KALYDECO 150 mg, comprimé pelliculé

Kalydeco comprimés est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, et pesant 25 kg et plus, porteurs de l'une des mutations de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR suivantes : G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P,

S549N ou S549R (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Kalydeco comprimés est également indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus porteurs d'une mutation R117H du gène CFTR (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Kalydeco comprimés est également indiqué en association avec tezacaftor /ivacaftor 100 mg/150 mg comprimés, dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A?G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G?A, 3272-26A?G et 3849+10kbC?T.


  • Mucoviscidose chez les porteurs de la mutation du gène CFTR

La prescription de Kalydeco est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé avant l'initiation du traitement, afin de confirmer la présence d'une mutation du gène CFTR entrant dans l'indication (voir rubrique Indications thérapeutiques). Le variant polythymidique ?poly-T? identifié avec la mutation R117H doit être déterminé conformément aux recommandations locales.

Posologie

Utilisation de Kalydeco en monothérapie

La dose recommandée chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus et pesant 25 kg et plus est de 1 comprimé de Kalydeco 150 mg, administré par voie orale, toutes les 12 heures (soit une dose journalière totale de 300 mg) avec un repas riche en graisses (voir Mode d'administration).

Utilisation de Kalydeco en association avec les comprimés de tezacaftor/ivacaftor

La dose recommandée chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus est de 1 comprimé de l'association tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg administré le matin et de 1 comprimé de Kalydeco 150 mg administré le soir, toutes les 12 heures, avec un repas riche en graisses (voir Mode d'administration).

Oubli d'une prise

En cas d'oubli d'une prise, s'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de prise habituelle, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible, puis prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Si un délai de plus de 6 heures s'est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose suivante à l'heure habituelle.

Les patients traités par Kalydeco associé aux comprimés de tezacaftor/ivacaftor doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre plus d'une dose de chaque comprimé en même temps.

Administration concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A

Utilisation de Kalydeco en monothérapie :

En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la dose de Kalydeco doit être réduite à 150 mg deux fois par semaine (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (tels que fluconazole, érythromycine), la dose de Kalydeco doit être réduite à 150 mg une fois par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation de Kalydeco en association avec les comprimés tezacaftor/ivacaftor :

En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose du soir de Kalydeco ne devra pas être administrée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le comprimé de tezacaftor

/ivacaftor 100 mg/150 mg devra être administré deux fois par semaine, en respectant un intervalle d'environ 3 ou 4 jours.

En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A, la posologie de Kalydeco et du tezacaftor/ivacaftor doit être adaptée conformément aux recommandations figurant dans le tableau 1 ci-dessous (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Tableau 1 : Recommandations posologiques en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A
Jour 1Jour 2Jour 3Jour 4*
Dose du matin
Comprimé de tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg?-?-
Comprimé d'ivacaftor 150 mg-?-?
Dose du soir
Comprimé d'ivacaftor 150 mg----
* Poursuivre le traitement par l'association tezacaftor /ivacaftor 100 mg/150 mg ou par ivacaftor 150 mg comprimés un jour sur deux en alternance.

Populations particulières

Personnes âgées

Les données concernant les personnes âgées traitées par l'ivacaftor (administré en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor) sont très limitées. Aucune adaptation de la posologie n'est jugée nécessaire en l'absence d'insuffisance hépatique modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) ou en phase terminale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques.).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B), la posologie doit être réduite (voir tableau 2). Il n'y a aucune expérience de l'utilisation de Kalydeco en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Son utilisation n'est donc pas recommandée, sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques (voir tableau 2 ci-dessous et rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Tableau 2 : Posologie recommandée de Kalydeco en monothérapie et en association avec tezacaftor/ivacaftor chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Kalydeco en monothérapieKalydeco en association avec tezacaftor/ivacaftor
Légère (Child-Pugh de classe A)Pas d'adaptation de la posologie.Pas d'adaptation de la posologie.
Modérée (Child-Pugh de classe B)1 comprimé d'ivacaftor 150 mg une fois par jour.1 comprimé de tezacaftor /ivacaftor 100 mg/150 mg une fois par jour.
Sévère (Child-Pugh de classe C)Dose initiale : 1 comprimé d'ivacaftor 150 mg un jour sur deux. L'intervalle entre chaque prise pourra être modifié en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.Dose initiale : 1 comprimé de l'association tezacaftor/ivacaftor 100 mg/150 mg une fois par jour. L'intervalle entre chaque prise pourra être modifié en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Kalydeco en monothérapie chez les enfants de moins de 12 mois porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La dose préconisée chez les enfants âgés de moins de 6 ans et pesant moins de 25 kg ne peut pas être obtenue avec Kalydeco comprimés.

L'efficacité de Kalydeco en monothérapie chez les patients de moins de 18 ans porteurs d'une mutation R117H du gène CFTR n'a pas été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques mais elles ne permettent pas d'établir de recommandations concernant la posologie adaptée.

La sécurité et l'efficacité de Kalydeco en association avec tezacaftor/ivacaftor n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Aucune donnée n'est disponible pour cette tranche d'âge.

Mode d'administration

Voie orale. Il convient de préciser aux patients que les comprimés doivent être avalés en entier. Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou fractionnés.

Kalydeco comprimés doit être administré avec un repas riche en graisses.

La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse ou de l'orange amère doit être évitée durant le traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- douleur ou gêne dans la partie haute et droite de l'estomac (abdomen),

- jaunissement de la peau ou du blanc des yeux,

- perte de l'appétit,

- nausées ou vomissements,

- urines foncées.

EN CAS D 'OUBLI d'une prise de moins de 6 heures, prendre le comprimé le plus tôt possible, puis prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Si l'oubli est de plus de 6 heures, ne pas prendre le comprimé oublié et attendre l'heure habituelle suivante pour prendre une nouvelle dose.

EVITER de consommer des aliments ou des boissons contenant du pamplemousse ou de l'orange amère pendant le traitement.
EVITER de consommer du millepertuis (Hypericum perforatum) pendant le traitement.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensations vertigineuses).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients âgés de 6 ans et plus ayant reçu l'ivacaftor dans l'ensemble des études de phase III contrôlées contre placebo d'une durée de 48 semaines, et dont l'incidence était entre 3 % et 9 % plus élevée que dans le groupe placebo, étaient : céphalées (23,9 %), douleur oro-pharyngée (22,0 %), infections des voies respiratoires supérieures (22,0 %), congestion nasale (20,2 %), douleur abdominale (15,6 %), rhinopharyngite (14,7 %), diarrhée (12,8 %), sensations vertigineuses (9,2 %), rash cutané (12,8 %) et contamination bactérienne de l'expectoration (12,8 %). Des augmentations des transaminases ont été observées chez 12,8 % des patients traités par l'ivacaftor contre 11,5 % des patients recevant le placebo.

Chez les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient : congestion nasale (26,5 %), infections des voies respiratoires supérieures (23,5 %), augmentations des transaminases (14,7 %), rash cutané (11,8 %) et contamination bactérienne de l'expectoration (11,8 %).

Les effets indésirables graves rapportés chez les patients qui recevaient l'ivacaftor étaient notamment des douleurs abdominales et des augmentations des transaminases (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau des effets indésirables

Le tableau 3 ci-dessous présente les effets indésirables observés avec l'ivacaftor en monothérapie dans les études cliniques (études contrôlées contre placebo et non contrôlées) au cours desquelles la durée d'exposition de l'ivacaftor allait de 16 semaines à 144 semaines. Les effets indésirables supplémentaires observés avec l'ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor sont également présentés dans le tableau 3 ci-dessous. La fréquence de survenue des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3. Effets indésirables chez les patients traités par l'ivacaftor en monothérapie ou en association avec le tezacaftor
Classe de systèmes d'organesEffets indésirablesFréquence de survenue
Infections et infestationsInfection des voies respiratoires supérieurestrès fréquent
Rhinopharyngitetrès fréquent
Rhinitefréquent
Affections du système nerveuxCéphaléestrès fréquent
Sensations vertigineusestrès fréquent
Affections de l'oreille et du labyrintheOtalgiefréquent
Sensation anormale au niveau de l'oreillefréquent
Acouphènesfréquent
Hyperhémie du tympanfréquent
Trouble vestibulairefréquent
Congestion de l'oreillepeu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesDouleur oro-pharyngéetrès fréquent
Congestion nasaletrès fréquent
Congestion des sinusfréquent
Érythème pharyngéfréquent
Affections gastro- intestinalesDouleur abdominaletrès fréquent
Diarrhéetrès fréquent
Nausées*fréquent
Affections hépatobiliairesAugmentations des transaminasestrès fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutanéRash cutanétrès fréquent
Affections des organes de reproduction et du seinMasse dans le seinfréquent
Inflammation du seinpeu fréquent
Gynécomastiepeu fréquent
Affection du mamelonpeu fréquent
Douleur au niveau du mamelonpeu fréquent
InvestigationsContamination bactérienne de l'expectorationtrès fréquent
* Effet indésirable et fréquence rapportés uniquement dans les études cliniques conduites avec l'ivacaftor associé au tezacaftor/ivacaftor.

Description des effets indésirables :

Affections hépatobiliaires

Élévation du taux de transaminases

Au cours des études cliniques 1 et 2 contrôlées contre placebo d'une durée allant jusqu'à 48 semaines de l'ivacaftor en monothérapie menées chez des patients âgés de 6 ans et plus, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 x LSN était respectivement de 3,7 % 3,7 % et 8,3 % chez les patients traités par l'ivacaftor et de 1,0 %, 1,9 % et 8,7 % chez les patients ayant reçu le placebo. Deux patients, l'un recevant le placebo et l'autre recevant l'ivacaftor, ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées, > 8 x LSN. Aucun des patients traités par l'ivacaftor n'a présenté d'augmentation des transaminases 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 1,5 x LSN. Chez les patients traités par l'ivacaftor, les augmentations des transaminases allant jusqu'à 5 x LSN ont régressé sans interruption du traitement dans la majorité des cas. L'administration d'ivacaftor a été interrompue chez la plupart des patients présentant des élévations des transaminases > 5 x LSN. Le traitement par l'ivacaftor a pu être repris avec succès dans tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Au cours des études de phase III contrôlées contre placebo (d'une durée allant jusqu'à 24 semaines) ayant utilisé l'ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor, l'incidence des taux maximum de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 x LSN était similaire chez les patients traités par tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor (soit 0,2 %, 1,0 % et 3,4 %) et chez les patients recevant le placebo (soit 0,4 %, 1,0 % et 3,4 %). Un patient (0,2 %) recevant le traitement actif et deux patients (0,4 %) recevant le placebo ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées. Aucun patient du groupe traité par tezacaftor/ivacaftor n'a arrêté le traitement en raison de transaminases élevées.

Population pédiatrique

La sécurité de l'ivacaftor en monothérapie a été évaluée chez 19 patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois, 34 patients âgés de 2 à moins de 6 ans, 61 patients âgés de 6 à moins de 12 ans et 94 patients âgés de 12 à moins de 18 ans. La sécurité de l'ivacaftor en association avec tezacaftor/ivacaftor a été évaluée chez 98 patients âgés de 12 à moins de 18 ans.

En général, le profil de sécurité est semblable chez les enfants et les adolescents et similaire à celui observé chez les patients adultes.

Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert de 24 semaines de l'ivacaftor en monothérapie menée chez 34 enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans (étude 7), une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 14,7 % d'entre eux (5/34). Les cinq patients avaient des taux d'ALAT ou d'ASAT maximaux > 8 x LSN, qui sont revenus aux valeurs initiales après l'interruption du traitement par l'ivacaftor granulés. Le traitement par l'ivacaftor a été arrêté définitivement chez un patient. Chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, une augmentation des transaminases (ALAT ou ASAT) > 3 x LSN a été rapportée chez 15,0 % (6/40) des patients traités par l'ivacaftor et chez 14,6 % (6/41) des patients qui recevaient le placebo. Un seul de ces enfants traités par l'ivacaftor (2,5 %) a présenté une élévation des ALAT et des ASAT > 8 x LSN. Les augmentations maximales des transaminases hépatiques (ALAT ou ASAT) étaient généralement plus importantes chez les patients pédiatriques que chez les patients plus âgés. Le traitement par l'ivacaftor a pu être repris avec succès dans presque tous les cas où il avait été interrompu temporairement en raison d'une élévation des transaminases (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Des cas évocateurs d'un rechallenge positif ont été observés.

Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert de 24 semaines menée chez des patients âgés de 12 mois à moins de 24 mois (étude 8), l'incidence de l'augmentation des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 3, > 5 et > 8 x LSN était respectivement de 27,8 % (5/18), 11,1 % (2/18) et 11,1 % (2/18). Aucun patient n'a présenté d'augmentation de la bilirubine totale. Le traitement n'a été arrêté chez aucun patient en raison de transaminases élevées. Le traitement par l'ivacaftor a été interrompu chez les deux patients présentant des augmentations des ALAT ou des ASAT > 8 x LSN et a été repris ensuite avec succès (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour la prise en charge des augmentations des transaminases).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Nasopharyngite
  • Rhinite
  • Céphalée
  • Sensation vertigineuse
  • Otalgie
  • Sensation anormale au niveau de l'oreille
  • Acouphène
  • Hyperhémie du tympan
  • Troubles vestibulaires
  • Congestion auriculaire
  • Douleur oropharyngée
  • Congestion nasale
  • Congestion des sinus
  • Erythème pharyngé
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Elévation des transaminases
  • Rash cutané
  • Masse mammaire
  • Inflammation du sein
  • Gynécomastie
  • Affection du mamelon
  • Douleur du mamelon
  • Contamination bactérienne de l'expectoration
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

LISTE:

  • Hypersensibilité ivacaftor
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Enfant de moins de 25 kg
  • Allaitement
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Transplanté
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation de défaut de régulation (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou une mutation G970R ou R117H sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études 1, 2, 5 et 6 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Quatre patients porteurs de la mutation G970R ont été inclus dans l'étude 5. Chez trois des quatre patients, la variation du taux de chlorures dans la sueur a été inférieure à 5 mmol/l et ce groupe ne présentait pas d'amélioration cliniquement significative du VEMS après 8 semaines de traitement. L'efficacité clinique chez les patients porteurs de la mutation G970R du gène CFTR n'a pas pu être établie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les résultats d'efficacité d'une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation CFTR-F508del, n'ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative du VEMS après 16 semaines de traitement par l'ivacaftor comparé au placebo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Par conséquent, l'utilisation de Kalydeco en monothérapie n'est pas recommandée chez ces patients.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans porteurs d'une mutation R117H dans la mesure où seulement deux patients adolescents étaient inclus dans l'étude 6 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'effet positif de l'ivacaftor observé avec l'ivacaftor a été moins évident chez les patients porteurs d'une mutation R117H-7T associée à une maladie moins sévère (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans la mesure du possible, la phase du variant poly-T identifié avec la mutation R117H doit être déterminée afin d'apporter plus d'éléments pour envisager la mise en route d'un traitement chez les patients porteurs d'une mutation R117H (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Kalydeco en association avec tezacaftor/ivacaftor ne doit pas être prescrit chez les patients atteints de mucoviscidose, hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une seconde mutation du gène CFTR non mentionnée dans la liste figurant à la rubrique Indications thérapeutiques.

Effets sur la fonction hépatique

Des augmentations modérées des transaminases (alanine aminotransférase ?ALAT? ou aspartate aminotransférase ?ASAT]) sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose. Des augmentations des transaminases ont été observées chez certains patients traités par l'ivacaftor en monothérapie et en association avec le tezacaftor/ivacaftor. Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique chez tous les patients avant l'instauration de l'ivacaftor, tous les 3 mois durant la première année de traitement, puis au moins une fois par an. Une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des transaminases. En cas d'augmentation significative des transaminases (par exemple : ALAT ou ASAT

  • 5 fois la limite supérieure de la normale ?LSN? ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine

  • 2 x LSN), le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir rubrique Effets indésirables).

    Insuffisance hépatique

    L'utilisation de l'ivacaftor en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

    Insuffisance rénale

    La prudence est recommandée lors de l'utilisation de l'ivacaftor, en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor, chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

    Patients greffés

    L'ivacaftor, en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor, n'a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez les patients greffés n'est pas recommandée. Voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.

    Interactions avec d'autres médicaments

    Inducteurs du CYP3A

    L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer l'exposition systémique de l'ivacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité. Par conséquent, l'administration concomitante de Kalydeco (en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor) avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    Inhibiteurs du CYP3A

    En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose de Kalydeco (en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor) doit être ajustée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    Cataractes

    Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par l'ivacaftor en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple : corticothérapie et exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d'instauration du traitement par l'ivacaftor en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor chez des patients pédiatriques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

    Lactose

    Kalydeco contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être administré chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit complet en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

    Sodium

    Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, il est donc considéré comme « sans sodium ».

LISTE:

  • Surveillance fonction hépatique
  • Augmentation des transaminases hépatiques
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère
  • Enfant de 6 à 18 ans

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. C'est un inhibiteur faible du CYP3A et de la P-gp et un inhibiteur potentiel du CYP2C9. Les études in vitro ont montré que l'ivacaftor n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3 ni de la P-gp. Les connaissances actuelles ne permettent pas de déterminer si l'ivacaftor et/ou ses métabolites sont des substrats de la BCRP.

Médicaments modifiant la pharmacocinétique de l'ivacaftor :

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l'exposition systémique de l'ivacaftor (ASC) de 89 % et a diminué l'exposition systémique de l'hydroxyméthyl-ivacaftor (métabolite M1) dans une moindre mesure comparativement à l'ivacaftor. L'administration concomitante de Kalydeco (en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor) et d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum), n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Aucune adaptation de la posologie n'est préconisée en cas d'utilisation de Kalydeco (en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor) avec des inducteurs faibles ou modérés du CYP3A.

Inhibiteurs du CYP3A

L'ivacaftor est un substrat du CYP3A. L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique de l'ivacaftor (mesurée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques ?ASC]) de 8,5 fois. De plus, elle a augmenté l'exposition systémique du métabolite M1 dans une moindre mesure comparativement à celle de l'ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco (en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor) est recommandée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique à l'ivacaftor de 3 fois et a augmenté l'exposition systémique du métabolite M1 dans une moindre mesure comparativement à celle de l'ivacaftor. Une réduction de la posologie de Kalydeco (en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor) est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l'érythromycine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration concomitante d'ivacaftor et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition systémique de l'ivacaftor. La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse ou de l'orange amère doit être évitée pendant le traitement par Kalydeco (en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor, voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Ciprofloxacine

L'administration concomitante de ciprofloxacine et d'ivacaftor n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique à l'ivacaftor. Il n'y a pas lieu d'envisager une adaptation de la posologie en cas de traitement concomitant par Kalydeco (en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor) et la ciprofloxacine.

Médicaments modifiés par l'ivacaftor :

L'administration d'ivacaftor peut augmenter l'exposition systémique des médicaments qui sont des substrats ayant une forte affinité pour le CYP3A et/ou la P-gp et/ou le CYP2C9, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables.

Substrats du CYP2C9

L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l'INR (International Normalized Ratio - taux normalisé international) est recommandée en cas d'administration concomitante de warfarine avec Kalydeco (en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor). Les autres médicaments dont l'exposition systémique peut être augmentée sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.

Digoxine et autres substrats de la P-gp

L'administration concomitante de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l'exposition systémique de la digoxine d'un facteur 1,3 ; ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l'ivacaftor. L'administration de Kalydeco (en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor) peut augmenter l'exposition systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp; ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec la digoxine ou avec d'autres substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l'évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.

Substrats du CYP3A

L'administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat de forte affinité du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique du midazolam d'un facteur 1,5; ce qui correspond à une inhibition faible du CYP3A par l'ivacaftor. Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation de la posologie des substrats du CYP3A tels que le midazolam, l'alprazolam, le diazépam ou le triazolam en cas d'administration concomitante avec l'ivacaftor (en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor).

Contraceptifs hormonaux

Il n'a pas été mis en évidence d'effet significatif de l'ivacaftor (en monothérapie ou en association avec tezacaftor/ivacaftor) sur les expositions systémiques d'un contraceptif œstro-progestatif administré par voie orale. Aucune adaptation de la posologie des contraceptifs oraux n'apparaît nécessaire.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage avec l'ivacaftor. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en des mesures générales d'appoint, telles que la surveillance des fonctions vitales, de la fonction hépatique et de l'état clinique du patient.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kalydeco a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique Effets indésirables). Il doit donc être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s'ils ressentent des sensations vertigineuses et ceci jusqu'à la disparition des symptômes.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'ivacaftor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Kalydeco pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de l'ivacaftor et/ou ses métabolites dans le lait maternel humain. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion de l'ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour les nouveau- nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Kalydeco en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. L'ivacaftor a eu un effet sur la fertilité chez le rat (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Durée de conservation :

4 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 150 mg

Contenance : 8400 mg ou 56 comprimés ou 8, g

Laboratoire Titulaire : VERTEX PHARMACEUTICALS

Laboratoire Exploitant : VERTEX PHARMACEUTICALS


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés pelliculés oblongs, bleu clair, portant la mention « V 150 » imprimée à l?'encre noire sur une face et unis sur l'autre face (16,5 mm x 8,4 mm, de forme oblongue).


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Ivacaftor (150 mg)

Commentaire : Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 167,2 mg de lactose (monohydraté).


Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Cellulose microcristalline
    • Lactose monohydraté (Effet notoire)
    • Hypromellose Succinate d'acétate
    • Croscarmellose sodique
    • Sodium laurylsulfate
    • Silice colloïdale
    • Magnésium stéarate
  • Pelliculage :
    • Polyvinylique alcool
    • Titane dioxyde
    • Macrogol (PEG 3350)
    • Talc
    • Indigotine Laque aluminique
    • Cire de carnauba
  • Encre d'impression :
    • Shellac résine
    • Fer oxyde noir
    • Propylène glycol
    • Ammonium hydroxyde

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