CRESEMBA 100 mg, gélule

CRESEMBA est indiqué, chez l'adulte dans le traitement de:

  • l'aspergillose invasive ;

  • la mucormycose chez les patients pour lesquels le traitement par l'amphotéricine B est inapproprié (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques)

Il est conseillé de se reporter aux recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antifongiques.


  • Aspergillose invasive
  • Mucormycose

Posologie

Dose de charge

La dose de charge recommandée correspond à deux gélules (équivalent à 200 mg d'isavuconazole) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures (6 administrations au total).

Dose d'entretien

La dose d'entretien recommandée correspond à deux gélules (équivalent à 200 mg d'isavuconazole) une fois par jour, en commençant entre 12 et 24 heures après la dernière dose de charge.

La durée du traitement devra être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Pour tout traitement d'une durée supérieure à 6 mois, le rapport bénéfice/risque devra être étudié avec soin (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Données de sécurité précliniques).

Passage à la perfusion intraveineuse

CRESEMBA est également disponible sous la forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion contenant 200 mg d'isavuconazole, équivalant à 372 mg de sulfate d'isavuconazonium.

Du fait de sa biodisponibilité orale élevée (98 %, voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), le passage de l'administration par voie intraveineuse à l'administration par voie orale est approprié lorsque la situation clinique est indiquée.

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les sujets âgés ; cependant, l'expérience clinique est limitée dans cette tranche d'âge.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale, y compris chez les patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée [score de Child-Pugh classe A et classe B] (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

CRESEMBA n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de CRESEMBA chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Les gélules CRESEMBA peuvent être prises pendant ou en dehors du repas.

Les gélules CRESEMBA doivent être entièrement avalées. Ne pas mâcher, écraser, dissoudre ou ouvrir les gélules.

ARRETER LE TRAITEMENT ET INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- Eruption cutanée, gonflement des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge associé à une difficulté respiratoire.

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- Boursouflures sur la peau, la bouche, les yeux ou les parties génitales.

EVITER les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

PRUDENCE à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de véhicules ( confusion, somnolence, syncope, vertiges).

Résumé du profil de sécurité

 

La fréquence des effets indésirables mentionnée dans le Tableau 2 se base sur les données de 403 patients atteints d'infections fongiques invasives et traités par CRESEMBA dans le cadre d'études de phase 3.

 

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents incluaient des élévations des test de la fonction hépatique (7,9 %), des nausées (7,4 %), des vomissements (5,5 %), une dyspnée (3,2 %), des douleurs abdominales (2,7 %), une diarrhée (2,7 %), une réaction au niveau du site d'injection (2,2 %), des céphalées (2,0 %), une hypokaliémie (1,7 %) et des éruptions cutanées (1,7 %).

 

Les effets indésirables ayant le plus fréquemment entraîné un arrêt définitif du traitement par CRESEMBA incluaient un état de confusion (0,7 %), une insuffisance rénale aiguë (0,7 %), une élévation de la concentration de bilirubine dans le sang (0,5 %), des convulsions (0,5 %), une dyspnée (0,5 %), une épilepsie (0,5 %), une insuffisance respiratoire (0,5 %) et des vomissements (0,5 %).

 

Tableau récapitulatif des effets indésirables

 

Le tableau 2 récapitule les effets indésirables liés à l'isavuconazole dans le traitement des infections fongiques invasives, par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

 

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

 

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

 

Tableau 2 Récapitulatif des effets indésirables par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence

 

Classe de

systèmes

d'organes

Effets indésirables médicamenteux

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent

Neutropénie, thrombocytopénie^, pancytopénie, leucopénie^, anémie^

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité^

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Hypokaliémie, perte de l'appétit

Peu fréquent

Hypomagnésémie, hypoglycémie, hypoalbuminémie, malnutrition^ ;

Affections psychiatriques

Fréquent

Délire^# ;

Peu fréquent

Dépression, insomnie^

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée, somnolence

Peu fréquent

Convulsion^, syncope, vertiges, paresthésie^ ;

Encéphalopathie, présyncope, neuropathie périphérique, dysgueusie ;

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Vertiges

Affections cardiaques

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire, tachycardie, bradycardie^, palpitations

Flutter auriculaire, raccourcissement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme,

tachycardie supraventriculaire, extrasystoles ventriculaires ; extrasystoles

supraventriculaires

Affections vasculaires

Fréquent

Thrombophlébite^

Peu fréquent

Collapsus circulatoire, hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Dyspnée^, insuffisance respiratoire aiguë^

Peu fréquent

Bronchospasme, tachypnée, hémoptysie, épistaxis

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Vomissements, diarrhée, nausée, douleur abdominale^ ;

Peu fréquent

Dyspepsie, constipation, distension abdominale

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Élévations des tests de la fonction hépatique^#

Peu fréquent

Hépatomégalie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Éruption cutanée^, prurit

Peu fréquent

Pétéchie, alopécie, éruption médicamenteuse, dermatite^

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent

Douleur dorsale

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Douleur thoracique^ ; fatigue

Peu fréquent

Malaise, asthénie

^ Indique que les termes génériques appropriés ont été regroupés sous une même entité médicale.

# Voir rubrique Description de certains effets indésirables, ci-dessous.

 

Description de certains effets indésirables

 

Le délire inclut les états confusionnels.

Les élévations des tests de la fonction hépatique incluent les termes suivants : augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline sérique, augmentation de la bilirubinémie, augmentation de la lactaticodéshydrogénase sanguine, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique, hyperbilirubinémie, anomalie des tests de la fonction hépatique et augmentation des transaminases.

 

Anomalies biologiques

 

Dans le cadre d'une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée par traitement actif menée sur 516 patients atteints d'une infection fongique invasive causée par les espèces Aspergillus ou d'autres champignons filamenteux, des élévations des taux de transaminases hépatiques (alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase) > 3 x Limite supérieure normale (LSN) ont été rapportées au terme du traitement de l'étude chez 4,4 % des patients ayant reçu CRESEMBA. Des élévations importantes des taux de transaminases hépatiques > 10 x LSN ont été observées chez 1,2 % des patients traités par isavuconazole.

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

 

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voirAnnexe V.


  • Anomalie des tests de la fonction hépatique
  • Alanine aminotransférase augmentée
  • Aspartate aminotransférase augmentée
  • Phosphatase alcaline augmentée
  • Augmentation de la lactate déshydrogénase
  • Elévation de la gammaglutamyltransférase
  • Augmentation des enzymes hépatiques
  • Elévation des transaminases
  • Nausée
  • Vomissement
  • Dyspnée
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Céphalée
  • Hypokaliémie
  • Eruption cutanée
  • Confusion
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Augmentation de la bilirubine sanguine
  • Convulsions
  • Epilepsie
  • Insuffisance respiratoire
  • Neutropénie
  • Thrombocytopénie
  • Pancytopénie
  • Leucopénie
  • Anémie
  • Hypersensibilité
  • Perte d'appétit
  • Hypomagnésémie
  • Hypoglycémie
  • Hypo-albuminémie
  • Malnutrition
  • Délire
  • Dépression
  • Insomnie
  • Somnolence
  • Syncope
  • Vertige
  • Paresthésie
  • Encéphalopathie
  • Neuropathie périphérique
  • Dysgueusie
  • Fibrillation auriculaire
  • Tachycardie
  • Bradycardie
  • Palpitation
  • Flutter auriculaire
  • Raccourcissement de l'espace QTc
  • Tachycardie supraventriculaire
  • Extrasystole ventriculaire
  • Extrasystole supraventriculaire
  • Thrombophlébite
  • Collapsus circulatoire
  • Hypotension
  • Insuffisance respiratoire aiguë
  • Bronchospasme
  • Tachypnée
  • Hémoptysie
  • Epistaxis
  • Dyspepsie
  • Constipation
  • Distension abdominale
  • Hépatomégalie
  • Hépatite
  • Prurit cutané
  • Pétéchie
  • Alopécie
  • Eruption médicamenteuse
  • Dermatite
  • Douleur dorsale
  • Insuffisance rénale
  • Douleur thoracique
  • Fatigue
  • Malaise
  • Asthénie
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Co-administration avec du kétoconazole (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec une dose-élevée de ritonavir (>200 mg toutes les 12 heures) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d'action (par ex., phénobarbital), la phénytoïne et le millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l'efavirenz, la nafcilline et l'étravirine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

LISTE:

  • Antécédent familial de syndrome du QT court
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Insuffisance hépatique sévère

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Il convient d'être prudent lors de la prescription d'isavuconazole à des patients présentant une hypersensibilité à d'autres agents antifongiques azolés. Des réactions d'hypersensibilité à l'isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu'une hypotension, une insuffisance respiratoire, une dyspnée, un exanthème médicamenteux, un prurit et une éruption cutanée.

Réactions cutanées sévères

Des réactions indésirables sévères au niveau cutané, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA devra être interrompu.

Cardiovasculaire

Raccourcissement de l'intervalle QT

CRESEMBA est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédants familiaux du syndrome du QT court (voir rubrique Contre-indications).

Dans une étude consacrée à l'intervalle QT sur des volontaires sains, l'isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l'intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de 200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à 13,1 ms 2 heures après l'administration [IC à 90 % : 17,1 ; 9,1 ms]. L'augmentation de la posologie à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de 24,6 ms 2 heures après l'administration [IC à 90 % : 28,7 ; 20,4 ms].

Une grande prudence est requise au moment de prescrire CRESEMBA à des patients prenant d'autres médicaments connus pour raccourcir l'intervalle QT (la rufinamide par exemple).

Élévations des taux de transaminases hépatiques ou hépatites

Des élévations des taux de transaminases hépatiques ont été rapportées lors des études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Celles-ci ont rarement nécessité l'arrêt du CRESEMBA. Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée selon la situation clinique. Des hépatites ont été rapportées avec des agents antifongiques azolés y compris CRESEMBA.

Insuffisance hépatique sévère

CRESEMBA n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, à moins qu'il soit estimé que le bénéfice potentiel soit supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament. Voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques.

Utilisation concomitante avec d'autres médicaments

Inhibiteurs du CYP3A4/5

Le kétoconazole est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications). Dans le cas du lopinavir/ritonavir, inhibiteur puissant du CYP3A4, il a été observé que l'exposition à l'isavuconazole était multipliée par deux. Avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, un effet moins prononcé peut être attendu. Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois conseillée car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inducteurs du CYP3A4/5

La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 tels que l'aprépitant, la prednisone et la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d'isavuconazole ; la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 devra donc être évitée sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Substrats du CYP3A4/5, y compris les immunosuppresseurs

L'isavuconazole peut être considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; une augmentation de l'exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut être observée lorsqu'ils sont co-administrés avec CRESEMBA. L'utilisation concomitante de CRESEMBA avec des substrats du CYP3A4 tels que les immunosuppresseurs tacrolimus, sirolimus ou cyclosporine, peut accroître l'exposition systémique à ces médicaments. Un suivi thérapeutique pharmacologique et un ajustement posologique appropriés peuvent être nécessaires pendant la co-administration (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Substrats du CYP2B6

L'isavuconazole est un inducteur du CYP2B6. Une diminution de l'exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP2B6 peut être observée lorsqu'ils sont co-administrés avec CRESEMBA. La prudence est recommandée lorsque des substrats du CYP2B6, notamment des médicaments qui ont un index thérapeutique étroit (cyclophosphamide par exemple) sont co- administrés avec CRESEMBA. L'utilisation du substrat du CYP2B6 efavirenz avec CRESEMBA est contre-indiquée car l'efavirenz est un inducteur modéré du CYP3A4/5 (voir rubrique Contre-indications).

Substrats de la P-gp

L'isavuconazole peut augmenter l'exposition à des médicaments substrats de la P-gp. Un ajustement posologique des médicaments substrats de la P-gp, notamment ceux présentant un index thérapeutique étroit (la digoxine, la colchicine et le dabigatran etexilate par exemple) peut être nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec CRESEMBA (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Limites des données cliniques

Les données cliniques concernant l'isavuconazole dans le traitement de la mucormycose sont limitées. Elles comprennent une étude clinique prospective, non contrôlée, portant sur 37 patients atteints de mucormycose prouvée ou probable et ayant reçu de l'isavuconazole en première intention, ou chez lesquels l'utilisation d'autres traitements antifongiques (notamment par amphotéricine B) était inappropriée.

Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l'efficacité sont très limites, souvent à un ou deux patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les données relatives à la sensibilité sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les concentrations d'isavuconazole requises pour l'inhibition in vitro sont très variables selon les genres/espèces dans l'ordre des Mucorales et qu'elles sont généralement plus élevées que les concentrations nécessaires à l'inhibition des espèces Aspergillus. Il convient de noter qu'aucune étude clinique de recherche de dose pour la mucormycose n'a été faite et que les patients ont reçu la même dose d'isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l'aspergillose invasive.

LISTE:

  • Réaction cutanée sévère
  • Surveillance fonction hépatique
  • Sujet âgé
  • Femme en âge de procréer

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Potentiel des médicaments à influer sur la pharmacocinétique de l'isavuconazole

L'isavuconazole est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La co-administration de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques d'isavuconazole. La co-administration de médicaments inducteurs du

CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible de réduire les concentrations plasmatiques d'isavuconazole.

Médicaments inhibiteurs du CYP3A4/5

La co-administration de CRESEMBA avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4/5, est contre-indiquée, car ce médicament peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques d'isavuconazole (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Dans le cas du lopinavir/ritonavir, puissant inhibiteur du CYP3A4, on a observé que l'exposition à l'isavuconazole était multipliée par deux. Dans le cas d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que la clarithromycine, l'indinavir et le saquinavir, un effet moins prononcé peut être envisagé en fonction de leur puissance relative. Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire lorsqu'il est co-administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les inhibiteurs du CYP3A4/5 légers à modérés.

Médicaments inducteurs du CYP3A4/5

La co-administration de CRESEMBA avec de puissants inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d'action (phénobarbital par exemple), la phénytoïne et le millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l'efavirenz, la nafcilline et l'étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire de façon significative les concentrations plasmatiques d'isavuconazole (voir rubrique Contre-indications).

La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5, tels que l'aprépitant, la prednisone et la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d'isavuconazole ; la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 doit être évitée sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La co-administration avec une dose élevée de ritonavir (>200 mg deux fois par jour) est contre- indiquée car, à de fortes doses, le ritonavir peut induire le CYP3A4/5 et réduire les concentrations plasmatiques d'isavuconazole (voir rubriques Contre-indications).

Potentiel de CRESEMBA à influer sur les expositions à d'autres médicaments

Médicaments métabolisés par le CYP3A4/5

L'isavuconazole est un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; la co-administration de CRESEMBA et de médicaments substrats du CYP3A4/5 peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Médicaments métabolisés par le CYP2B6

L'isavuconazole est un inducteur faible du CYP2B6 ; la co-administration de CRESEMBA peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6.

Médicaments transportés par la P-gp dans l'intestin

L'isavuconazole est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (P-gp) ; la co-administration avec CRESEMBA peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la P- gp.

Médicaments transportés par la BCRP

L'isavuconazole est un inhibiteur in vitro de la BCRP ; les concentrations plasmatiques de substrats de la BCRP peuvent par conséquent être augmentées. L'administration concomitante de CRESEMBA et de substrats de la BCRP doit faire l'objet d'une prudence particulière.

Médicaments excrétés par voie rénale via des protéines de transport

L'isavuconazole est un inhibiteur faible du transporteur de cation organique 2 (OCT2). La co- administration de CRESEMBA et de médicaments substrats de l'OCT2 peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Substrats de l'Uridine diphospho-glucuronosyltransférase (UGT)

L'isavuconazole est un inhibiteur léger de l'UGT. La co-administration de CRESEMBA et de médicaments substrats de l'UGT peut entraîner une légère augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Tableau des interactions

Les interactions entre l'isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau 1 (le symbole « ↑ » indique une augmentation, une diminution est signalée par le symbole « ↓ »), réparties par classes thérapeutiques. Sauf information contraire, les études mentionnées dans le tableau 1 ont été conduites avec la dose recommandée de CRESEMBA.

Tableau 1 Interactions

Médicament co-administréEffets sur les concentrations desRecommandation concernant
par classe thérapeutiquemédicaments/la co-administration

Variation de la moyenne

géométrique(%) de l'ASC, Cmax

(Mode d'action)
Anticonvulsivants
Carbamazépine, phénobarbitalLes concentrations d'isavuconazoleL'administration concomitante de
et phénytoïnepeuvent diminuer (induction duCRESEMBA et de carbamazépine,
(puissants inducteurs duCYP3A par la carbamazépine, lade phénytoïne et de barbituriques à
CYP3A4/5)phénytoïne et des barbituriques àlongue durée d'action (phénobarbital

longue durée -d'action tels que lepar exemple) est contre-indiquée.

phénobarbital).
Antibactériens

Rifampicine (puissant inducteur du CYP3A4/5)Isavuconazole : ASCtau : ↓ 90 % Cmax : ↓ 75 %L'administration concomitante de CRESEMBA et de rifampicine est contre-indiquée.

(Induction du CYP3A4/5)
Rifabutine (puissant inducteur du CYP3A4/5)Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole peuvent diminuer considérablement.L'administration concomitante de CRESEMBA et de rifabutine est contre-indiquée.

(Induction du CYP3A4/5)
Médicament co-administréEffets sur les concentrations desRecommandation concernant
par classe thérapeutiquemédicaments/la co-administration

Variation de la moyenne

géométrique(%) de l'ASC, Cmax

(Mode d'action)
Nafcilline (inducteur modéré du CY3A4/5)Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole peuvent diminuer considérablement.L'administration concomitante de CRESEMBA et de nafcilline est contre-indiquée.

(Induction du CYP3A4/5)
Clarithromycine (puissant inhibiteur du CYP3A4/5)Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole peuvent augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5)Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire ; la prudence est recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter.
Antifongiques
Kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4/5)Isavuconazole : ASCtau : ↓ 422 % Cmax : ↑ 9 %L'administration concomitante de CRESEMBA et de kétoconazole est contre-indiquée.

(Inhibition du CYP3A4/5)
Médicaments à base de plantes
Millepertuis (puissant inducteur du CYP3A4/5)Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole peuvent diminuer considérablement.L'administration concomitante de CRESEMBA et de millepertuis est contre-indiquée.

(Induction du CYP3A4/5).
Immunosuppresseurs
Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus (substrats du CYP3A4/5)Ciclosporine : ASCinf : ↑ 29 % Cmax: ↑ 6 % Sirolimus: ASCinf : ↑ 84 % Cmax : ↑ 65 %Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus : surveillance des concentrations plasmatiques et ajustement posologique approprié le cas échéant.

Tacrolimus : ASCinf : ↑ 125 % Cmax : ↑ 42 %

(inhibition du CYP3A4)
Mycophénolate mofétil (MMF) (substrat de l'UGT)Acide mycophénolique (MPA, métabolite actif) : ASCinf : ↑ 35 % Cmax : ↓ 11 %Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. MMF : il est conseillé de surveiller les toxicités associées au métabolite actif MPA.

(Inhibition de l'UGT)
Médicament co-administré par classe thérapeutiqueEffets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action)Recommandation concernant la co-administration
Prednisone (substrat du CYP3A4)Prednisolone (métabolite actif) : ASCinf : ↑ 8 % Cmax: ↓ 4 % (inhibition du CYP3A4) Les concentrations d'isavuconazole sont susceptibles de diminuer. (Induction du CYP3A4/5)La co-administration devra être évitée, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.
Opioïdes
Opiacés à courte durée d'action (alfentanyl, fentanyl) (substrat du CYP3A4/5)Non étudiés. Les concentrations d'opiacés à courte durée d'action sont susceptibles d'augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5).Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Opiacés à courte durée d'action (alfentanyl, fentanyl) : étroite surveillance de tout épisode de toxicité médicamenteuse et réduction de la posologie le cas échéant.
Méthadone (substrat des CYP3A4/5, 2B6 et 2C9)S-méthadone (isomère opiacé inactif) ASCinf : ↓ 35 % Cmax : ↑ 1 % 40 % de réduction de la demi-vie terminale R-méthadone (isomère opiacé actif). ASCinf : ↓ 10 % Cmax : ↑ 4 %Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Méthadone : aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

(Induction du CYP2B6)
Anticancéreux
Alcaloïdes de la pervenche (vincristine, vinblastine) (substrats de la P-gp)Non étudiés. Les concentrations des alcaloïdes de la pervenche sont susceptibles d'augmenter. (Inhibition de la P-gp)Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Alcaloïdes de la pervenche : étroite surveillance de tout épisode de toxicité médicamenteuse et réduction de la posologie le cas échéant.
Cyclophosphamide (substrat du CYP2B6)Non étudiés. Les concentrations de cyclophosphamide sont susceptibles de diminuer. (Induction du CYP2B6)Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Cyclophosphamide : surveillance étroite de toute perte d'efficacité et augmentation posologique le cas échéant.
Médicament co-administréEffets sur les concentrations desRecommandation concernant
par classe thérapeutiquemédicaments/la co-administration

Variation de la moyenne

géométrique(%) de l'ASC, Cmax

(Mode d'action)
Méthotrexate (substrat des BCRP, OAT1 et OAT3)Méthotrexate : ASCinf: ↓ 3 % Cmax: ↓ 11 %Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Méthotrexate : aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

7-hydroxymétabolite : ASCinf : ↑ 29 % Cmax : ↑ 15 %

(Mécanisme inconnu)
Autres agents anticancéreux (daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotécan, lapatinib, mitoxantrone, topotécan) (substrats de la BCRP)Non étudies. Les concentrations de daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotécan, lapatinib, mitoxantrone et topotécan sont susceptibles d'augmenter. (Inhibition de la BCRP)Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotécan, lapatinib, mitoxantrone ou topotécan : surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et diminution de la posologie le cas échéant.
Antiémétiques
Aprépitant (inducteur faible du CYP3A4/5)Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole sont susceptibles de diminuer. (Induction du CYP3A4/5)La co-administration devra être évitée, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus.
Antidiabétiques
Metformine (substrat des OCT1, OCT2 et MATE1)Metformine : AUCinf : ↑ 52 % Cmax : ↑ 23 %Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Metformine : une réduction de la posologie peut être nécessaire.

(Inhibition de l'OCT2)
Répaglinide (substrat des CYP2C8 et OATP1B1)Répaglinide : ASCinf : ↓ 8 % Cmax : ↓ 14 %Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Répaglinide : aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Anticoagulants
Dabigatran étexilate (substrat de la P-gp)Non étudiés. Les concentrations de dabigatran étexilate sont susceptibles d'augmenter. (Inhibition de la P-gp).Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Le dabigatran étexilate présente un index thérapeutique étroit et doit être contrôlé ; une réduction de la posologie devra être envisagée au besoin.
WarfarineS-warfarineAucun ajustement posologique
(substrat du CYP2C9)AUCinf : ↑ 11 %de CRESEMBA n'est nécessaire.

Cmax : ↓ 12 %Warfarine : aucun ajustement

R-warfarineposologique n'est nécessaire.

AUCinf : ↑ 20 %

Cmax : ↓ 7 %
Médicament co-administré par classe thérapeutiqueEffets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action)Recommandation concernant la co-administration
Agents antirétroviraux
Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg (puissants inhibiteurs et substrats du CYP3A4/5)Lopinavir : AUCtau : ↓ 27 % Cmax : ↓ 23 % Cmin, ss : ↓ 16 %a) Ritonavir : AUCtau : ↓ 31 % Cmax : ↓ 33 % (Mécanisme inconnu) Isavuconazole : AUCtau : ↑ 96 % Cmax : ↑ 74 % (Inhibition du CYP3A4/5)Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire ; la prudence est recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter. Lopinavir/ritonavir : aucun ajustement de la posologie de lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg toutes les 12 heures n'est nécessaire, mais une surveillance étroite en cas de perte d'efficacité antivirale est requise.
Ritonavir (à des doses >200 mg toutes les 12 heures) (puissant inducteur du CYP3A4/5)Non étudiées. Le Ritonavir à doses élevées est susceptible de réduire significativement les concentrations d'isavuconazole. (Induction du CYP3A4/5)L'administration concomitante de CRESEMBA et de fortes doses de ritonavir (>200 mg toutes les 12 heures) est contre- indiquée.
Efavirenz (inducteur modéré du CYP3A4/5 et substrat du CYP2B6)Non étudiés. Les concentrations d'efavirenz sont susceptibles de diminuer. (Induction du CYP2B6) Les concentrations d'isavuconazole peuvent diminuer de façon notable. (Induction du CYP3A4/5)L'administration concomitante de CRESEMBA et d'efavirenz est contre-indiquée.
Étravirine (inducteur modéré du CYP3A4/5)Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole peuvent diminuer de façon notable. (Induction du CYP3A4/5)L'administration concomitante de CRESEMBA et d'étravirine est contre-indiquée.
Indinavir (puissants inhibiteurs et substrats du CYP3A4/5)Indinavir :b) ASCinf : ↓ 36 % Cmax : ↓ 52 % (Mécanisme inconnu) Les concentrations d'isavuconazole peuvent augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5)Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire ; la prudence est recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter. Indinavir : surveillance étroite de toute perte d'efficacité antivirale et augmentation posologique le cas échéant.
Médicament co-administré par classe thérapeutiqueEffets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action)Recommandation concernant la co-administration
Saquinavir (puissant inhibiteur du CYP3A4)Non étudiés. Les concentrations de saquinavir sont susceptibles de diminuer (comme cela est le cas avec le lopinavir/ritonavir) ou d'augmenter (inhibition du CYP3A4). Les concentrations d'isavuconazole peuvent augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5).Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire ; la prudence est recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter. Saquinavir : surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d'efficacité antivirale, et ajustement posologique le cas échéant
Autres inhibiteurs de protéase (par ex, amprénavir, nelfinavir) (inhibiteurs et substrats modérés ou puissants du CYP3A4/5)Non étudiés. Les concentrations des inhibiteurs de protéase sont susceptibles de diminuer (comme cela est le cas avec le lopinavir/ritonavir) ou d'augmenter. (inhibition du CYP3A4) Les concentrations d'isavuconazole peuvent augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5).Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Inhibiteurs de protéase : surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d'efficacité antivirale, et ajustement posologique le cas échéant.
Autre INNTI (p. ex., délavirdine et névirapine) (Inducteurs et substrats des CYP3A4/5 et 2B6)Non étudiés. Les concentrations en INNRTI sont susceptibles de diminuer (induction du CYP2B6 par l'isavuconazole) ou d'augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5)Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. INNRTI : surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d'efficacité antivirale, et ajustement posologique le cas échéant.
Anti-acides
Ésoméprazole (substrat du CYP2C19 et pH gastrique ?)Isavuconazole : ASCtau : ↑ 8 % Cmax : ↑ 5 %Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Ésoméprazole : aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
OméprazoleOméprazole :Aucun ajustement posologique
(substrat du CYP2C19 et pH gastrique ?)ASCinf : ↓ 11 % Cmax : ↓ 23 %de CRESEMBA n'est nécessaire. Oméprazole : aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Médicament co-administréEffets sur les concentrations desRecommandation concernant
par classe thérapeutiquemédicaments/la co-administration

Variation de la moyenne

géométrique(%) de l'ASC, Cmax

(Mode d'action)
Agents hypolipidémiants
Atorvastatine et autres statines (substrats du CYP3A4, par ex., simvastatine, lovastatine, rosuvastatine) (substrats des CYP3A4/5 et/ou BCRP)Atorvastatine : ASCinf : ↑ 37 % Cmax : ↑ 3 % Les autres statines n'ont pas été étudiées. Les concentrations des statines sont susceptibles d'augmenter. (Inhibition des CYP3A4/5 ou BCRP)Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. D'après les résultats obtenus pour l'atorvastatine, aucun ajustement posologique de la statine n'est nécessaire. Il est conseillé de surveiller les effets indésirables caractéristiques des statines.
Pioglitazone (inducteur faible du CYP3A4/5)Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole sont susceptibles de diminuer. (Induction du CYP3A4/5)La co-administration devra être évitée, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus.
Antiarythmiques
Digoxine (substrat de la P-gp)Digoxine : ASCinf : ↑ 25 % Cmax : ↑ 33 % (Inhibition de la P-gp)Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Digoxine : les concentrations sériques de digoxine devront être contrôlées et utilisées pour ajuster la posologie de digoxine.
Contraceptifs oraux
Éthinyl estradiol etÉthinyl estradiolAucun ajustement posologique
noréthistéroneASCinf : ↑ 8 %de CRESEMBA n'est nécessaire.
(substrats du CYP3A4/5)Cmax : ↑ 14 %Éthinyl estradiol et

NoréthistéroneASCinf : ↑ 16 %noréthistérone: aucun ajustement

Cmax: ↑ 6 %posologique n'est nécessaire.
Antitussifs
DextrométhorphaneDextrométhorphane :Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Dextrométhorphane : aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
(substrat du CYP2D6)ASCinf : ↑ 18 %

Cmax : ↑ 17 %

Dextrorphane (métabolite actif) :

ASCinf : ↑ 4 %

Cmax : ↓ 2 %
Benzodiazépines
Midazolam (substrat du CYP3A4/5)Midazolam voie orale : ASCinf : ↑ 103 % Cmax : ↑ 72 % (inhibition du CYP3A4)Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Midazolam : une surveillance étroite des signes et symptômes cliniques est recommandée et une réduction de la posologie est appliquée si nécessaire.
Médicament co-administréEffets sur les concentrations desRecommandation concernant
par classe thérapeutiquemédicaments/la co-administration

Variation de la moyenne

géométrique(%) de l'ASC, Cmax

(Mode d'action)
Agent antigoutteux
Colchicine (substrat de la P-gp)Non étudiés. Les concentrations en colchicine sont susceptibles d'augmenter. (Inhibition de la P-gp)Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. La colchicine présente un index thérapeutique étroit et doit être contrôlée ; une réduction de la posologie est nécessaire.
Produits naturels
Caféine (Substrat du CYP1A2)Caféine : ASCinf : ↑ 4 % Cmax : ↓ 1 %Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Caféine : aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Aides antitabagiques
Bupropion (substrat du CYP2B6)Bupropion : ASCinf : ↓ 42 % Cmax : ↓ 31 %Aucun ajustement posologique de CRESEMBA n'est nécessaire. Bupropion : augmentation de la posologie si nécessaire.

(Induction du CYP2B6)

INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ; P-gp, glycoprotéine P.

a) % de diminution des valeurs moyennes de concentration minimale

b) L'indinavir n'a été étudié qu'après une dose unique de 400 mg d'isavuconazole.

ASCinf = aire sous la courbe de la concentration plasmatique extrapolée à l'infini ; ASCtau = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures à l'état d'équilibre ; Cmax = concentration plasmatique maximale ; Cmin,ss = concentrations minimales à l'état d'équilibre.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Symptômes

Les symptômes les plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques de CRESEMBA (équivalentes à 600 mg/jour d'isavuconazole) par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à 200 mg/jour d'isavuconazole) ont été évalués dans une étude de l'intervalle QT. Ils incluaient : céphalées, vertiges, paresthésie, somnolence, troubles de l'attention, dysgueusie, sécheresse buccale, diarrhée, hypoesthésie orale, vomissements, bouffées de chaleur, anxiété, impatiences, palpitations, tachycardie, photophobie et arthralgie

Prise en charge du surdosage

L'isavuconazole ne peut être éliminé par hémodialyse. Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par l'isavuconazole. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être mis en place.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'isavuconazole a un effet modéré sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines si des symptômes de confusion, de somnolence, de syncope et/ou vertiges apparaissent.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de CRESEMBA chez la femme enceinte.

Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques.). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

CRESEMBA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf chez les patientes atteintes d'infections fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l'isavuconazole peut être utilisé si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

CRESEMBA n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion de l'isavuconazole et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement maternel devra être interrompu en cas de traitement par CRESEMBA.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur l'effet de l'isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Durée de conservation :

30 mois

Précautions particulières de conservation :

À conserver dans son emballage d'origine afin de protéger de l'humidité.

Forme : Gélule

Dosage : 100 mg

Contenance : 14 gélules ou 1400 mg ou 1,40 g

Laboratoire Titulaire : BASILEA PHARMA

Laboratoire Exploitant : BASILEA PHARMA


Forme pharmaceutique

Gélule
Un corps de couleur orange suédois (brun rougeâtre) portant la mention « 100 » en encre noire et une tête blanche marquée « C » en encre noire. Longueur des gélules : 24,2 mm.


Composition exprimée par Gélule

Principes Actifs :
  • Isavuconazole (100 mg) (sous forme de sulfate d'isavuconazonium: 186,3 mg)

Excipients :
  • Contenu de la gélule :
    • Magnésium citrate (anhydre)
    • Cellulose microcristalline
    • Talc
    • Silice colloïdale anhydre
    • Stéarique acide
  • Enveloppe de la gélule :
    • Hypromellose
    • Eau
    • Fer oxyde rouge (corps de la gélule uniquement)
    • Titane dioxyde
    • Gomme gellane
    • Potassium acétate
    • Edétate disodique
    • Sodium laurylsulfate
  • Encre d'impression :
    • Gomme laque
    • Propylène glycol
    • Potassium hydroxyde
    • Fer oxyde noir

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.