NORVIR 100 mg, capsule molle (PRODUIT SUPPRIME LE 18/08/2010)

Le ritonavir est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 (adultes et enfants de 2 ans et plus).


  • Infecté par le VIH

Le ritonavir doit être administré par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

 

Norvir capsules molles est administré par voie orale et doit être pris, de préférence, au cours d'un repas.

 

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique

 

Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de la protéase, le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'autre inhibiteur de la protéase doit être consulté.

 

L'utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH-1 suivants avec le ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique a été approuvée aux doses mentionnées ci-dessous.

 

Chez l'adulte :

Amprenavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour

Atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour

Fosamprenavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour

Lopinavir associé à ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ou 800 mg/200 mg

Saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour

Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour

Darunavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités avec des antirétroviraux (ARV)

Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour chez les patients naïfs d'ARV

 

Chez l'enfant : Le ritonavir est recommandé chez l'enfant âgé de 2 ans et plus. Pour des recommandations posologiques complémentaires, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs de la protéase approuvés pour une co-administration avec le ritonavir. Norvir n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 2 ans en raison de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.

 

Insuffisance rénale : Le ritonavir étant métabolisé essentiellement par le foie, il doit être utilisé avec prudence comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale, en fonction de l'inhibiteur de protéase avec lequel il est co-administré. Cependant, comme la clairance rénale du ritonavir est négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients insuffisants rénaux est improbable. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'inhibiteur de protéase co-administré avec le ritonavir pour les informations spécifiques relatives à la posologie chez les patients ayant une insuffisance rénale.

 

Insuffisance hépatique : Le ritonavir ne doit pas être administré comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée (voir rubrique Contre-indications). En l'absence d'études pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de Child-Pugh) sans décompensation, il est recommandé d'être prudent lorsque le ritonavir est utilisé en tant que potentialisateur pharmacocinétique, du fait de la possible augmentation des concentrations de l'IP co-administré. Les recommandations spécifiques pour l'utilisation du ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique chez les patients avec une insuffisance hépatique dépendent de l'inhibiteur de la protéase avec lequel il est co-administré. Se reporter au RCP de l'IP co-administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez cette population de patients.

 

Ritonavir administré comme agent antirétroviral

 

Chez l'adulte : La dose recommandée de Norvir capsules molles est de 600 mg (6 capsules) 2 fois par jour.

 

Une augmentation progressive de la dose de ritonavir pendant la phase initiale de traitement peut aider à améliorer la tolérance. Le traitement doit être initié à 300 mg (3 capsules) deux fois par jour pendant trois jours et augmenté par doses de 100 mg (1 capsule) deux fois par jour jusqu'à 600 mg deux fois par jour sur une période ne dépassant pas 14 jours. Les patients ne doivent pas rester à la dose de 300 mg deux fois par jour pendant plus de 3 jours.

 

Chez l'enfant (âgé de 2 ans et plus) : La posologie recommandée pour Norvir est de 350 mg/m2 par voie orale deux fois par jour et ne doit pas dépasser 600 mg deux fois par jour. La dose de Norvir doit être initialement de 250 mg/m2 puis augmentée à intervalle de 2 à 3 jours de 50 mg/m2 deux fois par jour (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Norvir 80 mg/ml solution buvable).

 

Pour les enfants plus âgés, il est possible de remplacer la solution buvable par les capsules molles pour le traitement d'entretien.

 

Tableau de conversion des doses de solution buvable en doses de capsules molles pour les enfants

 

Dose de solution buvable

Dose de capsules molles

175 mg (2,2 ml) 2 fois par jour

200 mg le matin et 200 mg le soir

350 mg (4,4 ml) 2 fois par jour

400 mg le matin et 300 mg le soir

437,5 mg (5,5 ml) 2 fois par jour

500 mg le matin et 400 mg le soir

525 mg (6,6 ml) 2 fois par jour

500 mg le matin et 500 mg le soir

 

Norvir n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 2 ans en raison de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.

 

Insuffisance rénale : Il n'existe pas à ce jour de données spécifiques pour cette catégorie de patients, c'est pourquoi aucune recommandation spécifique de posologie ne peut être formulée. La clairance rénale du ritonavir est négligeable ; par conséquent, il n'est pas attendu d'observer une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients ayant une insuffisance rénale. Le ritonavir étant fortement lié aux protéines, il est improbable qu'il soit éliminé en quantité significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

 

Insuffisance hépatique : Le ritonavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Les données de pharmacocinétique montrent qu'aucun ajustement posologique ne paraît nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le ritonavir ne doit pas être administré à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications).

 

Personnes âgées : Les données pharmacocinétiques ont montré qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

AVERTIR LE MEDECIN LE PLUS RAPIDEMENT POSSIBLE en cas de :
- nausées, vomissements ou douleurs abdominales.
- symptômes évoquant une réaction allergique, comme un rash (éruption cutanée étendue), de l'urticaire ou des difficultés pour respirer.
INFORMER LE MEDECIN en cas de :
- raideur des articulations, douleurs (de la hanche, du genou et de l'épaule), difficultés pour se mouvoir.
- changement au niveau de votre masse grasse.
- symptômes d'infection.
NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence, vertiges).

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique

 

Les effets indésirables associés à l'utilisation du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique dépendent des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés. Se référer au RCP des inhibiteurs de protéase spécifiques co-administrés pour les informations sur les effets indésirables.

 

Ritonavir administré comme agent antirétroviral

 

Des effets indésirables avec une imputabilité possible, probable ou inconnue se sont produits chez au moins 2% des 1033 patients ayant reçu du ritonavir au cours des premiers essais cliniques (Phase II/III).

Les effets indésirables suivants d'intensité modérée à sévère, avec une imputabilité possible ou probable à Norvir, ont été rapportés. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles).

 

Les effets indésirables dont la fréquence est indéterminée ont été identifiés après commercialisation.

 

Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des essais cliniques et après

commercialisation

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Fréquents

Diminution du nombre des leucocytes, baisse du taux d'hémoglobine, baisse du nombre des polynucléaires neutrophiles, augmentation du nombre des polynucléaires éosinophiles

 

Peu fréquents

Augmentation du nombre des leucocytes, des polynucléaires neutrophiles et du temps de prothrombine

 

Fréquence

indéterminée

Thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

 

Fréquents

 

Réactions allergiques dont urticaire, éruptions cutanées modérées, bronchospasme et angioedème.

Rares

Anaphylaxie et syndrome de Stevens-Johnson

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Peu fréquents

Déshydratation, diabète sucré

 

Rares

Hyperglycémie

Fréquence

Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperuricémie

 

indéterminée

Affections du système nerveux

 

Très fréquents

Altération du goût, paresthésies péribuccales et neuropathies sensitives périphériques, céphalées

 

Fréquents

Vertiges, paresthésies, hyperesthésies, somnolence, insomnies, anxiété

 

Fréquence indéterminée

Convulsions, syncopes

Affections vasculaires

Fréquents

Vasodilatation

Fréquence indéterminée

Hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents

Pharyngites, majoration de la toux

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Douleurs abdominales, nausées, diarrhées, vomissements

Fréquents

Dyspepsie, anorexie, irritation de la gorge, flatulences, sécheresse de la bouche, éructation et ulcération buccale

Affections hépatobiliaires

Peu fréquents

Hépatite et jaunisse

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents

Erythème, prurit, sueurs, lipodystrophie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents

Augmentation des CPK, myalgies

Peu fréquents

Myosites, rhabdomyolyses

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée

Insuffisance rénale aiguë

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée

Ménorragie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents

Asthénie

Fréquents

Fièvre, douleur, perte de poids

Investigations

 

Fréquents

Elévation des γGT, augmentation des CPK, des triglycérides, des ALAT (SGPT), des ASAT (SGOT), de l'amylase, de l'acide urique, hypokaliémie, baisse des taux de thyroxine (T4) libre et totale

 

 

Peu fréquents

Hyperglycémie, diminution du taux de

 

calcium total, augmentation du taux de magnésium, de bilirubine, de phosphatases alcalines

 

Une augmentation des transaminases à plus de cinq fois la normale, une hépatite et un ictère sont survenus chez des patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

 

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

 

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Des pancréatites, d'évolution fatale dans certains cas, ont été observées chez des patients recevant un traitement par ritonavir, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Les patients à un stade avancé de l'infection à VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


  • Réaction allergique
  • Urticaire allergique
  • Eruption cutanée allergique
  • Bronchospasme
  • Angioedème
  • Anaphylaxie
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Diminution du nombre des leucocytes
  • Baisse du taux d'hémoglobine
  • Baisse du nombre des polynucléaires neutrophiles
  • Augmentation du nombre des polynucléaires éosinophiles
  • Augmentation du nombre des leucocytes
  • Augmentation des polynucléaires neutrophiles
  • Augmentation du temps de prothrombine
  • Thrombocytopénie
  • Déshydratation
  • Diabète
  • Hyperglycémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Hypercholestérolémie
  • Hyperuricémie
  • Altération du goût
  • Paresthésie péribuccale
  • Neuropathie sensitive périphérique
  • Céphalée
  • Vertige
  • Paresthésie
  • Hyperesthésie
  • Somnolence
  • Insomnie
  • Anxiété
  • Convulsions
  • Syncope
  • Vasodilatation
  • Hypotension orthostatique
  • Pharyngite
  • Majoration de la toux
  • Douleur abdominale
  • Nausée
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Dyspepsie
  • Anorexie
  • Irritation de la gorge
  • Flatulence
  • Sécheresse de la bouche
  • Eructation
  • Ulcération buccale
  • Hépatite
  • Jaunisse
  • Erythème
  • Prurit
  • Sueurs
  • Lipodystrophie
  • Augmentation des CPK
  • Myalgie
  • Myosite
  • Rhabdomyolyse
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Ménorragie
  • Asthénie
  • Fièvre
  • Douleur
  • Perte de poids
  • Elévation des gammaGT
  • Augmentation des triglycérides
  • Augmentation des ALAT
  • Augmentation des ASAT
  • Augmentation de l'amylase
  • Augmentation de l'acide urique
  • Hypokaliémie
  • Baisse des taux de thyroxine libre
  • Baisse des taux de thyroxine totale
  • Diminution du taux de calcium total
  • Augmentation du taux de magnésium
  • Augmentation du taux de bilirubine
  • Augmentation du taux de phosphatases alcalines
  • Perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique
  • Perte du tissu adipeux sous-cutané facial
  • Augmentation de la masse grasse intra-abdominale
  • Augmentation de la masse grasse viscérale
  • Hypertrophie mammaire
  • Bosse de bison
  • Résistance à l'insuline
  • Hyperlactatémie
  • Infection opportuniste
  • Rétinite à cytomégalovirus
  • Infection mycobactérienne
  • Pneumopathie à Pneumocystis jiroveci
  • Pancréatite
  • Ostéonécrose
  • Arthralgie
  • Raideur articulaire
  • Difficulté pour se mouvoir
  • Troubles digestifs
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

 

Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase (IPs), se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'inhibiteur de protéase co-administré pour des informations sur les contre-indications.

 

Le ritonavir ne doit pas être administré chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée, qu'il soit utilisé à doses thérapeutiques comme agent antirétroviral ou à faibles doses comme potentialisateur pharmacocinétique.

 

Les études in vitro et in vivo ont démontré que le ritonavir est un puissant inhibiteur des biotransformations médiées par les isoformes CYP3A et CYP2D6 du cytochrome P450. Les médicaments ci-dessous sont contre-indiqués avec le ritonavir et sauf mention contraire, la contre-indication est due au potentiel du ritonavir à inhiber le métabolisme du médicament co-administré, entraînant une exposition accrue à ce dernier et un risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.

 

L'effet modulateur enzymatique du ritonavir peut être dépendant de la dose. Pour certains médicaments, les contre-indications peuvent être plus pertinentes lorsque le ritonavir est utilisé comme agent antirétroviral que comme potentialisateur pharmacocinétique (par ex. rifabutine et voriconazole).

 

Classe pharmacologique

Médicaments dans la classe

Motif

Augmentation des concentrations du médicament co-administré

Antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques

Alfuzosine

 

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine pouvant entraîner une hypotension sévère (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Analgésiques

Péthidine, piroxicam, propoxyphène

 

Augmentation des concentrations plasmatiques de norpéthidine, piroxicam et propoxyphène et par conséquent, augmentation du risque de dépression respiratoire grave ou d'anomalies hématologiques, ou d'autres effets indésirables graves dus à ces produits.

 

Antiarythmiques

 

Amiodarone, bépridil, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine

 

Augmentation des concentrations plasmatiques d'amiodarone, bépridil, encaïnide, flécaïnide, propafénone, quinidine et par conséquent, augmentation du risque d'arythmies ou d'autres effets indésirables graves dus à ces produits.

 

Antibiotique

Acide fusidique

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'acide fusidique et du ritonavir.

 

Antifongique

Voriconazole

L'utilisation concomitante de ritonavir (400 mg deux fois par jour et plus) et de voriconazole est contre-indiquée en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du voriconazole et d'une possible perte d'efficacité du médicament (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Antihistaminiques

Astémizole, terfénadine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'astémizole et de la terfénadine et par conséquent, augmentation du risque d'arythmies graves dues à ces produits.

 

Antimycobactérien

Rifabutine

L'utilisation concomitante de ritonavir à doses thérapeutiques (600 mg deux fois par jour) et de rifabutine entraîne une augmentation des concentrations sériques de rifabutine et du risque d'effets indésirables, notamment d'uvéite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les recommandations d'utilisation du ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique avec la rifabutine figurent à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

 

Antipsychotiques/ Neuroleptiques

 

Clozapine, pimozide

 

Augmentation des concentrations plasmatiques de la clozapine et du pimozide et par conséquent, augmentation du risque d'anomalies hématologiques graves ou d'autres effets indésirables graves dus à ces produits.

 

Dérivés de l'ergot de seigle

 

Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine

 

Augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergot de seigle entraînant un ergotisme aigu, notamment vasospasme et accident ischémique.

 

Stimulants de la motilité digestive

 

Cisapride

 

Augmentation des concentrations plasmatiques du cisapride et par conséquent, augmentation du risque d'arythmies graves dues à ce produit.

 

Inhibiteurs de la HMG-Co-A réductase

 

Lovastatine, simvastatine

 

Augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et de simvastatine, majorant le risque de myopathies, notamment de rhabdomyolyse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inhibiteur de la PDE5

Sildénafil

Contre-indiqué quand il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) uniquement. Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil et par conséquent, augmentation du risque d'effets indésirables liés au sildénafil (notamment hypotension et syncope). Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour l'administration concomitante de sildénafil chez les patients présentant des troubles de l'érection.

 

Sédatifs/Hypnotiques

 

Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam

 

Augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam administré par voie orale et triazolam, majorant le risque de sédation extrême et de dépression respiratoire dû à ces produits. (Pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Diminution des concentrations plasmatiques du ritonavir

 

Préparation à base de plantes

 

Millepertuis

 

Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'activité clinique du ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

LISTE:

  • Hypersensibilité ritonavir
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Maladie hépatique décompensée
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

 

Le ritonavir ne guérit pas de l'infection par le VIH-1 ou du SIDA. Les patients recevant du ritonavir ou un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH-1.

 

Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne préviennent pas le risque de transmission du VIH par le sang ou par contact sexuel. Ils doivent continuer à prendre les précautions nécessaires.

 

Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de protéase, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions particulières de l'IP co-administré et donc de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'IP concerné.

 

Ritonavir administré comme agent antirétroviral ou potentialisateur de la pharmacocinétique

 

Patients présentant des diarrhées chroniques ou un syndrome de malabsorption : une surveillance accrue est recommandée en cas de diarrhée. La fréquence relativement élevée des diarrhées survenant au cours du traitement par ritonavir peut compromettre l'absorption et l'efficacité du ritonavir ou d'autres médicaments associés (du fait de la diminution de l'observance du patient au traitement). Des vomissements sérieux et persistants et/ou des diarrhées associés à l'utilisation du ritonavir pourraient avoir un retentissement sur la fonction rénale. Il est conseillé de contrôler la fonction rénale chez les patients insuffisants rénaux.

 

Hémophilie : des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d'une augmentation des saignements.

 

Diabète sucré et hyperglycémie : des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et de décompensation de diabète sucré préexistant ont été signalés chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, l'hyperglycémie était importante et dans certains cas associée à une acidocétose. Beaucoup de patients avaient des pathologies associées rendant difficile l'analyse des cas ; parmi ces pathologies associées, certaines nécessitaient un traitement par des médicaments pouvant provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie.

 

Lipodystrophie : les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au médicament, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique Effets indésirables).

 

Pancréatite : la pancréatite doit être envisagée si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu'une augmentation de l'amylase ou de la lipase sérique) évocateurs de pancréatite surviennent. Un patient qui présente ces signes ou symptômes doit être évalué et le traitement par Norvir doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique Effets indésirables).

 

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

 

Maladie hépatique : le ritonavir ne doit pas être administré aux patients ayant une maladie hépatique décompensée. Pour les patients avec une insuffisance hépatique sévère stable (classe C de Child-Pugh) sans décompensation, voir rubrique Posologie et mode d'administration. Les patients présentant une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux sont exposés à un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral concomitant pour une hépatite B ou C, se reporter au RCP des médicaments concernés.

 

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant y compris une hépatite chronique active ont une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique lors d'association de traitements antirétroviraux et doivent être surveillés selon la prise en charge habituelle. Si la maladie hépatique s'aggrave chez de tels patients, il faut envisager d'interrompre ou de suspendre le traitement.

 

Maladie rénale : la clairance rénale du ritonavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale chez les patients 0insuffisants rénaux est improbable. Pour des informations spécifiques relatives à la posologie chez les patients insuffisants rénaux, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'inhibiteur de la protéase co-administré. Voir aussi rubrique Posologie et mode d'administration.

 

Ostéonécrose : l'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

 

Ce médicament contient de faibles quantités d'alcool, moins de 100 mg par dose maximum de 600 mg.

 

Allongement de l'intervalle PR : le ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire de 2ème ou 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par le ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Norvir doit être administré avec prudence chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Interactions avec d'autres médicaments

 

Ritonavir administré comme agent antirétroviral

 

Les mises en garde et précautions suivantes doivent être prises en considération lorsque le ritonavir est utilisé à doses thérapeutiques. Lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique aux doses de 100 mg et 200 mg, il est peu probable que ces mises en garde et précautions s'appliquent. Lorsqu'il est administré pour potentialiser la pharmacocinétique d'autres IP, il est nécessaire de tenir compte des mises en garde spéciales et précautions relatives à l'IP co-administré et donc, de consulter la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi du Résumé des Caractéristiques du Produit de l'IP concerné pour déterminer si les informations ci-dessous s'appliquent.

 

Inhibiteurs de la PDE5 : des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de sildénafil, tadalafil ou vardénafil pour le traitement des troubles de l'érection chez des patients recevant du ritonavir. La co-administration de ritonavir et de ces médicaments entraîne une augmentation importante de leurs concentrations et peut provoquer des effets indésirables liés à ces médicaments tels qu'une hypotension et une érection prolongée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l'hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase : le métabolisme de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, est fortement dépendant du CYP3A. Par conséquent, l'administration concomitante de Norvir et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie voire de rhabdomyolyse. Lorsque Norvir est administré avec l'atorvastatine, qui est métabolisée à un degré moindre par le CYP3A, la prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées. Alors que l'élimination de la rosuvastatine n'est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d'administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas élucidé mais pourrait résulter d'une inhibition du transporteur. En cas d'administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d'administrer les plus faibles doses recommandées d'atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'étant pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont pas attendues. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Digoxine : des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez les patients prenant de la digoxine puisqu'une augmentation des concentrations de digoxine est attendue lors de la co-administration de ritonavir et de digoxine. L'augmentation de la digoxinémie peut s'atténuer au cours du temps (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Lorsqu'un traitement par ritonavir est instauré chez des patients prenant déjà de la digoxine, la posologie de digoxine doit être réduite de moitié par rapport à la dose usuelle des patients et une surveillance plus étroite que celle réalisée en pratique courante devra être mise en oeuvre pendant plusieurs semaines après le début de la co-administration de la digoxine et du ritonavir.

 

Lorsqu'un traitement par digoxine est instauré chez des patients prenant déjà du ritonavir, la digoxine doit être instaurée de façon plus progressive par rapport à la pratique courante. Pendant cette période, la surveillance de la digoxinémie doit être renforcée et accompagnée d'adaptations posologiques, autant que nécessaire, sur la base des résultats cliniques, électrocardiographiques et de la digoxinémie.

 

Ethinyl estradiol : l'utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d'autres méthodes non hormonales doit être envisagée en cas d'administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le ritonavir peut diminuer l'effet des contraceptifs contenant de l'estradiol et modifier le cycle menstruel.

 

Glucocorticoïdes : l'utilisation concomitante de ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Trazodone : des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des concentrations de trazodone est attendue lors de la co-administration de ritonavir. Des effets indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des études d'interaction à dose unique chez des volontaires sains (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique

 

Les profils d'interaction des inhibiteurs de la protéase du VIH, administrés en association avec le ritonavir à faible dose, dépendent de l'IP co-administré.

 

Se reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour une description des mécanismes connus et potentiels qui contribuent au profil d'interactions des IP. Consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'IP dont la pharmacocinétique est amplifiée par le ritonavir.

 

Saquinavir : les doses de ritonavir ne doivent pas être supérieures à 100 mg deux fois par jour. Il a été observé que des doses plus élevées étaient associées à une incidence accrue d'effets indésirables. La co-administration de saquinavir et de ritonavir a entraîné des effets indésirables sévères, essentiellement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, notamment chez les patients ayant une maladie hépatique préexistante.

 

Saquinavir/ritonavir ne doit pas être co-administré avec la rifampicine, en raison d'un risque d'hépatotoxicité sévère (se traduisant par une augmentation des transaminases hépatiques) lorsque les trois médicaments sont administrés simultanément (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Tipranavir : la co-administration de tipranavir et de ritonavir à la dose de 200 mg a été associée à des cas d'hépatite clinique et de décompensation hépatique, dont certains ont été fatals. Une vigilance particulière est recommandée chez les patients présentant une co-infection chronique par l'hépatite B ou C en raison du risque accru d'hépatotoxicité.

 

Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées, car cela pourrait modifier le profil de sécurité de l'association.

 

Fosamprenavir : la co-administration de fosamprénavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir pourrait modifier le profil de sécurité de l'association, elle n'est donc pas recommandée.

 

Atazanavir : la co-administration d'atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut modifier le profil de sécurité de l'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie), elle n'est donc pas recommandée. Dans le cas seulement où l'atazanavir associé au ritonavir est co-administré à l'efavirenz, une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour peut être envisagée. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite se justifie. Pour plus d'informations, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Reyataz.

LISTE:

  • Diarrhée chronique
  • Syndrome de malabsorption chronique
  • Vomissement
  • Hémophilie
  • Diabète
  • Hyperglycémie
  • Surveillance cholestérolémie
  • Surveillance triglycéridémie
  • Surveillance glycémie
  • Pancréatite
  • Augmentation de l'amylase
  • Augmentation de la lipase sérique
  • Infection opportuniste
  • Trouble de la fonction hépatique
  • Hépatite B
  • Hépatite C
  • Insuffisant rénal
  • Ostéonécrose
  • Cardiomyopathie
  • Anomalie du système de conduction

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral

 

Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l'ordre décroissant suivant : CYP3A4 > CYP2D6. La co-administration de Norvir avec un médicament métabolisé essentiellement par le CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut augmenter ou prolonger son effet thérapeutique et ses effets indésirables. Pour certains médicaments (par exemple l'alprazolam), les effets inhibiteurs du ritonavir sur le CYP3A4 peuvent diminuer au cours du temps. Le ritonavir possède également une forte affinité pour la glycoprotéine P, il peut inhiber ce transporteur. L'effet inhibiteur du ritonavir (avec ou sans autres inhibiteurs de la protéase) sur l'activité de la P-gp peut diminuer au cours du temps (par exemple digoxine et fexofénadine - voir le tableau « Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon concomitante »). Le ritonavir peut induire une glycuronidation et une oxydation par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19 et potentialiser ainsi le métabolisme de certains médicaments métabolisés par ces voies, ce qui peut entraîner une diminution de l'exposition systémique à ces médicaments et réduire ou raccourcir leur effet thérapeutique..

 

Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'inhibiteur de protéase co-administré.

 

Médicaments ayant un effet sur les concentrations de ritonavir

 

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être diminuées par l'usage concomitant de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction par le millepertuis d'enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées au ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise de millepertuis doit être arrêtée et, si possible, la charge virale doit être contrôlée. Les concentrations de ritonavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. La dose de ritonavir peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur peut persister durant au moins deux semaines après l'arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique Contre-indications).

 

Les concentrations sériques de ritonavir peuvent être modifiées en cas de co-administration de certains médicaments (par exemple délavirdine, éfavirenz, phénytoïne et rifampicine). Ces interactions sont décrites sur les tableaux d'interactions médicamenteuses ci-dessous.

 

Médicaments sur lesquels le ritonavir a un effet

 

Les interactions entre le ritonavir et les inhibiteurs de protéase, les antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les médicaments autres que les antirétroviraux sont répertoriées dans les tableaux ci-dessous.

 

Interactions médicamenteuses - Ritonavir et inhibiteurs de protéase

 

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de NORVIR (mg)

Médicament évalué

ASC

Cmin

Amprénavir

600 /12 h

100 /12 h

Amprenavir2

64%

x 5

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'amprénavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l'efficacité de l'association d'amprénavir 600 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Norvir solution buvable ne doit pas être co-administré avec l'amprénavir solution buvable chez l'enfant en raison du risque de toxicité des excipients contenus dans les deux formulations. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit d'Agénérase.

Atazanavir

 

300 /24 h

100 /24 h

Atazanavir

Atazanavir1

86%

x 11

x 2

x 3 à 7

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'atazanavir par inhibition du CYP3A4. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l'efficacité de l'association d'atazanavir 300 mg une fois par jour et de ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients non naïfs de traitement antirétroviral. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Reyataz.

Darunavir

600, unique

100 / 12 h

Darunavir

x 14

 

Le ritonavir augmente les concentrations sériques du darunavir par inhibition du CYP3A. Le darunavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n'ont pas été étudiées avec le darunavir. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Prezista.

Fosamprénavir

700 /12 h

100 /12 h

Amprénavir

x 2,4

x 11

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'amprénavir (à partir du fosamprénavir) par inhibition du CYP3A4. Le fosamprénavir doit être administré avec le ritonavir pour garantir son effet thérapeutique. Les études cliniques ont confirmé la sécurité et l'efficacité de l'association de fosamprénavir 700 mg deux fois par jour et de ritonavir 100 mg deux fois par jour. Les doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour n'ont pas été étudiées avec le fosamprénavir. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Telzir.

Indinavir

 

800 /12 h

100 /12 h

Indinavir3

178%

ND

 

 

Ritonavir

72%

ND

400 /12 h

400 /12 h

Indinavir3

x 4

 

 

Ritonavir

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de l'indinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d'efficacité et de sécurité, n'ont pas été déterminées. Le bénéfice minimal de l'amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour. En cas d'administration concomitante de ritonavir (100 mg deux fois par jour) et d'indinavir (800 mg deux fois par jour), la prudence est recommandée car le risque de néphrolithiase peut être majoré.

Nelfinavir

 

1250 /12 h

100 /12 h

Nelfinavir

20 à

ND

 

 

39%

 

 

750, unique

500 /12 h

Nelfinavir

152%

ND

 

 

Ritonavir

 

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de nelfinavir par inhibition du CYP3A4. Les doses appropriées pour cette association, en termes d'efficacité et de sécurité, n'ont pas été déterminées. Le bénéfice minimal de l'amplification de la pharmacocinétique par le ritonavir est obtenu avec des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour.

 

Saquinavir

 

1000 /12 h

100 /12 h

Saquinavir4

x 15

x 5

 

 

Ritonavir

 

400 /12 h

400 /12 h

Saquinavir4

x 17

ND

 

 

Ritonavir

 

Le ritonavir augmente les concentrations sériques de saquinavir par inhibition du CYP3A4. Le saquinavir ne doit être administré qu'en association avec le ritonavir. L'association de ritonavir 100 mg deux fois par jour et de saquinavir 1000 mg deux fois par jour permet d'obtenir une exposition systémique au saquinavir sur 24 heures égale ou supérieure à celle obtenue avec le saquinavir 1200 mg trois fois par jour sans ritonavir.

 

Dans une étude évaluant l'interaction de 600 mg de rifampicine administré une fois par jour et de 1000 mg de saquinavir avec 100 mg de ritonavir administrés deux fois par jour chez des volontaires sains, il a été mis en évidence une toxicité hépatocellulaire sévère avec une augmentation des transaminases de plus de 20 fois par rapport à la limite supérieure de la normale après 1 à 5 jours de co-administration. En raison du risque de toxicité hépatique sévère, l'association saquinavir/ritonavir ne doit pas être co-administrée avec la rifampicine.

 

Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit d'Invirase ou de Fortovase.

 

Tipranavir

 

500 /12 h

200 /12 h

Tipranavir

x 11

x 29

 

 

Ritonavir

40%

ND

 

Le ritonavir augmente les concentrations sériques du tipranavir par inhibition du CYP3A. Le tipranavir doit être administré avec du ritonavir à faible dose pour garantir son effet thérapeutique. Les doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées avec le tipranavir car cela pourrait diminuer l'efficacité de l'association. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit d'Aptivus.

 

 

ND : Non déterminée

 

 

1. Sur la base d'une comparaison croisée avec l'atazanavir 400 mg une fois par jour en monothérapie.

2. Sur la base d'une comparaison croisée avec l'amprénavir 1200 mg deux fois par jour en monothérapie.

3. Sur la base d'une comparaison croisée avec l'indinavir 800 mg trois fois par jour en monothérapie.

4. Sur la base d'une comparaison croisée avec le saquinavir 600 mg trois fois par jour en monothérapie.

 

Interactions médicamenteuses - Ritonavir et antirétroviraux autres que les inhibiteurs de la

Protéase

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Médicament évalué

ASC

Cmin

 

Didanosine

200 /12 h

600 /12 h 2 h plus tard

Didanosine

13%

 

Comme il est recommandé de prendre le ritonavir au cours d'un repas et que la didanosine doit être prise à jeun, un intervalle de 2,5 h doit être respecté entre la prise des deux médicaments. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie.

 

Délavirdine

 

400 /8 h

600 /12 h

Délavirdine1

 

 

Ritonavir

50%

75%

 

Par comparaison avec les données historiques, la pharmacocinétique de la délavirdine n'a pas semblé être modifiée par le ritonavir. En cas d'association avec la délavirdine, une réduction des doses de ritonavir peut être envisagée.

 

Efavirenz

 

600 /24 h

500 /12 h

Efavirenz

21%

 

 

 

Ritonavir

17%

 

 

 

Une fréquence plus élevée d'effets indésirables (par ex. vertiges, nausées, paresthésies) et d'anomalies des constantes biologiques (élévation des enzymes hépatiques) a été observée en cas d'administration concomitante d'éfavirenz et de ritonavir à doses thérapeutiques.

 

Maraviroc

100 /12 h

100 /12h

Maraviroc

161%

28%

 

Le ritonavir augmente les concentrations sériques du maraviroc par inhibition du CYP3A. Le maraviroc peut être administré avec le ritonavir pour augmenter l'exposition au maraviroc. Pour plus d'informations, les médecins doivent se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Celsentri.

 

Névirapine

 

200 /12 h

600 /12 h

Névirapine

 

 

Ritonavir

 

L'administration concomitante de ritonavir et de névirapine n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique de la névirapine ou du ritonavir.

 

Zidovudine

200 /8 h

300 /6 h

Zidovudine

25%

ND

 

Le ritonavir peut induire la glycuronidation de la zidovudine, entraînant une légère diminution des concentrations de zidovudine. Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la posologie.

 

 

ND : non déterminée

 

 

 

1. Sur la base d'une comparaison en groupes parallèles.

 

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

 

Antagonistes des récepteurs α1-adrénergiques

 

Alfuzosine

La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'alfuzosine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

 

Dérivés des amphétamines

 

 

Amphétamine

Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et par conséquent, augmenter les concentrations de l'amphétamine et de ses dérivés. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés de manière concomitante avec des doses thérapeutiques de ritonavir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Analgésiques

 

 

Buprénorphine

Norbuprénorphine

Métabolites glucuronidés

 

16 /24 h

100 /12 h

57%

77%

 

 

33%

108%

 

 

 

 

Les augmentations des concentrations plasmatiques de buprénorphine et de son métabolite actif n'ont pas entraîné de modifications pharmacodynamiques cliniquement significatives dans une population de patients tolérants aux opiacés. L'ajustement posologique de buprénorphine ou de ritonavir peut donc ne pas être nécessaire en cas de co-administration. Lorsque le ritonavir est utilisé en association avec un autre inhibiteur de protéase et la buprénorphine, il est nécessaire de se reporter au RCP de l'inhibiteur de protéase co-administré pour des informations spécifiques relatives à la posologie.

 

Péthidine, piroxicam, propoxyphène

La co-administration de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de péthidine, de piroxicam et de propoxyphène, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Fentanyl

Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut par conséquent entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de fentanyl et de ritonavir.

 

Méthadone1

5, dose unique

500 /12 h

36%

38%

 

Une augmentation de la dose de méthadone peut être nécessaire en cas d'utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, en raison de l'induction d'une glycuronidation. Des adaptations de la posologie doivent être envisagées selon la réponse clinique du patient à la méthadone.

 

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

 

Morphine

Les concentrations de morphine peuvent être diminuées en raison de l'induction d'une glycuronidation par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

 

Antiarythmiques

 

 

Amiodarone, bépridil, encaïnide, flécanide, propafénone, quinidine

L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques d'amiodarone, de bépridil, d'encaïnide, de flécanide, de propafénone et de quinidine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Digoxine

 

0,5 dose IV unique

300 /12 h, 3 j

86%

ND

 

0,4 dose orale unique

200 /12 h, 13 j

22%

 

Cette interaction peut être due à une modification par le ritonavir, administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, du mécanisme d'efflux de la digoxine médié par la glycoprotéine P. L'augmentation des concentrations de la digoxine observée chez les patients recevant du ritonavir peuvent diminuer au cours du temps avec le développement de l'induction (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Antiasthmatiques

 

 

Théophylline1

3 mg/kg /8 h

500 /12 h

43%

32%

 

Il peut être nécessaire d'augmenter la dose de théophylline en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, en raison de l'induction du CYP1A2.

 

Agents anticancéreux

 

 

Vincristine, vinblastine

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, ce qui peut entraîner une incidence accrue des effets indésirables.

 

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

 

Anticoagulants

 

 

Warfarine

S-warfarine

R-warfarine

5, dose unique

400 /12 h

 

 

 

9%

9%

 

33%

 

L'induction du CYP1A2 et du CYP2C9 entraîne une diminution des concentrations de R-warfarine, alors qu'il n'est observé qu'un faible effet pharmacocinétique sur la S-warfarine en cas d'administration concomitante avec le ritonavir. La diminution des concentrations de R-warfarine peut provoquer une réduction de l'anticoagulation, il est donc recommandé de surveiller l'I.N.R. (International Normalised Ratio) en cas d'association de warfarine et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

 

Anticonvulsivants

 

 

Carbamazépine

Le ritonavir administré comme potentialisateur

pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4, il peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de carbamazépine et de ritonavir.

 

 

 

Acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne

Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques induit une

 

 

oxydation par le CYP2C9 et une glucuronoconjugaison, il peut donc diminuer les concentrations plasmatiques des antiépileptiques. Une surveillance étroite des concentrations ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas d'administration concomitante avec le ritonavir. La phénytoïne peut diminuer les concentrations plasmatiques de ritonavir.

 

Antidépresseurs

 

 

Amitriptyline, fluoxétine, imipramine, nortriptyline, paroxétine, sertraline

Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et par conséquent augmenter les concentrations de

désipramine, d'imipramine, d'amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à doses thérapeutiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

 

Désipramine

100 dose orale

500 /12 h

145%

22%

 

unique

L'ASC et la Cmax du métabolite 2-hydroxy ont été diminuées

respectivement de 15% et 67 %. Une réduction de la

posologie de désipramine est recommandée en cas

d'administration concomitante avec le ritonavir à doses

thérapeutiques.

 

Trazodone

50, dose

unique

200 /12 h

x 2,4

34%

 

Une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à la trazodone a été observée en cas d'utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Si la trazodone est co-administrée avec le ritonavir, l'association doit être utilisée avec prudence, en instaurant le traitement antidépresseur à la posologie la plus faible et en surveillant la réponse clinique ainsi que la tolérance.

 

Antihistaminiques

 

 

Astémizole, terfénadine

L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'astémizole et de la terfénadine, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

 

Fexofénadine

Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique peut modifier le mécanisme d'efflux de la fexofénadine médié par la glycoprotéine P, entraînant une augmentation des concentrations de fexofénadine. Ces augmentations peuvent diminuer au cours du temps avec le développement d'une induction.

 

Loratadine

Le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de loratadine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de loratadine et de ritonavir.

 

 

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

 

Anti-infectieux

 

 

 

 

 

Acide fusidique

Les concentrations plasmatiques de l'acide fusidique et du ritonavir peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante, cette association est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Rifabutine1

150 par jour

500 /12 h

x 4

x 2,5

 

Métabolite 25-0-desacétyl rifabutine

 

 

x 38

x 16

 

En raison de l'augmentation importante de l'ASC de la rifabutine, l'administration concomitante de rifabutine et de ritonavir à doses thérapeutiques est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Une réduction de la dose de rifabutine à 150 mg 3 fois par semaine peut être indiquée avec certains IP lorsqu'ils sont co-administrés avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique. Pour des recommandations spécifiques, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'IP co-administré. Les recommandations officielles pour le traitement approprié de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH doivent être prises en considération.

 

Rifampicine

Bien que la rifampicine puisse induire le métabolisme du ritonavir, des données limitées indiquent qu'en cas de co-administration de doses élevées de ritonavir (600 mg deux fois par jour) avec la rifampicine, l'effet inducteur additionnel de la rifampicine (proche de celui du ritonavir) est faible et peut ne pas avoir d'effet clinique pertinent sur les concentrations de ritonavir au cours d'un traitement à forte dose de ritonavir. L'effet du ritonavir sur la rifampicine n'est pas connu.

 

Voriconazole

200 /12 h

400 /12 h

82%

66%

 

200 /12 h

100 /12 h

39%

24%

 

L'utilisation concomitante de ritonavir à doses thérapeutiques et de voriconazole est contre-indiquée en raison de la diminution des concentrations plasmatiques du voriconazole (voir rubrique Contre-indications). L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir comme potentialisateur pharmacocinétique doit être évitée, sauf si l'évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole.

 

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

 

Atovaquone

Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques induit une glycuronidation et est donc susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de l'atovaquone. Une surveillance étroite des concentrations plasmatiques ou des effets thérapeutiques est recommandée en cas d'administration concomitante d'atovaquone et de ritonavir.

 

Clarithromycine

500 /12 h

200 /8 h

77%

31%

 

Métabolite 14-OH clarithromycine

 

100%

99%

 

 

Compte tenu de la grande fenêtre thérapeutique de la clarithromycine, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g/jour ne doivent pas être administrées avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Chez les patients insuffisants rénaux, une réduction de la posologie doit être envisagée : la dose de clarithromycine doit être réduite de 50% si la clairance de la créatinine (Clcr) est comprise entre 30 et 60 ml/min et de 75% si la Clcr est inférieure à 30 ml/min.

 

Erythromycine, itraconazole

Le ritonavir administré comme potentialisateur

pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques d'érythromycine et d'itraconazole. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir.

 

Kétoconazole

200 par jour

500 /12 h

x 3,4

55%

 

Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le CYP3A. Etant donné l'incidence accrue d'effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques, une réduction de la posologie du kétoconazole doit être envisagée en cas d'utilisation concomitante avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique.

 

Sulfaméthoxazole/Triméthoprime2

800/160, dose unique

500 /12 h

20% /

 

 

 

 

20%

 

 

Il ne devrait pas être nécessaire de modifier la dose de sulfaméthoxazole/triméthoprime en cas d'administration concomitante de ritonavir.

 

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

Antipsychotiques/Neuroleptiques

 

Clozapine, pimozide

L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de clozapine ou de pimozide, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Halopéridol, rispéridone, thioridazine

Le ritonavir administré à doses thérapeutiques peut inhiber le CYP2D6 et par conséquent, augmenter les concentrations d'halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir à doses thérapeutiques (voir rubrique Contre-indications).

 

Bêta-2 agonistes (longue durée d'action)

Salmétérol

Le ritonavir inhibe le CYP3A4 et peut donc entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques de salmétérol. Par conséquent l'utilisation concomitante n'est pas recommandée.

Inhibiteurs calciques

 

Amlodipine, diltiazem, nifédipine

Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs calciques. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir.

 

Dérivés de l'ergot de seigle

 

Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine

L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergot de seigle, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Stimulants de la motilité digestive

 

Cisapride

L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du cisapride, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

 

Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase

 

Atorvastatine, fluvastatine,

lovastatine, pravastatine,

rosuvastatine, simvastatine

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dont le métabolisme est fortement dépendant de l'isoforme CYP3A, comme la lovastatine et la simvastatine, sont susceptibles d'avoir des concentrations plasmatiques fortement augmentées lorsqu'ils sont administrés avec le ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. L'augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et simvastatine pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l'association de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant de l'isoforme CYP3A. Alors que l'élimination de la rosuvastatine n'est pas dépendante du CYP3A, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d'administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas élucidé mais pourrait résulter d'une inhibition du transporteur. En cas d'administration concomitante avec le ritonavir utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques, il est conseillé d'administrer les plus faibles doses recommandées d'atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'est pas dépendant du CYP3A, des interactions avec le ritonavir ne sont donc pas attendues. Si un traitement avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, il est recommandé d'utiliser la pravastatine ou la fluvastatine.

 

 

Contraceptifs hormonaux

 

 

Ethinyl estradiol

50 µg, dose unique

500 /12 h

40%

32%

 

Etant donné les réductions des concentrations de l'éthinyl estradiol, des méthodes barrières ou d'autres méthodes contraceptives non hormonales doivent être envisagées en cas d'administration concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique. Le ritonavir peut modifier le cycle menstruel et diminuer l'efficacité des contraceptifs contenant de l'estradiol (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

 

Immunosuppresseurs

 

 

 

 

 

Ciclosporine, tacrolimus, évérolimus

Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A4 et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de la ciclosporine, du tacrolimus ou de l'évérolimus. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec le ritonavir.

 

 

Inhibiteurs de la phosphodiestérase

 

 

Sildénafil

 

100, dose unique

500 /12 h

x 11

x 4

 

 

 

 

 

L'utilisation concomitante de sildénafil pour le traitement des troubles de l'érection et de ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec prudence ; en aucun cas, les doses de sildénafil ne doivent être supérieures à 25 mg sur 48 heures (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). ). Lorsque le sildénafil est prescrit pour l'hypertension artérielle pulmonaire, son utilisation concomitante avec le ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Tadalafil

20, dose unique

200 /12 h

124%

 

L'utilisation concomitante de tadalafil avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec prudence, à des doses réduites ne dépassant pas 10 mg de tadalafil toutes les 72 heures, et être accompagnée d'une surveillance renforcée des effets indésirables (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Vardénafil

5, dose unique

600 /12 h

x 49

x 13

 

L'utilisation concomitante de vardénafil avec le ritonavir administré à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique doit être envisagée avec prudence, à des doses réduites ne dépassant pas 2,5 mg de vardénafil toutes les 72 heures, et être accompagnée d'une surveillance renforcée des effets indésirables (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

 

Sédatifs/Hypnotiques

 

 

Clorazépate, diazépam, estazolam,

flurazépam, midazolam oral et

parentéral et triazolam

L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du clorazépate, du diazépam, de l'estazolam et du flurazépam, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration avec Norvir peut entraîner une augmentation importante de la concentration de cette benzodiazépine. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée sur la co-administration de Norvir avec les benzodiazépines. D'après les données obtenues avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues lorsque le midazolam est administré par voie orale. En conséquence, Norvir ne doit pas être co-administré avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique Contre-indications), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration de Norvir avec le midazolam par voie parentérale. Les données sur l'utilisation concomitante de midazolam administré par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de protéase semblent indiquer une possible augmentation des taux plasmatiques de midazolam de 3 à 4 fois leur valeur. Si Norvir est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.

 

Triazolam

0,125, dose unique

200, 4 doses

> x 20

87%

 

L'administration concomitante de ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques du triazolam, elle est donc contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

 

Péthidine

50, dose orale

unique

500 /12 h

62%

59%

 

 

 

Métabolite norpéthidine

 

47%

87%

 

L'utilisation de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations du métabolite, la norpéthidine, qui possède à la fois une action analgésique et est un stimulant du système nerveux central. Des concentrations élevées de norpéthidine peuvent augmenter le risque d'effets sur le SNC (par exemple convulsions) voir rubrique Contre-indications.

 

Alprazolam

1, dose unique

200 /12 h,

x 2,5

 

2 jours

 

 

500 /12, h

12%

16%

 

10 jours

 

 

Le métabolisme de l'alprazolam a été inhibé après l'introduction du ritonavir. Après 10 jours d'administration de ritonavir, aucun effet inhibiteur de ce dernier n'a été observé. La prudence est recommandée pendant les premiers jours en cas d'administration concomitante d'alprazolam et de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique, avant l'apparition de l'induction du métabolisme de l'alprazolam.

 

Buspirone

Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de buspirone. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de buspirone et de ritonavir.

 

 

Somnifères

 

 

Zolpidem

5

200,

28%

22%

 

4 doses

 

 

Le zolpidem et le ritonavir peuvent être co-administrés en surveillant étroitement le risque de majoration de l'effet sédatif.

 

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

 

Sevrage tabagique

 

 

Bupropion

 

 

150

100 /12 h

22%

21%

 

150

600 /12 h

66%

62%

 

Le bupropion est principalement métabolisé par le CYP2B6. L'administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de bupropion. Ces effets suggèrent une induction du métabolisme du bupropion. Cependant, un effet inhibiteur du ritonavir sur le CYP2B6 a également été démontré in vitro, aussi la dose recommandée de bupropion ne devra pas être dépassée. Par contraste avec l'administration à long terme du ritonavir, il n'y a pas eu d'interaction significative avec le bupropion après administration à court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 2 jours), suggérant que des réductions des concentrations de bupropion peuvent survenir plusieurs jours après l'instauration de la co-administration du ritonavir.

 

Stéroïdes

 

Propionate de fluticasone aqueux - pulvérisation nasale

200 µg/jour

100 /12 h

~ x 350

~ x 25

 

Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (une diminution de 86% des taux de cortisol plasmatique a été observée dans l'étude ci-dessus) ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A, comme le budésonide. Par conséquent, l'administration concomitante de ritonavir utilisé à doses thérapeutiques ou comme potentialisateur pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple la béclométhasone) devra être envisagée et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.

 

Effets du ritonavir sur les médicaments autres que les antirétroviraux administrés de façon

concomitante

 

Médicament co-administré

Dose du médicament co-administré (mg)

Dose de

NORVIR

(mg)

Effet sur le médicament co-administré ASC

Effet sur le

médicament

co-administré

Cmax

 

Dexaméthasone

Le ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique ou à doses thérapeutiques inhibe le CYP3A et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de dexaméthasone. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de dexaméthasone et de ritonavir.

 

 

Prednisolone

20

200 /12 h

28%

9%

 

Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée en cas d'administration concomitante de prednisolone et de ritonavir. L'ASC du métabolite prednisolone a augmenté de 37 et 28% respectivement après une administration de 4 et 14 jours de ritonavir.

 

 

ND : Non déterminée

 

 

1. Sur la base d'une comparaison en groupes parallèles

 

2. Le sulfaméthoxazole a été co-administré avec le triméthoprime.

 

 

Des événements indésirables cardiaques et neurologiques ont été observés lors de l'administration concomitante de ritonavir et de disopyramide, mexilétine ou de néfazodone. La possibilité d'une interaction médicamenteuse ne peut être exclue.

 

En plus des interactions décrites ci-dessus, le ritonavir ayant une forte liaison aux protéines, une augmentation des effets thérapeutiques et toxiques est possible du fait du déplacement des liaisons protéiques des médicaments associés.

 

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique

 

Des informations importantes concernant les interactions médicamenteuses lorsque le ritonavir est utilisé comme potentialisateur pharmacocinétique figurent également dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'inhibiteur de la protéase co-administré.

 

Inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2 : les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 (oméprazole et ranitidine par exemple) peuvent diminuer les concentrations des inhibiteurs de la protéase co-administrés. Pour des informations spécifiques sur les effets de l'administration concomitante d'anti-acides, se reporter au RCP de l'inhibiteur de la protéase co-administré. Les études d'interactions menées avec des inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir) montrent que l'administration concomitante d'oméprazole ou de ranitidine n'a pas d'effet significatif sur l'efficacité du ritonavir en tant que potentialisateur pharmacocinétique malgré une légère modification de l'ASC (de l'ordre de 6 % à 18 %).


Incompatibilités

Non applicable.


Surdosage

L'expérience chez l'homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée. Au cours d'un essai clinique, un patient a pris 1500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a présenté des paresthésies, qui ont disparu après diminution de la dose. Un cas d'insuffisance rénale avec hyperéosinophilie a été rapporté.

 

Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de l'activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.

 

Il n'y a pas d'antidote spécifique du ritonavir. La prise en charge du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. Compte tenu des caractéristiques de solubilité et de la possibilité d'une élimination digestive, le traitement du surdosage pourra comprendre un lavage gastrique et l'administration de charbon activé. Le ritonavir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité substantielle de médicament est improbable.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La somnolence et les vertiges étant des effets indésirables connus, ceci doit être pris en compte pour la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Un nombre limité (> 800) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir ; un nombre très limité (< 300) a été exposé au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase. Ces données limitées indiquent qu'il n'y a pas d'augmentation du taux d'anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale.

Les données chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir Données de sécurité précliniques). L'utilisation de Norvir ne peut être envisagée au cours de la grossesse que si les bénéfices escomptés sont supérieurs au risque pour le foetus.

 

Le ritonavir agit en diminuant l'effet des contraceptifs oraux. Par conséquent une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.

 

Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel est inconnu. Le passage dans le lait maternel n'a pas été évalué dans les études animales, cependant, une étude chez les rats a montré certains effets sur le développement des nouveaux nés pendant l'allaitement, ce qui est compatible avec un passage du ritonavir dans le lait maternel dans cette espèce animale. Les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH.

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) jusqu'à la dispensation au patient. Il n'est pas indispensable que le patient conserve Norvir au réfrigérateur s'il est utilisé dans les 30 jours et s'il est conservé à une température ne dépassant pas 25°C.

 

Éviter l'exposition au gel et à une chaleur excessive. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Forme : Capsule molle

Dosage : 100 mg

Contenance : 8400 mg ou 84 capsules ou 8,40 g

Laboratoire Titulaire : ABBOTT LABORATORIES LTD

Laboratoire Exploitant : ABBOTT FRANCE


Forme pharmaceutique

La capsule est blanche avec « Abbott A » et le code « DS 100 » imprimés à l'encre noire.


Composition exprimée par Capsule molle

Principes Actifs :
  • Ritonavir (100 mg)

Commentaire : Excipients (par capsule molle) : - Alcool (12% p/p). - Huile de ricin polyoxyl 35.


Excipients :
  • Capsule :
    • Alcool (Effet notoire)
    • Butylhydroxytoluène
    • Oléique acide
    • Huile de ricin polyoxyl 35 (Effet notoire)
  • Enveloppe de la capsule :
    • Gélatine
    • Glycérine
    • Titane dioxyde (colorant blanc)
    • Triglycérides à chaînes moyennes
    • Lécithine
  • Sorbitol spécial :
    • Sorbitol
    • Sorbitolanhydrides
    • Mannitol
  • Encre d'impression noire :
    • Propylène glycol
    • Fer oxyde noir
    • Polyvinyle acétophtalate
    • Polyéthylèneglycol 400
    • Ammonium hydroxyde

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.