TAGRISSO 80 mg, comprimé pelliculé

TAGRISSO en monothérapie est indiqué dans :

  • le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

  • le traitement des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, avec mutation EGFR T790M.


  • Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation active de l'EGFR
  • Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation EGFR T790M

Le traitement par TAGRISSO doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Lorsque l'utilisation de TAGRISSO est envisagée, le statut mutationnel EGFR doit être déterminé dans des échantillons tumoraux ou plasmatiques en utilisant une méthode d'analyse validée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie

La dose recommandée est de 80 mg d'osimertinib une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.

En cas d'oubli d'une prise de TAGRISSO la dose omise doit être prise immédiatement sauf s'il reste moins de 12 heures avant la prochaine dose.

TAGRISSO peut être pris avec ou sans nourriture, chaque jour à la même heure.

Adaptations posologiques

Une interruption de l'administration et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de l'évaluation individuelle de la sécurité et de la tolérance. Si une réduction de la posologie est nécessaire, la dose doit alors être réduite à 40 mg une fois par jour.

Les recommandations de réduction de la posologie en cas d'effets indésirables figurent dans le Tableau 1.

Tableau 1. Adaptations de posologie recommandées pour TAGRISSO

Organe cible Effet indésirablea Modification de la dose
PoumonsPneumopathie interstitielle diffuse /pneumopathie inflammatoireArrêt définitif du traitement par TAGRISSO
CœurIntervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins 2 ECG distinctsInterrompre le traitement par TAGRISSO jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence si l'intervalle QTc de référence était supérieur ou égal à 481 ms, puis reprendre le traitement à une dose réduite (40 mg)
Allongement de l'intervalle QTc avec des signes/symptômes d'arythmie graveArrêt définitif du traitement par TAGRISSO
AutresEffet indésirable de grade 3 ou plusInterruption du traitement par TAGRISSO jusqu'à 3 semaines
Si amélioration de l'effet indésirable de grade 3 ou plus pour atteindre un grade 0-2 après l'interruption du traitement par TAGRISSO dans un délai de 3 semainesReprendre le traitement par TAGRISSO à la même dose (80 mg) ou à une dose inférieure (40 mg)
Si absence d'amélioration de l'effet indésirable de grade 3 ou plus pour atteindre un grade 0-2 après l'interruption du traitement par TAGRISSO dans un délai de 3 semainesArrêt définitif du traitement par TAGRISSO

a Remarque : L'intensité des événements indésirables cliniques est évaluée selon la classification du National Cancer Institute, critères communs de terminologie des Effets Indésirables (NCI CTCAE) version 4.0.

ECG : Electrocardiogramme ; QTc : intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque

Populations particulières

Aucune adaptation posologique n'est requise en fonction de l'âge, du poids, du sexe, de l'origine ethnique et du statut tabagique du patient (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

En se fondant sur des études cliniques, aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B). De la même façon, en se fondant sur les analyses pharmacocinétiques de population, aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite normale supérieure (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 x LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT) ou une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale entre 1,5 et 3 fois la LSN et quelle que soit la valeur d'ASAT). La sécurité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles, l'utilisation de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune étude clinique n'a été conduite pour évaluer spécifiquement l'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l'osimertinib. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, ou sévère. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La sécurité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale [clairance de la créatinine (CLcr) <15 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft et Gault], ou sous dialyse. Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère et terminale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de TAGRISSO chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Ce médicament est administré par voie orale. Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau et ne doit être ni écrasé, ni divisé, ni mâché.

Si le patient est incapable d'avaler le comprimé, le comprimé peut dans un premier temps être dispersé dans 50 ml d'eau non gazeuse. Le comprimé doit être mis, sans être écrasé, dans l'eau, remué jusqu'à dispersion et la dispersion obtenue immédiatement bue. Un demi-verre d'eau additionnel doit être ajouté afin de s'assurer qu'aucun résidu ne reste et être ensuite immédiatement bu. Aucun autre liquide ne doit être ajouté.

Si une administration par sonde nasogastrique est nécessaire, le même processus que décrit précédemment doit être suivi, mais en utilisant des volumes de 15 ml pour la dispersion initiale et de 15 ml pour le rinçage des résidus. Les 30 ml de liquide obtenus doivent être administrés conformément aux instructions du fabricant de la sonde nasogastrique avec des rinçages appropriés à l'eau. La dispersion et les résidus doivent être administrés au plus tard 30 minutes après avoir mis le comprimé dans l'eau.

CONTRACEPTION : utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 2 mois après l'arrêt du traitement pour les femmes et 4 mois après l'arrêt du traitement pour les hommes.


NE PAS PRENDRE de Millepertuis (Hypericum perforatum).


PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

-  difficultés soudaines à respirer, accompagnées d'une toux ou de fièvre.

-  larmoiement, sensibilité à la lumière, douleur oculaire, rougeur oculaire, ou modifications de la vision.

Résumé du profil de tolérance

Études chez les patients présentant un CBNPC positif pour une mutation EGFR.

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à TAGRISSO de 1142 patients avec un cancer bronchique non à petites cellules positif pour une mutation EGFR. Ces patients ont reçu TAGRISSO à la dose quotidienne de 80 mg dans deux études randomisées de Phase 3 (FLAURA, première ligne et AURA3, deuxième ligne uniquement), deux études mono-bras (AURAex et AURA2, deuxième ligne ou plus), et une étude de Phase 1 (AURA1, première ligne ou plus) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La majorité des effets indésirables avaient une sévérité de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (49 %) et les rashs (47 %). L'incidence des effets indésirables de grade 3 et grade 4 survenus dans les deux études était respectivement de 9,7 % et 0,9 %. Chez les patients traités par TAGRISSO à raison de 80 mg une fois par jour, la posologie a été réduite à cause d'effets indésirables chez 2,1 % des patients. Le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables chez 4,3 % des patients.

Les patients avec des antécédents médicaux de PID, PID médicamenteuse, pneumopathie radique ayant requis un traitement par des stéroïdes, ou les patients avec une PID cliniquement active ont été exclus des études cliniques. Les patients avec des anomalies cliniquement significatives du rythme et de la conduction cardiaque, tels que mesurés par un électrocardiogramme (ECG) au repos (p. ex. intervalle QTc supérieur à 470 ms) ont été exclus de ces études. La FEVG des patients a été évaluée à l'inclusion puis toutes les 12 semaines.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables ont été répartis par catégorie de fréquence dans le Tableau 2 en se basant, lorsque c'est possible, sur l'incidence des événements indésirables comparables survenus chez les 1142 patients atteints d'un CBNPC et positifs à une mutation EGFR qui ont reçu TAGRISSO à la dose quotidienne de 80 mg dans les études FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 et AURA1.

Les effets indésirables sont présentés selon la classification par classe de systèmes d'organes (SOC) de MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents figurant en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est basée sur la convention CIOMS III et est définie de la manière suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables rapportés dans les études FLAURA et AURAa

SOC MedDRATerme MedDRAFréquence globale (tous grades CTCAE)b selon la convention CIOMSFréquence des effets indésirables de grades 3 ou plus selon la classification CTCAE
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesPneumopathie interstitielle diffusecFréquent (3,9 %)d1,5 %
Affections gastro- intestinalesDiarrhéeTrès fréquent (49 %)1,2 %
StomatiteTrès fréquent (20 %)0,2 %
Affections oculairesKératiteePeu fréquent (0,7 %)0,1 %
Affections de la peau et du tissu sous- cutanéRashfTrès fréquent (47 %)0,9 %
Sécheresse de la peaugTrès fréquent (33 %)0,1 %
PérionyxishTrès fréquent (31 %)0,3 %
PruritiTrès fréquent (17 %)0,1 %
InvestigationsAllongement de l'intervalle QTcjPeu fréquent (0,9 %)
SOC MedDRATerme MedDRAFréquence globale (tous grades CTCAE)b selon la convention CIOMSFréquence des effets indésirables de grades 3 ou plus selon la classification CTCAE
Conclusions basées sur les résultats des tests présentés comme des changements de grade CTCAE)Diminution du nombre de plaquetteskTrès fréquent (54 %)1,6 %
Diminution du nombre de leucocyteskTrès fréquent (68 %)1,5 %
Diminution du nombre de lymphocyteskTrès fréquent (67 %)7,2 %
Diminution du nombre de neutrophileskTrès fréquent (35 %)4,1 %

a Il s'agit de données cumulatives des études FLAURA et AURA (AURA3, AURAex, AURA2 et AURA1) ; seuls les événements survenus chez des patients ayant reçu au moins une dose de TAGRISSO dans le cadre du traitement qui leur a été attribué sont résumés.

b Classification du National Cancer Institute, critères communs de terminologie des EI (NCI CTCAE/CTC), version 4.0.

c Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire.

d 5 événements de grade 5 (fatals) selon la classification CTCAE ont été rapportés.

e Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : kératite, kératite ponctuée, érosion de la cornée, anomalie de l'épithélium cornéen.

f Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants pour les EI de type rash : rash, rash généralisé, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash pustuleux, rash prurigineux, rash vésiculeux, rash folliculaire, érythème, folliculite, acné, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption médicamenteuse, érosion cutanée.

g Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : sécheresse cutanée, fissures cutanées, xérose, eczéma, xérodermie.

h Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : anomalies du lit unguéal, inflammation du lit unguéal, infection du lit unguéal, coloration anormale des ongles, pigmentation des ongles, anomalies au niveau des ongles, toxicité unguéale, dystrophie unguéale, infection unguéale, striures unguéales, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, onychomalacie, périonyxis.

i Inclut les cas rapportés sous les termes groupés suivants : prurit, prurit généralisé, prurit des paupières.

j Représente l'incidence des patients qui avaient un allongement de l'intervalle QTcF >500 ms.

k Représente l'incidence des résultats de laboratoire, et non pas des événements indésirables rapportés.

Les résultats de sécurité dans les études mono-bras de Phase 2 AURAex et AURA2 étaient en général cohérents avec ceux observés dans le bras TAGRISSO d'AURA3. Aucune toxicité non attendue ou supplémentaire n'a été observée et les évènements indésirables correspondaient en termes de nature, de sévérité et de fréquence.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)

Dans les études FLAURA et AURA, l'incidence des pneumopathies interstitielles diffuses était de 10,4 % chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 1,8 % chez les patients asiatiques d'origine ethnique non japonaise et de 2,8 % chez les patients non asiatiques. Le délai médian de survenue de la pneumopathie interstitielle diffuse ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse était de 85 jours (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Allongement de l'intervalle QTc

Sur les 1142 patients des études FLAURA et AURA traités par TAGRISSO 80 mg, 0,9 % des patients (n = 10) ont présenté un QTc supérieur à 500 ms, et 3,6 % des patients (n = 41) ont présenté une augmentation de plus de 60 ms par rapport au QTc de référence. Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTc. Aucun trouble du rythme en relation avec l'intervalle QTc n'a été rapporté dans les études FLAURA et AURA (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Effets gastro-intestinaux

Dans les études FLAURA et AURA, une diarrhée a été rapportée chez 49 % des patients parmi lesquels 39 % étaient des évènements de grade 1, 8,0 % de grade 2 et 1,2 % de grade 3 ; aucun évènement de grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Une diminution de dose a été requise chez 0,2 % des patients et une interruption du traitement chez 1,4 %. Un évènement (0,1 %) a conduit à un arrêt. Dans FLAURA et AURA3, le délai médian de survenue était de 19 jours et 22 jours, respectivement, et la durée médiane des évènements de grade 2 était de 19 jours et 6 jours, respectivement.

Événements hématologiques

Chez les patients traités par TAGRISSO, les nombres médians de leucocytes, de lymphocytes, de neutrophiles et de plaquettes ont diminué en début de traitement, ils se sont stabilisés avec le temps puis sont restés au-dessus de la limite inférieure de la normale. Des événements indésirables de type leucopénie, lymphopénie, neutropénie et thrombopénie ont été rapportés ; la plupart de ces événements étaient d'intensité légère ou modérée et n'ont pas entraîné d'interruption de traitement.

Personnes âgées

Dans FLAURA et AURA3 (N = 1142), 43 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus, et 13 % étaient âgés de 75 ans et plus. Comparé aux sujets plus jeunes (< 65 ans), les personnes âgées de ≥ 65 ans ont rapporté davantage d'effets indésirables ayant conduit à des modifications de dose du médicament à l'étude (interruption du traitement ou diminution de dose) (13,4 % versus 7,6 %). Les types d'événements indésirables rapportés étaient similaires quel que soit l'âge. Les patients plus âgés ont rapporté plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus par rapport aux patients plus jeunes (13,4 % versus 9,3 %). Dans l'ensemble, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. Un profil de sécurité et des données d'efficacité comparables ont été observés dans les études de Phase 2 AURA.

Poids faible

Les patients avec un faible poids (< 50 kg) recevant TAGRISSO 80 mg ont rapporté une fréquence plus élevée d'effets indésirables de grade ≥ 3 (52 % versus 35 %) et d'allongement du QTc (14 % versus 4 %) que les patients avec un poids plus important (≥50 kg).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Pneumopathie interstitielle diffuse
  • Pneumopathie inflammatoire
  • Diarrhée
  • Stomatite
  • Kératite
  • Kératite ponctuée
  • Erosion de la cornée
  • Anomalie de l'épithélium cornéen
  • Rash cutané
  • Rash généralisé
  • Eruption érythémateuse
  • Eruption maculeuse
  • Eruption maculopapuleuse
  • Eruption papuleuse
  • Eruption pustuleuse
  • Erythème
  • Folliculite
  • Acné
  • Dermatite
  • Dermatite acnéiforme
  • Sécheresse de la peau
  • Fissure cutanée
  • Xérose
  • Eczéma
  • Périonyxis
  • Anomalie unguéale
  • Inflammation unguéale
  • Sensibilité au niveau unguéal
  • Modification de la couleur des ongles
  • Dystrophie unguéale
  • Infection unguéale
  • Stries unguéales
  • Onychoclasie
  • Onycholyse
  • Onychomadèse
  • Prurit cutané
  • Allongement de l'intervalle QTc
  • Allongement de l'intervalle QTc (> 500 ms)
  • Diminution du nombre de plaquettes
  • Diminution du nombre des leucocytes
  • Diminution du taux de lymphocytes
  • Diminution du nombre de neutrophiles
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Le millepertuis ne doit pas être utilisé en association avec TAGRISSO (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

LISTE:

  • Hypersensibilité osimertinib
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Allaitement
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Syndrome congénital du QT long
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Évaluation du statut mutationnel EGFR

Lorsque l'utilisation de TAGRISSO est envisagée comme traitement d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, il est important que le statut mutationnel EGFR positif soit déterminé. Un test validé doit être réalisé en utilisant soit l'ADN tumoral provenant d'un échantillon de tissu soit l'ADN tumoral circulant (ADNtc) obtenu à partir d'un échantillon de plasma.

Seuls des tests robustes, fiables et sensibles et dont l'utilité a été démontrée pour la détermination du statut mutationnel EGFR de l'ADN tumoral (provenant d'un échantillon de tissu ou du plasma) doivent être utilisés.

Un statut mutationnel EGFR positif déterminé en utilisant soit un test tissulaire soit un test plasmatique indique l'éligibilité au traitement par TAGRISSO. Cependant, si un test d'ADNtc plasmatique est utilisé et que le résultat est négatif, il est conseillé de procéder à un suivi en réalisant un test tissulaire chaque fois que possible en raison du risque de faux-négatifs associé au test plasmatique.

Pneumopathie Interstitielle Diffuse (PID)

Des cas de Pneumopathie Interstitielle Diffuse (PID) ou d'effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p. ex. pneumopathie inflammatoire) sévères, menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale ont été observés chez des patients traités par TAGRISSO dans les études cliniques. La plupart des cas se sont améliorés ou se sont résolus avec l'interruption du traitement. Les patients présentant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, de pneumopathie interstitielle diffuse médicamenteuse, de pneumopathie radique ayant nécessité un traitement par corticoïdes, ou tout signe de pneumopathie interstitielle diffuse cliniquement active ont été exclus des études cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

Des pneumopathies interstitielles diffuses ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p. ex. pneumopathie inflammatoire) ont été rapportés chez 3,9 % et ont été d'issue fatale chez 0,4 % des 1142 patients ayant reçu TAGRISSO dans les études FLAURA et AURA. L'incidence des pneumopathies interstitielles diffuses était de 10,4 % chez les patients d'origine ethnique japonaise, de 1,8 % chez les patients d'origine ethnique asiatique et de 2,8 % chez les patients non-asiatiques (voir rubrique Effets indésirables).

Une évaluation attentive de tous les patients avec un début aigu et/ ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) doit être effectuée pour exclure une pneumopathie interstitielle diffuse. Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l'évaluation de ces symptômes. Si une pneumopathie interstitielle diffuse est diagnostiquée, TAGRISSO doit être définitivement arrêté et un traitement approprié doit être initié si nécessaire.

Allongement de l'intervalle QTc

Un allongement de l'intervalle QTc survient chez les patients traités par TAGRISSO. L'allongement de l'intervalle QTc peut conduire à une augmentation du risque de tachyarythmies ventriculaires (p. ex. torsade de pointes) ou de mort subite. Aucun événement arythmique n'a été rapporté dans les études FLAURA ou AURA (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant des anomalies cliniquement importantes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) de repos (p. ex. intervalle QTc supérieur à 470 ms), ont été exclus de ces études (voir rubrique Effets indésirables).

Si possible, l'utilisation d'osimertinib chez les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital doit être évitée. Une surveillance périodique par électrocardiogrammes (ECGs) et par un dosage des électrolytes doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies du bilan électrolytique, ou chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant un intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins 2 ECGs distincts jusqu'à ce que l'intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence si l'intervalle QTc de référence était supérieur ou égal à 481 ms, puis reprendre le traitement par TAGRISSO à une dose réduite, comme indiqué dans le Tableau 1. L'osimertinib doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent un allongement de l'intervalle QTc conjointement avec l'un des éléments suivants : torsade de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d'arythmie grave.

Modifications de la contractilité cardiaque

Lors des essais cliniques, une diminution de la Fraction d'Ejection Ventriculaire Gauche (FEVG) de 10 % ou plus aboutissant à une FEVG inférieure à 50 % est survenue chez 3,9 % (35/908) des patients traités avec TAGRISSO pour lesquels une valeur de référence et au moins une évaluation de suivi de la FEVG étaient disponibles. Au vu des données disponibles, issues des essais cliniques, il n'est pas possible de conclure sur la relation de causalité entre la modification de la contractilité cardiaque et TAGRISSO. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux avec des maladies pouvant affecter la FEVG, une surveillance cardiaque, incluant une évaluation de la FEVG avant et pendant le traitement, devrait être envisagée. Chez les patients développant des signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque incluant une évaluation de la FEVG devrait être envisagée.

Kératite

Une kératite a été rapportée chez 0,7 % (n = 8) des 1142 patients traités par TAGRISSO dans les études FLAURA et AURA. Les patients présentant des signes et symptômes aigus ou s'aggravant suggérant une kératite tels que : inflammation de l'œil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou œil rouge, devraient être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration Tableau 1).

Age et poids

Les patients âgés (>65 ans) ou les patients de faible poids (< 50 kg) peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des effets indésirables de grade 3 ou plus. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients (voir rubrique Effets indésirables).

Sodium

Ce médicament contient < de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 40 mg ou 80 mg, c'est-à- dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

LISTE:

  • Insuffisance rénale sévère
  • Pneumopathie interstitielle diffuse
  • Antécédent pneumopathie interstitielle diffuse
  • Symptômes pulmonaires
  • Troubles du rythme
  • Troubles de la conduction
  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Trouble de l'équilibre électrolytique
  • Allongement de l'intervalle QTc (> 500 ms)
  • Anomalie cardiaque
  • Inflammation oculaire
  • Larmoiement
  • Sensibilité à la lumière
  • Vision trouble
  • Douleur oculaire
  • Yeux rouges
  • Sujet de moins de 50 kg
  • Femme en âge de procréer
  • Homme fertile
  • Sujet âgé

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacocinétiques

Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l'exposition à l'osimertinib. L'osimertinib peut augmenter l'exposition aux substrats de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et de la glycoprotéine-P (P-gp).

Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'osimertinib

Les études in vitro ont montré que la phase I du métabolisme de l'osimertinib se fait principalement via le CYP3A4 et le CYP3A5. Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'administration concomitante avec 200 mg d'itraconazole deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'osimertinib (aire sous la courbe (ASC) augmentée de 24 % et Cmax réduite de 20 %). Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs du CYP3A4 affectent l'exposition à l'osimertinib. D'autres enzymes catalysantes n'ont pas été identifiées.

Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'osimertinib

Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l'ASC à l'état d'équilibre de l'osimertinib a été réduite de 78 % lorsque ce médicament était co-administré avec de la rifampicine (600 mg par jour pendant 21 jours). De même, l'exposition au métabolite AZ5104 a diminué de 82 % pour l'ASC et de 78 % pour la Cmax. Il est recommandé d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A (p. ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine) avec TAGRISSO. Les inducteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. bosentan, efavirenz, étravirine, modafinil) peuvent également diminuer l'exposition à l'osimertinib et doivent être utilisés avec précaution, ou évités si possible. Il n'existe pas de données cliniques disponibles pour recommander une adaptation posologique de TAGRISSO. L'utilisation concomitante avec le millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Effet des substances actives diminuant l'acidité gastrique sur l'osimertinib

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante d'oméprazole n'a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes de l'exposition à l'osimertinib. Des agents modificateurs du pH gastrique peuvent être utilisés de façon concomitante avec TAGRISSO sans aucune restriction.

Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par TAGRISSO

D'après les études in vitro, l'osimertinib est un inhibiteur compétitif des transporteurs BCRP.

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante de TAGRISSO avec de la rosuvastatine (substrat sensible de la BCRP) a augmenté l'ASC et la Cmax de la rosuvastatine respectivement de 35 % et 72 %. Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant de la BCRP et ayant un index thérapeutique étroit doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de modification de la tolérance du médicament concomitant en raison de l'augmentation de l'exposition lorsqu'ils sont traités par TAGRISSO (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'administration concomitante de TAGRISSO avec de la simvastatine (substrat sensible du CYP3A4) a réduit l'ASC et la Cmax de la simvastatine respectivement de 9 % et de 23 %. Ces modifications sont faibles et il est peu probable qu'elles soient cliniquement significatives. Les interactions pharmacocinétiques cliniques avec les substrats du CYP3A4 sont peu probables. Un risque de diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux ne peut être exclu.

Dans une étude clinique d'interaction du récepteur au Pregnane X (Pregnane X Receptor - PXR), la co-administration de TAGRISSO avec de la fexofenadine (substrat du P-gp) a augmenté l'ASC et la Cmax de la fexofenadine respectivement de 56 % (IC 90 % 35 ; 79) et de 76% (IC 90 % 49 ; 108) après une dose unique et respectivement de 27 % (IC 90 % 11 ; 46) et 25 % (IC 90 % 6 ; 48) à l'état d'équilibre. Chez les patients prenant des traitements concomitants susceptibles d'agir sur la P-gp et à marge thérapeutique étroite (ex. digoxine, dabigatran, aliskiren), une surveillance étroite des signes de modification de la tolérance résultants d'une augmentation de l'exposition au traitement concomitant pendant un traitement par TAGRISSO doit être mise en place (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Dans les essais cliniques TAGRISSO, un nombre limité de patients a été traité par des doses quotidiennes allant jusqu'à 240 mg sans toxicité dose-limitante. Dans ces études, les patients traités par TAGRISSO à raison de 160 mg et 240 mg par jour ont présenté une augmentation de la fréquence et de la sévérité d'un certain nombre d'EI typiquement induits par les traitements ITK ciblant l'EGFR (principalement diarrhée et rash) par rapport aux patients ayant reçu la dose de 80 mg. Les données sont limitées concernant les surdosages accidentels chez l'Homme. Tous les cas étaient des incidents isolés, des patients ayant pris par erreur une dose quotidienne supplémentaire de TAGRISSO, sans aucune conséquence clinique résultante.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en TAGRISSO. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par TAGRISSO doit être interrompu et un traitement symptomatique doit être initié.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TAGRISSO n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par TAGRISSO. Les patients doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 2 mois après l'arrêt du traitement pour les femmes et 4 mois après l'arrêt du traitement pour les hommes. Un risque de diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux ne peut être exclu.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'osimertinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (embryolétalité, diminution de la croissance fœtale, et mort néonatale, voir rubrique Données de sécurité précliniques). D'après son mécanisme d'action et les données précliniques, l'osimertinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. TAGRISSO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement par l'osimertinib.

Allaitement

Le passage de l'osimertinib ou de ses métabolites dans le lait maternel humain n'est pas connu. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de l'osimertinib ou de ses métabolites dans le lait chez l'animal. Cependant, l'osimertinib et ses métabolites ont été détectés chez les jeunes animaux allaités ainsi que des effets indésirables sur leur croissance et leur survie (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TAGRISSO.

Fertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet de TAGRISSO sur la fertilité humaine. Les résultats des études chez l'animal ont montré que l'osimertinib avait des effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles et qu'il pouvait altérer la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 80 mg

Contenance : 2400 mg ou 30 comprimés ou 2,40 g

Laboratoire Titulaire : ASTRAZENECA AB

Laboratoire Exploitant : ASTRAZENECA


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé beige, de 7,25 x 14,5 mm, ovale, biconvexe, portant les inscriptions « AZ » et « 80 » sur une face et lisse sur l'autre.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Osimertinib (80 mg) (sous forme de mésylate)

Commentaire : Excipient à effet notoire : Ce médicament contient 0,6 mg de sodium par comprimé de 80 mg.


Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Mannitol
    • Cellulose microcristalline
    • Hydroxypropylcellulose faiblement substituée
    • Stéarylfumarate de sodium
  • Pelliculage du comprimé :
    • Polyvinylique alcool
    • Dioxyde de titane (E 171)
    • Polyéthylène glycol 3350
    • Talc
    • Oxyde de fer jaune (E 172)
    • Oxyde de fer rouge (E 172)
    • Oxyde de fer noir (E 172)

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.