentation de toxicité du méthotrexate est attendue lors de l'utilisation de IMETH en association avec d'autres médicaments antirhumatismaux (par exemple sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).
+ Sulfasalazine
Bien que l'association de méthotrexate et de sulfasalazine puisse augmenter l'efficacité du méthotrexate et en conséquence entraîner un risque accru d'effets indésirables dus à l'inhibition de la synthèse d'acide folique par la sulfasalazine, ces effets indésirables n'ont été observés que chez quelques patients isolés au cours de plusieurs études.
+ Inhibiteurs de la pompe à protons
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons tels que l'oméprazole ou le pantoprazole peut provoquer des interactions : l'administration concomitante de méthotrexate et d'oméprazole retarde l'élimination rénale du méthotrexate. L'association avec le pantoprazole inhibe l'élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate, et des myalgies et tremblements ont été observés chez un patient.
+ Caféine ou théophylline
Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline. Par conséquent, les concentrations de théophylline doivent être surveillées en cas d'administration concomitante avec le méthotrexate.
La consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate ; l'efficacité du méthotrexate peut se trouver diminuée par une possible interaction au niveau des récepteurs de l'adénosine entre méthotrexate et méthylxanthines.
+ Léflunomide
L'administration combinée de méthotrexate et de léflunomide peut accroître le risque de pancytopénie.
+ Mercaptopurines
Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurines. Par conséquent, l'association de ces substances peut nécessiter une adaptation de posologie.
+ Médicaments immunomodulateurs
En particulier lors d'interventions de chirurgie orthopédique associées à un risque élevé d'infection, l'association de méthotrexate et de médicaments immunomodulateurs doit être utilisée avec prudence.
+ Anesthésiques
L'utilisation de protoxyde d'azote potentialise l'effet du méthotrexate sur le métabolisme des folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu'une myélosuppression sévère imprévisible et une stomatite. Bien qu'il soit possible d'atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l'utilisation concomitante de protoxyde d'azote et de méthotrexate doit être évitée.
+ Colestyramine
La colestyramine peut augmenter l'élimination non rénale du méthotrexate par interruption de la circulation entérohépatique.
+ Autres médicaments cytostatiques
Une diminution de la clairance du méthotrexate doit être envisagée en cas d'association avec d'autres médicaments cytostatiques.
+ Radiothérapie
La radiothérapie au cours d'un traitement par le méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os.
+ Vaccins vivants
En raison de ses effets potentiels sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats de la vaccination et les résultats d'analyses (procédures immunologiques visant à mesurer la réaction immunitaire). La vaccination concomitante par des vaccins vivants est contre-indiquée lors d'un traitement par méthotrexate (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Surdosage
Symptômes de surdosage
La toxicité du méthotrexate affecte principalement les systèmes hématopoïétique et gastro-intestinal. Les symptômes sont notamment : leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, dépression médullaire, mucosite, stomatite, ulcérations buccales, nausées, vomissements, ulcérations gastro-intestinales et hémorragies gastro-intestinales. Certains patients ne présentent aucun signe de surdosage.
Des cas fatals par septicémie, choc septique, insuffisance rénale et anémie aplasique ont été rapportés.
Traitement en cas de surdosage
Le folinate de calcium est l'antidote spécifique à utiliser pour neutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate.
En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate responsable du surdosage doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que le taux sérique de méthotrexate descende en-dessous de 10-7 mol/l.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées capables d'améliorer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été notifiée suite à une hémodialyse immédiate et intermittente à l'aide d'un dialyseur à flux élevé.
Chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde, d'arthrite juvénile idiopathique, de rhumatisme psoriasique ou de psoriasis vulgaris, l'administration d'acide folique ou d'acide folinique permet de réduire la toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation de la muqueuse buccale, chute des cheveux et élévation des enzymes hépatiques) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Avant l'administration de produits à base d'acide folique, un contrôle du taux de vitamine B12 est recommandé car l'acide folique peut masquer une carence existante en vitamine B12, plus particulièrement chez les adultes de plus de 50 ans.
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir au cours du traitement. IMETH exerce une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Femmes en âge de procréer / contraception chez les patientes de sexe féminin
Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d'exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en cas de nécessité clinique (par exemple suite à une interruption de la contraception). Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par rapport à la prévention d'une grossesse et à sa planification.
Contraception chez les patients de sexe masculin
On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicité du méthotrexate a été démontrée dans des études chez l'animal, ce risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclu. Des données cliniques limitées n'indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausses couches après exposition du père à de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou de fausses couches après exposition du père.
Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du méthotrexate. Les hommes ne doivent pas donner du sperme pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent l'arrêt du méthotrexate.
Grossesse
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir rubrique Contre-indications). Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu'à six mois après l'arrêt de celui-ci, il convient d'obtenir un avis médical sur le risque d'effets néfastes pour l'enfant associés au traitement et de réaliser des examens échographiques pour confirmer le développement normal du foetus.
Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, tout particulièrement au cours du premier trimestre (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le méthotrexate a un effet tératogène démontré chez l'Homme ; des cas de mort foetale et/ou d'anomalies congénitales ont été rapportés (crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).
Le méthotrexate est un agent tératogène puissant chez l'Homme qui augmente le risque d'avortement spontané, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.
· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à 22,5% chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.
· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% des naissances viables chez des femmes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à environ 4% des naissances viables chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.
Les données relatives à une exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse sont insuffisantes mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.
Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.
Allaitement
Le méthotrexate passant dans le lait maternel et pouvant s'avérer toxique pour le nourrisson, le traitement est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). Si son administration pendant l'allaitement est indispensable, l'allaitement doit être arrêté avant le traitement.
Fertilité
Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité. Chez l'Homme, il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas être réversibles après l'arrêt du traitement.
Durée de conservation :
2 ans.
Précautions particulières de conservation :A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Ne pas congeler.
Forme : Solution injectable
Dosage : 25 mg/mL
Contenance : 40 mg ou 4 seringues ou 1,60 ml
Laboratoire Titulaire : NORDIC PHARMA
Laboratoire Exploitant : NORDIC PHARMA
Forme pharmaceutique
Solution injectable en seringue préremplie.
Solution limpide de couleur jaune, ayant un pH compris entre 8,0 et 9,0 et une osmolalité d'environ 300 mOsm/kg.
Composition exprimée par Seringue préremplie*
Principes Actifs :
- Méthotrexate (10 mg) (sous forme de méthotrexate disodique)
Commentaire : *de 0,4 ml 1 ml de solution injectable contient 25 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique). Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement " sans sodium ".
Excipients :
- Sodium chlorure
- Sodium hydroxyde (pour ajustement du pH)
- Eau pour préparations injectables
*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.