Médicaments


VOTUBIA 3 mg, comprimé dispersible

Crises épileptiques pharmacorésistantes associées à une sclérose tubéreuse de Bourneville

Votubia est indiqué comme traitement en association chez les patients âgés de 2 ans et plus chez qui des crises épileptiques partielles pharmacorésistantes, avec ou sans généralisation secondaire, sont associées à une STB.

Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une STB

Votubia est indiqué chez les patients adultes et pédiatriques ayant un SEGA associé à une STB, qui nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale de SEGA.

L'efficacité a été démontrée sur l'analyse de la variation du volume du SEGA. D'autres bénéfices cliniques, tels que l'amélioration des symptômes liés à la maladie, n'ont pas été démontrés.


  • Crise épileptique pharmacorésistante associée à une sclérose tubéreuse
  • Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes associé à une sclérose tubéreuse

Le traitement par Votubia doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant une STB et du suivi thérapeutique pharmacologique.

Posologie

Un suivi soigneux de la concentration plasmatique peut être nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient entre les patients. Un traitement antiépileptique concomitant peut modifier le métabolisme de l'évérolimus et contribuer à cette variabilité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La posologie est établie individuellement sur la base de la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (P) est exprimé en kilogrammes et la taille (T) est exprimée en centimètres :

SC = (P0,425 x T0,725) x 0,007184

Dose initiale et concentrations résiduelles cibles dans le traitement du SEGA associée à une STB

La dose initiale recommandée de Votubia pour le traitement des patients ayant un SEGA est de 4,5 mg/m2. Conformément aux données de la simulation pharmacocinétique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), une dose initiale plus élevée, de 7 mg/m2, est recommandée chez les patients de 1 an à moins de 3 ans. Différents dosages de Votubia comprimés dispersibles peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée.

Les recommandations posologiques pour les enfants ayant un SEGA sont les mêmes que pour la population adulte ayant un SEGA, à l'exception des patients âgés de 1 an à moins de 3 ans, et ceux présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique « Insuffisance hépatique » ci-dessous et rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Dose initiale et concentrations résiduelles cibles dans le traitement de la STB ayant des crises épileptiques pharmacorésistantes

La dose initiale recommandée de Votubia pour le traitement des patients ayant des crises épileptiques est présentée dans le Tableau 1. Différents dosages de Volubia comprimés dispersibles peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée.

Tableau 1 Dose initiale de Votubia chez les patients atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes

ÂgeDose initiale sans co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgPDose initiale avec co-administration d'inducteur du CYP3A4/PgP
< 6 ans6 mg/m29 mg/m2
≥ 6 ans5 mg/m28 mg/m2

Les recommandations posologiques pour les enfants ayant des crises épileptiques sont les mêmes que pour la population adulte, à l'exception des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans (voir Tableau 1 ci- dessus), et ceux présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique « Insuffisancehépatique »ci-dessous et rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Surveillance de la dose

Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang doivent être évaluées au moins 1 semaine après le début du traitement. La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée dans l'intervalle cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale.

Détermination de la dose

La posologie pour chaque patient doit être déterminée par augmentation progressive de la dose par paliers de 1 à 4 mg jusqu'à obtenir la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L'efficacité, la sécurité, les traitements concomitants et la concentration résiduelle actuelle doivent être pris en compte lors de la détermination de la dose. La détermination de la dose pour chaque patient peut être basée sur une proportion simple :

Nouvelle dose d'évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle)

Par exemple, la posologie actuelle d'un patient selon sa surface corporelle (SC) est de 4 mg avec une concentration à l'équilibre de 4 ng/ml. Pour obtenir une concentration cible supérieure à la limite inférieure de Cmin de 5 ng/ml, par exemple 8 ng/ml, la nouvelle dose d'évérolimus devrait être de 8 mg (une augmentation de 4 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle).

Surveillance sur le long terme

Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA, le volume de l'astrocytome doit être évalué environ 3 mois après l'instauration du traitement par Votubia, en prenant en compte pour les adaptations posologiques ultérieures les variations du volume tumoral, la concentration résiduelle correspondante et la tolérance.

Chez les patients atteints d'une STB associée à un SEGA et ceux atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la SC évolue ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une SC stable, pendant toute la durée du traitement.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante comme prévu.

Ajustements de dose en raison d'effets indésirables

La prise en charge des effets indésirables suspectés sévères et/ou intolérables peut nécessiter une réduction de la dose et/ou l'interruption temporaire du traitement par Votubia. Une adaptation de la dose n'est généralement pas nécessaire pour les effets indésirables de Grade 1. Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose recommandée est environ 50 % plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Pour des réductions de dose en dessous du plus petit dosage disponible, une prise un jour sur deux doit être envisagée.

Le Tableau 2 résume les recommandations d'adaptation de la dose en cas d'effets indésirables spécifiques (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau 2 Recommandations pour l'adaptation de la posologie de Votubia

Effet indésirableSévérité1Adaptation de la posologie de Votubia
Pneumopathie noninfectieuseGrade 2Envisager l'interruption du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes à un Grade ≤ 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Arrêter le traitement en l'absence de récupération dans un délai de 4 semaines.

Grade 3Interrompre Votubia jusqu'à la résolution des symptômes à un Grade ≤ 1. Envisager la reprise de Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.

Grade 4Arrêter Votubia.
StomatiteGrade 2Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 1. Ré-introduire Votubia à la même dose. En cas de récidive de la stomatite à un Grade 2, interrompre le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.

Grade 3Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.

Grade 4Arrêter Votubia.
Autres toxicités non hématologiques (sauf événements métaboliques)Grade 2Si la toxicité est acceptable, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Si la toxicité devient inacceptable, interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 1. Ré-introduire Votubia à la même dose. En cas de récidive de la toxicité à un Grade 2, interrompre Votubia jusqu'à rétablissement à un Grade 1. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.

Grade 3Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 1. Envisager la reprise de Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée. Si une toxicité de Grade 3 réapparait, envisager l'arrêt du traitement.

Grade 4Arrêter Votubia.
Evénements métaboliques (par exemple hyperglycémie, dyslipidémie)Grade 2Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.

Grade 3Interrompre temporairement le traitement. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.

Grade 4Arrêter Votubia.
ThrombopénieGrade 2 (<75, ≥50x109/l)Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 1 (≥ 75x109/l). Ré-introduire Votubia à la même dose.

Grade 3 & 4 (<50x109/l)Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 1 (≥ 75x109/l). Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.
NeutropénieGrade 2 (≥1x109/l)Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.

Grade 3 (<1, ≥0,5x109/l)Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 2 (≥ 1x109/l). Ré-introduire Votubia à la même dose.

Grade 4 (<0,5x109/l)Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 2 (≥ 1x109/l). Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.
Neutropénie fébrileGrade 3Interrompre temporairement le traitement jusqu'à rétablissement à un Grade 2 (≥ 1,25x109/l) et absence de fièvre. Ré-introduire Votubia à une dose approximativement 50% plus faible que la dose quotidienne précédemment administrée.

Grade 4Arrêter Votubia.
1 Grades évalués selon l'échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0 de l'Institut National du Cancer (NCI)

Suivi thérapeutique

Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d'évérolimus à l'aide d'une technique de dosage validée est obligatoire. Les concentrations résiduelles doivent être déterminées au moins 1 semaine après la première dose, après toute modification de dose ou de forme pharmaceutique, après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant par des des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ou après toute modification de la fonction hépatique (Child-Pugh) (voir « Insuffisance hépatique » ci-dessous et rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les concentrations résiduelles doivent être déterminées 2 à 4 semaines après l'instauration ou la modification d'un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte. La même technique de dosage et le même laboratoire doivent si possible être utilisés pour le suivi thérapeutique tout au long du traitement.

Changement de forme pharmaceutique

Votubia est disponible sous deux formes pharmaceutiques : des comprimés et des comprimés dispersibles. Les comprimés de Votubia et les comprimés dispersibles de Votubia ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être associées pour obtenir la dose souhaitée. Il faut utiliser systématiquement la même forme pharmaceutique en fonction de l'indication traitée.

Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée au dosage de la nouvelle forme pharmaceutique le plus proche en milligrammes et la concentration résiduelle d'évérolimus doit être évaluée au moins 1 semaine plus tard (voir « Suivi thérapeutique » ci-dessus).

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Patients < 18 ans :

Votubia n'est pas recommandé chez les patients < 18 ans ayant un SEGA ou des crises épileptiques pharmacorésistantes et une insuffisance hépatique.

Patients ≥ 18 ans :

  • Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) : 75 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la surface corporelle (SC) (arrondie au dosage le plus proche)
  • Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) : 50 % de la dose initiale recommandée calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche)

    • Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) : Votubia est recommandé uniquement lorsque le bénéfice potentiel dépasse le risque. Dans ce cas, la dose ne doit pas dépasser 25 % de la dose calculée d'après la SC (arrondie au dosage le plus proche).

Les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins 1 semaine après tout changement de la fonction hépatique (Child-Pugh).

Population pédiatrique

La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de Votubia chez les enfants âgés de moins d'1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établis. Aucune donnée n'est disponible (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de Votubia chez les enfants âgés de moins de 2 ans atteints d'une STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes n'ont pas été établis. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Les résultats des études cliniques n'ont pas démontré d'impact de Votubia sur la croissance ni sur le développement pubertaire.

Mode d'administration

Votubia doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les comprimés dispersibles de Votubia doivent être pris sous forme de suspension uniquement et ils ne doivent être ni avalés entiers, ni mâchés ni écrasés. La suspension peut être préparée soit dans une seringue pour administration orale soit dans un petit verre. Il faut veiller à ce que la dose entière soit bien ingérée.

La suspension doit être administrée immédiatement après préparation. Si elle n'est pas administrée dans les 30 minutes qui suivent sa préparation lorsqu'une seringue pour administration orale est utilisée ou dans les 60 minutes lorsqu'un petit verre est utilisé, la suspension doit être jetée et une nouvelle suspension doit être préparée (voir rubrique Durée de conservation). Seule l'eau doit être utilisée comme véhicule.

Pour plus de détails concernant la manipulation, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

INFORMER immédiatement un médecin en cas de :
- Aphte.
- Fièvre, toux, difficulté à respirer, respiration bruyante.
- Gonflement, sensation de pesanteur ou d'oppression, douleur, mobilité réduite de certaines parties du corps (cela peut arriver dans n’importe quelle zone du corps et peut être le signe d’une accumulation anormale de liquide dans les tissus mous en raison d'une obstruction dans le système lymphatique, aussi connu sous le nom de lymphoedème).
- Eruption de petites cloques remplies de liquide qui apparaissent sur une peau rouge, signe d’une infection virale qui peut potentiellement être sévère (zona).
- Eruption, démangeaison, urticaire, difficulté à respirer ou à avaler, étourdissement, signes d’une réaction allergique grave (hypersensibilité).
ARRETER LE TRAITEMENT et CONSULTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN en cas de :
- Difficulté à respirer ou à avaler.
- Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge (signe d’oedème de Quincke).
- Démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption rouge ou bosse rouge.
EVITER de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse pendant le traitement ainsi que toute préparation à base de millepertuis (Hypericum perforatum).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicule(s) ou de l'utilisation de machines (en raison de la fatigue liée au traitement).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de CONTRACEPTION hautement efficace pendant le traitement et jusqu’à 8 semaines après l’arrêt du traitement.

NE PAS ALLAITER pendant le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prise de la dernière dose.



 

 

Résumé du profile de tolérance

Trois études pivots de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, incluant des périodes de traitement en double aveugle et en ouvert et une étude de phase II non randomisée, en ouvert, à un bras ont permis d'établir le profil de tolérance de Votubia (n = 612, incluant 409 patients âgés de moins de 18 ans ; durée médiane d'exposition de 36,8 mois [intervalle 0,5 à 83,2]).


  • EXIST-3 (CRAD001M2304) : il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, comparant un traitement par évérolimus en combinaison d'exposition faible et élevée (concentration résiduelle basse [CRB] comprise entre 3 et 7 ng/ml [n=117] et concentration résiduelle haute [CRH] comprise entre 9 et 15 ng/ml [n=130]) versus placebo (n=119), chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques partielles pharmacorésistantes recevant 1 à 3 antiépileptiques. La durée médiane de la période en double aveugle était de 18 semaines. La durée médiane d'exposition cumulée à Votubia (361 patients ayant pris au moins une dose d'évérolimus) était de 30,4 mois (intervalle 0,5 à 48,8).
  • EXIST-2 (CRAD001M2302) : il s'agissait d'une étude de phase III, contrôlée, randomisée, en double aveugle, de l'évérolimus (n=79) versus placebo (n=39) chez des patients atteints soit de STB plus angiomyolipome rénal (n=113) soit de lymphangioléiomyomatose (LAM) sporadique plus angiomyolipome rénal (n=5). La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était de 48,1 semaines (intervalle 2 à 115) chez les patients ayant reçu Votubia et de 45,0 semaines (intervalle 9 à 115) chez ceux ayant reçu le placebo. La durée médiane d'exposition cumulée à Votubia (112 patients ayant reçu au moins une dose d'évérolimus) était de 46,9 mois (intervalle 0,5 à 63,9).
  • EXIST-1 (CRAD001M2301) : il s'agissait d'une étude phase III, contrôlée, randomisée, en double aveugle, de l'évérolimus (n=78) versus placebo (n=39) chez des patients atteints de STB ayant un SEGA, tous âges confondus. La durée médiane du traitement à l'étude en aveugle était de 52,2 semaines (intervalle 24 à 89) chez les patients ayant reçu Votubia et de 46,6 semaines (intervalle 14 à 88) chez ceux ayant reçu le placebo. La durée médiane d'exposition cumulée à Votubia (111 patients ayant reçu au moins une dose d'évérolimus) était de 47,1 mois (intervalle 1,9 à 58,3).

  • CRAD001C2485 : il s'agissait d'une étude de phase II, prospective, en ouverte, à un bras d'administration d'évérolimus chez des patients atteints de SEGA (n=28). La durée médiane d'exposition a été de 67,8 mois (intervalle 4,7 à 83,2).

Les évènements indésirables considérés comme reliés au traitement par Votubia (effets indésirables), fondés sur une revue ainsi qu'une évaluation médicale de tous les événements indésirables rapportés au cours des études sus-mentionnées, sont décrits ci-dessous,

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ? 1/10) issus des données regroupées de tolérance sont (par ordre décroissant) : la stomatite, la fièvre, la rhinopharyngite, les diarrhées, l'infection des voies respiratoires supérieures, les vomissements, la toux, les rash, les céphalées, l'aménorrhée, l'acné, la pneumonie, l'infection des voies urinaires, la sinusite, les cycles menstruels irréguliers, la pharyngite, la diminution de l'appétit, la fatigue, l'hypercholestérolémie et l'hypertension artérielle.

Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (incidence ? 1 %) ont été la pneumonie, la stomatite, l'aménorrhée, la neutropénie, la fièvre, les cycles menstruels irréguliers, l'hypophosphatémie, les diarrhées et la cellulite. Les grades suivent la classification CTCAE Version 3.0 et 4.03.

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 4 présente l'incidence des effets indésirables sur la base des données regroupées des patients recevant l'évérolimus dans ces trois études dans la STB (y compris l'étude en double aveugle et l'étude d'extension en ouverts, si applicable). Les effets indésirables sont présentés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquence ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 Effets indésirables rapportés dans les études de la STB

Infections et infestations

Très fréquent

Rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie a, infection des voies urinaires, sinusite, pharyngite

Fréquent

Otite moyenne, cellulite, pharyngite à streptocoque, gastroentérite virale, gingivite

Peu fréquent

Zona, sepsis, bronchite virale

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie

Affections du système immunitaire

Fréquent

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de l'appétit, hypercholestérolémie

Fréquent

Hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperglycémie

Affections psychiatriques

Fréquent

Insomnie, agressivité, irritabilité

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées

Peu fréquent

Dysgueusie

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypertension artérielle

Fréquent

Lymphœdème

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Toux

Fréquent

Épistaxis, pneumopathie

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Stomatite b, diarrhée, vomissements

Fréquent

Constipation, nausées, douleur abdominale, flatulence, douleur de la cavité buccale, gastrite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Rash c, acné

Fréquent

Sècheresse cutanée, dermatite acnéiforme, prurit, alopécie

Peu fréquent

Œdème de Quincke

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent

Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Protéinurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent

Aménorrhée d, Cycle menstruel irrégulier d

Fréquent

Ménorragie, kyste ovarien, hémorragie vaginale

Peu fréquent

Cycle menstruel retardé d

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fièvre, fatigue

Investigations

Fréquent

Augmentation du taux sanguin de lactate déshydrogénase, augmentation du taux

sanguin d'hormone lutéinisante, perte de poids

Peu fréquent

Augmentation du taux sanguin d'hormone folliculostimulante

a Inclut pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC)

b Inclut (très fréquent) stomatite, ulcération buccale, ulcération aphteuse ; (frequent), ulcération de la langue, ulcération des lèvres et (peu fréquent) douleur gingivale, glossite.

c Inclut (très fréquent) rash ; (fréquent) rash érythèmateux, érythème et (peu fréquent) rash

généralisé, rash maculopapulaire, rash maculaire.

d Fréquence fondée sur le nombre de femmes agées de 10 à 55 ans pendant le traitement issu des données regroupées.

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les essais cliniques, l'évérolimus a été associé à des cas sévères de réactivation d'hépatite B, notamment des cas d'issue fatale. La réactivation d'infections est une réaction attendue pendant les phases d'immunosuppression.


Dans les études cliniques et les notifications spontanées en phase de commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas d'insuffisance rénale (incluant des issues fatales), de protéinurie et d'augmentation de la créatininémie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Dans les études cliniques, l'évérolimus a été associé à des évènements hémorragiques. A de rares occasions, une issue fatale a été observée en oncologie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucun cas grave d'hémorragie rénale n'a été rapporté dans le cadre d'une STB.


Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation, l'évérolimus a été associé à des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Les autres effets indésirables pertinents observés dans les études cliniques en oncologie et les notifications spontanées en phase de commercialisation ont été une insuffisance cardiaque, une embolie pulmonaire, une thrombose veineuse profonde, une altération de la cicatrisation des plaies et une hyperglycémie.


Lors des études cliniques et dans les cas notifiés après commercialisation d'évérolimus, des angioedèmes ont été rapportés avec et sans utilisation concomitante d'inibiteurs de l'ECA (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Dans l'étude pivot de phase II, 22 des 28 patients atteints de SEGA avaient moins de 18 ans et dans l'étude pivot de phase III, 101 des 117 patients atteints de SEGA avaient moins de 18 ans.

Dans l'étude pivot de phase III chez des patients atteints de STB et de crises épileptiques pharmacorésistantes, 299 des 366 patients avaient moins de 18 ans. Dans l'ensemble, le type, la fréquence et la sévérité des effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents ont généralement été les mêmes que ceux observés chez les adultes, à l'exception des infections qui ont été rapportées avec une fréquence et une sévérité plus élevées chez les enfants de moins de 6 ans. Un total de 49 patients sur 137 (36 %) âgés de moins de 6 ans ont présenté des infections de grade 3/4, contre 53 des 272 patients (19 %) âgés de 6 à 18 ans et 27 des 203 patients (13 %) âgés de 18 ans ou plus. Deux cas de décès dus à une infection ont été rapportés sur les 409 patients âgés de moins de 18 ans traités par évérolimus.

Personnes âgées

Lors de la mutualisation des données de tolérance en oncologie, 37 % des patients traités par l'évérolimus avaient plus de 65 ans. Le nombre de patients suivis en oncologie souffrant d'un effet indésirable menant à l'arrêt de l'évérolimus était supérieur chez les patients de plus de 65 ans (20 % versus 13 %). Les effets indésirables les plus fréquents menant à l'arrêt étaient les pneumopathies (y compris pneumopathies interstitielles), la fatigue, les dyspnées et les stomatites.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Rhinopharyngite
  • Infection des voies respiratoires hautes
  • Pneumonie
  • Pneumonie à Pneumocystis jiroveci
  • Infection urinaire
  • Sinusite
  • Pharyngite
  • Otite moyenne
  • Cellulite infectieuse
  • Pharyngite à streptocoque
  • Gastro-entérite virale
  • Gingivite
  • Zona
  • Sepsis
  • Bronchite
  • Anémie
  • Neutropénie
  • Leucopénie
  • Thrombocytopénie
  • Lymphopénie
  • Hypersensibilité
  • Diminution de l'appétit
  • Hypercholestérolémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Hyperlipidémie
  • Hypophosphatémie
  • Hyperglycémie
  • Insomnie
  • Agressivité
  • Irritabilité
  • Céphalée
  • Dysgueusie
  • Hypertension artérielle
  • Lymphoedème
  • Toux
  • Epistaxis
  • Pneumopathie
  • Stomatite
  • Ulcération buccale
  • Stomatite aphteuse
  • Ulcération de la langue
  • Ulcération des lèvres
  • Douleur gingivale
  • Glossite
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Constipation
  • Nausée
  • Douleur abdominale
  • Flatulence
  • Douleur dans la cavité buccale
  • Gastrite
  • Acné
  • Rash cutané
  • Rash érythémateux
  • Erythème
  • Rash généralisé
  • Rash maculopapuleux
  • Rash maculeux
  • Sécheresse cutanée
  • Dermatite acnéiforme
  • Prurit cutané
  • Alopécie
  • Oedème de Quincke
  • Rhabdomyolyse
  • Protéinurie
  • Aménorrhée
  • Menstruations irrégulières
  • Ménorragie
  • Kyste de l'ovaire
  • Hémorragie vaginale
  • Retard de menstruation
  • Fièvre
  • Fatigue
  • Augmentation de lactate-déshydrogénase
  • Augmentation de l'hormone gonadotrope lutéinisante
  • Perte de poids
  • Augmentation de la FSH
  • Réactivation de l'hépatite B
  • Insuffisance rénale
  • Augmentation de la créatininémie
  • Hémorragie
  • Insuffisance cardiaque
  • Embolie pulmonaire
  • Thrombose veineuse profonde
  • Cicatrisation altérée
  • Angioedème
  • Pneumopathie interstitielle
  • Dyspnée
  • Choc septique
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

LISTE:

  • Allaitement
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Intolérance au lactose
  • Enfant de moins de 18 ans insuffisant hépatique

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pneumopathie non infectieuse

La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris évérolimus. Des pneumopathies non infectieuses (y compris maladie pulmonaire interstitielle) ont été décrites très fréquemment chez les patients recevant l'évérolimus pour un cancer du rein avancé (voir rubrique Effets indésirables). Certains cas ont été sévères et en de rares occasions, une issue fatale a été observée. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être envisagé chez les patients présentant des signes et symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou toutes autres causes non médicamenteuses ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes telles que la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) devraient être exclues dans le cadre du diagnostic différentiel de pneumopathie non infectieuse (voir rubrique «Infections» ci-dessous). Il convient de recommander aux patients de signaler sans attendre tout symptôme respiratoire nouveau ou qui s'aggrave.

Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie non infectieuse sans symptôme ou accompagnées de symptômes mineurs, le traitement par Votubia peut être poursuivi sans modification de la posologie. En présence d'une symptomatologie modérée, l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes.

L'administration de corticoïdes peut être indiquée. Le traitement par Votubia peut être réintroduit à une dose quotidienne inférieure d'environ 50 % à la dose antérieure.

Chez les patients présentant des symptômes sévères de pneumopathie non infectieuse, le traitement par Votubia doit être arrêté et l'administration de corticoïdes peut être indiquée jusqu'à la résolution des symptômes cliniques. Le traitement par Votubia peut être réintroduit à une dose quotidienne inférieure d'environ 50 % à la dose antérieure en fonction des circonstances cliniques individuelles.

Chez les patients qui nécessitent l'utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) doit être envisagée.

Infections

L'évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et il peut prédisposer les patients aux infections bactériennes, fongiques, virales ou parasitaires, comprenant les infections par des agents pathogènes opportunistes (voir rubrique Effets indésirables). Des infections localisées et systémiques, incluant des pneumonies, d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) et les infections virales notamment des cas de réactivation d'hépatite virale B, ont été décrites chez des patients traités par l'évérolimus. Certaines de ces infections ont été sévères (conduisant par exemple à une septicémie [incluant le choc septique], une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois d'issue fatale chez des patients adultes et enfants (voir rubrique Effets indésirables).

Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru d'infection avec Votubia. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et la guérison complète doit être obtenue avant l'instauration d'un traitement par Votubia. Au cours d'un traitement par Votubia, il convient d'être vigilant aux signes et symptômes d'infection : si une infection est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré dans les plus brefs délais et l'arrêt temporaire ou définitif de Votubia doit être envisagé.

Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est fait, le traitement par Votubia doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.

Des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients qui recevaient évérolimus. La PPJ/PPC peut être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. Une prophylaxie des PPJ/PPC doit être envisagée lorsque l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs est nécessaire.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes comprenant de façon non exhaustive, anaphylaxie, dyspnée, bouffées vasomotrices, douleur thoracique et œdème de Quincke (par exemple gonflement des voies respiratoires et de la langue avec ou sans altération de la respiration) ont été observées avec l'évérolimus (voir rubrique Contre-indications).

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l'ECA (par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un œdème de Quincke (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans altération de la respiration) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Stomatite

La stomatite, incluant ulcérations buccales et mucite, est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). La stomatite apparait le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude en simple bras chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein traitées par Afinitor (évérolimus) et exémestane a montré qu'une solution orale de corticoïdes sans alcool, administrée en bain de bouche pendant les8 premières semaines de traitement, peut diminuer l'incidence et la gravité des stomatites (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La prise en charge des stomatites peut ainsi inclure l'utilisation prophylactique (chez les adultes) et/ou thérapeutique de traitements topiques, comme une solution orale de corticoïdes sans alcool utilisée en bain de bouche. Cependant les produits à base d'alcool, d'eau oxygénée, d'iode ou de dérivés de thym doivent être évités car ils peuvent exacerber l'affection. La surveillance et le traitement des infections fongiques sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant été traités par des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antifongiques ne doivent pas être utilisés, sauf si une infection fongique a été diagnostiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Hémorragie

Des cas graves d'hémorragie ont été rapportés chez des patients traités par évérolimus en oncologie dont certains ayant entrainé la mort. Aucun cas grave d'hémorragie rénale n'a été rapporté dans le cadre d'une STB.

La prudence est recommandée chez des patients prenant Votubia, tout particulièrement lors d'une utilisation concomitante avec des substances actives connues pour modifier les fonctions plaquettaires ou qui peuvent augmenter le risque d'hémorragie ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'affections hémorragiques. Les professionnels de santé et les patients doivent prêter attention aux signes et symptômes de saignement tout au long du traitement, et particulièrement en cas de facteurs de risques hémorragiques associés.

Insuffisance rénale

Des cas d'insuffisance rénale (incluant une insuffisance rénale aigue) dont certains avec une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). La fonction rénale des patients doit être surveillée particulièrement lorsque les patients présentent des facteurs de risques associés qui pourraient davantage altérer leur fonction rénale.

Analyses biologiques et surveillance

Fonction rénale

Des augmentations de la créatinémie, généralement légères, et des protéinuries ont été rapportées chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'urémie, la protéinurie ou la créatinémie avant le début du traitement par Votubia et régulièrement ensuite.

Glycémie

Des cas d'hyperglycémie ont été rapportés chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). La glycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement par Votubia et régulièrement ensuite. Une surveillance plus fréquente est recommandée quand Votubia est co-administré avec des médicaments pouvant induire une hyperglycémie. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Votubia.

Lipémie

Des cas de dislipidémie (incluant des cas d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients traités par Votubia. Il est également recommandé de surveiller la cholestérolémie et la triglycéridémie avant le début du traitement par Votubia et de manière régulière par la suite, et de les prendre en charge avec un traitement approprié.

Paramètres hématologiques

Des diminutions de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des plaquettes ont été observées chez des patients traités par Votubia (voir rubrique Effets indésirables). La numération formule sanguine doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Votubia et régulièrement ensuite.

Interactions

L'administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (PgP, pompe à efflux de nombreux médicaments), doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'administration concomitante avec un inhibiteur ou un inducteur modéré du CYP3A4 et/ou de la PgP ne peut être évitée, des ajustements de dose de Votubia peuvent être nécessaires (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraîne, de façon considérable, une augmentation de la concentration plasmatique de l'évérolimus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il n'y a pas actuellement de données suffisantes pour permettre une recommandation des doses dans cette situation. Par conséquent, le traitement concomitant par Votubia avec des inhibiteurs puissants n'est pas recommandé.

La prudence est requise lorsque Votubia est pris en association avec des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale, en raison du risque d'interactions médicamenteuses.

Si Votubia est administré en association à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale (par exemple : pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine, dérivés de l'ergot de seigle ou carbamazépine), le patient doit être surveillé à la recherche des effets indésirables associés aux substrats du CYP3A4 administrés par voie orale et décrits dans le RCP (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisance hépatique

L'utilisation de Votubia n'est pas recommandée chez les patients :

  • ≥ 18 ans atteints d'un SEGA ou de crises épileptiques pharmacorésistantes et une insuffisance hépatique sévère concomitante (classe C de Child-Pugh) sauf si le bénéfice potentiel dépasse le risque (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
  • < 18 ans atteints d'un SEGA ou de crises épileptiques pharmacorésistantes et une insuffisance hépatique concomitante (classes A, B et C de Child-Pugh) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Vaccinations

L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitement par Votubia (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Pour les enfants qui n'ont pas besoin d'un traitement immédiat, il est conseillé d'effectuer le programme complet de vaccination infantile avant le début du traitement conformément aux recommandations thérapeutiques locales.

Complications de la cicatrisation des plaies

Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe des dérivés de la rapamycine, y compris Votubia. La prudence est donc requise lors de l'utilisation de Votubia dans la phase péri-opératoire.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

LISTE:

  • Posologies limitées à l'adulte et à l'enfant de plus de 1 an
  • Pneumopathie non-infectieuse symptomatique
  • Symptômes respiratoires
  • Hypoxie
  • Epanchement pleural
  • Toux
  • Dyspnée
  • Aggravation des symptômes respiratoires
  • Infection
  • Infection fongique
  • Traitement immunosuppresseur
  • Stomatite
  • Mucite buccale
  • Surveillance infections fongiques buccales
  • Antécédent d'affection hémorragique
  • Saignement
  • Risque hémorragique
  • Risque rénal
  • Surveillance fonction rénale
  • Surveillance urémie
  • Surveillance protéinurie
  • Surveillance glycémie
  • Modification de la glycémie
  • Surveillance cholestérolémie
  • Surveillance triglycéridémie
  • Dyslipidémie
  • Surveillance NFS
  • Insuffisance hépatique
  • Thrombopénie
  • Neutropénie
  • Neutropénie fébrile
  • Femme en âge de procréer
  • Homme fertile

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteur modéré de la glycoprotéine P (PgP). Par conséquent, l'absorption puis l'élimination de l'évérolimus peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.

Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et des inducteurs sélectifs du CYP3A4 et de la PgP sont décrites dans le Tableau 3 ci-dessous.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d'augmenter les concentrations d'évérolimus

Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines de l'évérolimus en diminuant le métabolisme ou l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales.

Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d'évérolimus

Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines de l'évérolimus en augmentant le métabolisme de l'évérolimus ou l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales.

Tableau 3 Effets des autres substances actives sur l'évérolimus

Substances actives par interactionInteraction - Modifications de ASC/Cmax de l'évérolimus Moyenne géométrique du rapport (intervalle des valeurs observées)Recommandations pour l'administration concomitante
Inhibiteurs puissants de CYP3A4/PgP
KétoconazoleASC ↑15,3 fois (intervalle 11,2-22,5) Cmax ↑4,1 fois (intervalle 2,6-7,0)L'administration concomitante de Votubia avec des inhibiteurs puissants est déconseillée
Itraconazole, posaconazole, voriconazoleNon étudiée, une augmentation importante des concentrations de l'évérolimus est attendue.
Télithromycine, clarithromycine
Néfazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Inhibiteurs modérés de CYP3A4/PgP
ErythromycineASC ↑4,4 fois (intervalle 2,0-12,6) Cmax ↑2,0 fois (intervalle 0,9-3,5)Utilisation avec précaution quand l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP ne peut être évitée. Si l'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est requise, réduire la dose quotidienne d'environ 50 %. Une autre réduction de la dose peut s'avérer nécessaire pour gérer les effets indésirables (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Les concentrations résiduelles d'évérolimus doivent être déterminées au moins 1 semaine après l'instauration du traitement concomitant par un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP. Si le traitement par l'inhibiteur modéré est arrêté, envisager une période d'élimination d'au moins 2 à 3 jours (temps moyen d'élimination des inhibiteurs modérés les plus utilisés) avant de reprendre la dose de Votubia utilisée avant l'instauration de l'administration concomitante. La concentration résiduelle d'évérolimus doit être déterminée au moins 1 semaine plus tard (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
ImatinibASC 3,7-fois Cmax 2,2-fois
VérapamilASC ↑3,5 fois (intervalle 2,2-6,3) Cmax ↑2,3 fois (intervalle 1,3-3,8)
Ciclosporine oraleASC ↑2,7 fois (intervalle 1,5-4,7) Cmax ↑1,8 fois (intervalle 1,3-2,6)
FluconazoleNon étudiée. Exposition accrue attendue.
Diltiazem
DronédaroneNon étudiée. Exposition accrue attendue.
Amprenavir, fosamprenavirNon étudiée. Exposition accrue attendue.
Jus de pamplemousse ou autres aliments ayant un effet sur les CYP3A4/PgPNon étudiée. Exposition accrue attendue (variation élevée des effets)L'association doit être évitée.
Inducteurs puissants et modérés de CYP3A4
RifampicineAUC ↓63 % (intervalle 0-80 %) Cmax ↓58 % (intervalle 10-70 %)Eviter l'utilisation concomitante avec les inducteurs puissants du CYP3A4
DexaméthasoneNon étudiée. Diminution de l'exposition attendue.En cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients atteints de SEGA, une augmentation de la dose de Votubia peut être nécessaire pour obtenir la même exposition que chez les patients ne recevant pas d'inducteurs puissants. La posologie doit être adaptée pour atteindre une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml comme décrit ci-dessous.
Antiépileptiques (e.g. Carbamazépine, phénobarbital, phénytoine)Non étudiée. Diminution de l'exposition attendue.
Efavirenz, nevirapineNon étudiée. Diminution de l'exposition attendue.


Pour les patients épileptiques recevant des inducteurs puissants du CYP3A4, (par exemple les antiépileptiques inducteurs enzymatiques carbamazépine, phénobarbital et phénitoïne) concomitants avec l'évérolimus au début du traitement, une augmentation de la dose initiale est nécessaire pour atteindre des concentrations résiduelles de 5 à 15 ng/ml (voir Tableau 1).


Pour les patients ne recevant pas d'inducteurs puissants concomitants avec l'évérolimus au début du traitement, la co-administration peut nécessiter une dose plus élevée de Votubia. Si les concentrations sont inférieures à 5 ng/ml, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement par paliers de 1 à 4 mg, en vérifiant le niveau résiduel et en évaluant la tolérance avant d'augmenter la dose.


L'ajout d'un autre inducteur puissant de CYP3A4 concomitant peut ne pas nécessiter d'adaptation posologique supplémentaire. Évaluer le niveau résiduel d'évérolimus 2 semaines après l'initiation de l'inducteur additionnel. Ajuster la dose progressivement par paliers de 1 à 4 mg si nécessaire pour maintenir la concentration résiduelle cible.


L'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4 peut ne pas nécessiter d'ajustement posologique


supplémentaire. Évaluer le niveau résiduel d'évérolimus 2 semaines après l'arrêt d'un des inducteurs puissants du CYP3A4. Si les traitements par tous les inducteurs puissants sont arrêtés, envisager une période d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps raisonnable pour une levée significative de l'induction enzymatique), avant de reprendre la dose de Votubia utilisée avant l'instauration de l'administration concomitante. La concentration résiduelle d'évérolimus doit être déterminée 2 à 4 semaines plus tard sachant que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).
Millepertuis (Hypericum Perforatum)Non étudiée. Diminution importante de l'exposition attendue.Les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées pendant un traitement par l'évérolimus.

Produits dont la concentration plasmatique peut être altérée par l'évérolimus

Au vu des résultats des études in vitro et des concentrations systémiques obtenues avec des doses par voie orale de 10 mg, l'inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable.

Toutefois, l'inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l'intestin ne peut être exclue. Une étude d'interaction chez des sujets sains a montré que l'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de la Cmax du midazolam et une augmentation de 30 % de l'AUC(0-inf) du midazolam. Cet effet est susceptible d'être dû à l'inhibition du CYP3A4 intestinal par l'évérolimus. L'évérolimus peut donc modifier la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale.

Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans EXIST-3 (Etude CRAD001M2304), l'évérolimus a entrainé une augmentation d'environ 10 % des concentrations résiduelles (pré dose) des antiépileptiques carbamazépine, clobazam et du métabolite du clobazam N-desméthylclobazam. L'augmentation des concentrations résiduelles (pré dose) de ces antiépileptiques peut ne pas être cliniquement significative mais des adaptations posologiques peuvent être envisagées pour les antiépileptiques ayant une marge thérapeutique étroite, par exemple la carbamazépine. L'évérolimus n'a eu aucun impact sur les concentrations résiduelles (pré dose) des antiépileptiques qui sont des substrats du CYP3A4 (clonazépam, diazépam, felbamate et zonisamide).

Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l'ECA

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l'ECA (par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un œdème de Quincke (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Régime cétogène concomitant

L'effet d'un régime cétogène peut être médié par l'inhibition de mTOR. En l'absence de données cliniques, le risque d'effets cumulatifs des événements indésirables ne peut être exclu lorsque l'évérolimus est administré de façon concomitante à un régime cétogène.

Vaccinations

La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, la vaccination au cours d'un traitement par Votubia peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Votubia. Exemples de vaccins vivants : vaccin antigrippal intranasal, vaccins anti-rougeoleux, contre les oreillons, anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vaccins antiamarile, contre la varicelle et vaccin typhoïde Ty21a.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage


Les cas rapportés de surdosage chez l'homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu'à 70 mg ont été administrées avec une tolérance aiguë acceptable chez l'adulte.


Il est essentiel de déterminer les concentrations sanguines d'évérolimus en cas de surdosage suspecté. Un traitement symptomatique approprié doit être instauré dans tous les cas de surdosage.

L'évérolimus n'est pas considéré comme dialysable à un quelconque degré (moins de 10 % ont été éliminés en 6 heures d'hémodialyse).

Population pédiatrique

Un nombre limité de patients pédiatriques a été traité par des doses supérieures à 10 mg/m2/jour. Aucun signe de toxicité aiguë n'a été rapporté chez ces patients.



Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Votubia a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront être informés d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines s'ils présentent une fatigue au cours d'un traitement par Votubia.


Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (par exemple : méthode de contrôle des naissances hormonale ne contenant pas d'œstrogène administré par voie orale, injectable ou implantable, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligature des trompes, abstinence complète, méthode de contraception barrière, dispositif intra-utérin [DIU], et/ou stérilisation de la femme/de l'homme) pendant le traitement par l'évérolimus et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement.

Il n'y a pas lieu d'interdire aux patients masculins de procréer.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal (rat) ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant une toxicité embryonnaire et fœtale (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

L'évérolimus n'est pas recommandé chez la femme enceinte et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si l'évérolimus est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, les études animales ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, les femmes traitées par l'évérolimus ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prise de la dernière dose.

Fertilité

La possibilité que l'évérolimus provoque une stérilité chez les patients hommes et femmes est inconnue, néanmoins une aménorrhée secondaire et un déséquilibre du rapport hormones lutéinisantes (LH)/hormones folliculo-stimulantes (FSH) ont ete observés chez les patientes (voir également la rubrique Données de sécurité précliniques pour les observations précliniques sur les systèmes de reproduction mâle et femelle).

D'après les observations précliniques, le traitement par l'évérolimus pourrait diminuer la fertilité masculine et féminine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).



Durée de conservation :

3 ans

La stabilité de la suspension prête à l'emploi a été démontrée pendant 30 minutes lorsque la seringue pour administration orale est utilisée ou pendant 60 minutes lorsque le petit verre est utilisé. La suspension doit être administrée immédiatement après sa préparation. Si elle n'est pas administrée dans les 30 minutes qui suivent sa préparation lorsque la seringue pour administration orale est utilisée ou dans les 60 minutes qui suivent sa préparation lorsque le petit verre est utilisé, la suspension doit être jetée et une nouvelle suspension doit être préparée.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.


Forme : Comprimé dispersible

Dosage : 3 mg

Contenance : 90 mg ou 30 comprimés

Laboratoire Titulaire : NOVARTIS PHARMA

Laboratoire Exploitant : NOVARTIS PHARMA


Forme pharmaceutique

Comprimé dispersible.

Comprimé rond plat de couleur blanche à légèrement jaunâtre d'environ 10,1 mm de diamètre, à bords biseautés et sans barre de cassure, portant la mention « D3 » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Evérolimus (3 mg)

Commentaire : Excipient(s) à effet notoire : Chaque comprimé dispersible contient 2,94 mg de lactose.


Excipients :
  • Butylhydroxytoluène
  • Magnésium stéarate
  • Lactose monohydraté (Effet notoire)
  • Hypromellose
  • Crospovidone type A
  • Mannitol
  • Cellulose microcristalline
  • Silice colloïdale anhydre

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.