ZERBAXA 1 g/0,5 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Zerbaxa est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les patients adultes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques):

 

-        infections intra-abdominales compliquées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;

-        pyélonéphrite aiguë ;

-        infections urinaires compliquées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antibactériens.


  • Infection intra-abdominale compliquée
  • Pyélonéphrite aiguë
  • Infection urinaire compliquée

Posologie

 

La dose recommandée en administration intraveineuse pour des patients présentant une clairance de la créatinine >50 mL/min est présentée par type d'infection dans le tableau 1.

 

Tableau 1 : Dose pour administration intraveineuse de Zerbaxa en fonction du type d'infection chez les patients ayant une clairance de la créatinine > 50 mL/min

Type d'infection

Dose

Fréquence

d'administration

Durée de perfusion

Durée de traitement

Infection intra-abdominale

compliquée*

1 g

ceftolozane/0,5 g

tazobactam

Toutes les

8 heures

1 heure

4 -

14 jours

Infection urinaire compliquée

Pyélonéphrite aiguë

1 g

ceftolozane/0,5 g

tazobactam

Toutes les

8 heures

1 heure

7 jours

* Doit être utilisé en association avec le métronidazole si des pathogènes anaérobies sont suspectés.

 

Populations particulières

 

Sujet âgé (≥ 65 ans)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés en fonction de l'âge seul (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée [ClCr] > 50 mL/min), aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la posologie doit être adaptée comme indiqué dans le tableau 2 (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

 

Tableau 2 : Dose pour administration intraveineuse du ceftolozane/tazobactam chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 mL/min

ClCr estimée (mL/min)*

Schéma posologique recommandé de Zerbaxa

(ceftolozane/tazobactam)**

30 à 50

500 mg ceftolozane/250 mg tazobactam par voie intraveineuse toutes les

8 heures

15 à 29

250 mg ceftolozane/125 mg tazobactam par voie intraveineuse toutes les

8 heures

Insuffisance rénale

terminale, sous

hémodialyse

Dose de charge unique de 500 mg ceftolozane/250 mg tazobactam

suivie 8 heures plus tard d'une dose d'entretien de 100 mg

ceftolozane/50 mg tazobactam administrée toutes les 8 heures pour le

reste du traitement (les jours d'hémodialyse, la dose doit être

administrée le plus tôt possible après la fin de l'hémodialyse)

* ClCr estimée selon la formule de Cockcroft-Gault

** Toutes les doses de Zerbaxa sont administrées par voie intraveineuse en perfusion d'une heure et sont recommandées pour toutes les indications. La durée du traitement doit suivre les recommandations du tableau 1.

 

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du ceftolozane/tazobactam chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

Mode d'administration

 

Zerbaxa est administré en perfusion intraveineuse.

La durée de perfusion est d'une heure pour 1 g/0,5 g de Zerbaxa.

 

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du produit

Voir la rubrique Incompatibilités pour les incompatibilités.

Voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration.

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Gonflement soudain des lèvres, du visage, de la gorge ou de la langue, éruption cutanée sévère, et problèmes de déglutition ou respiratoires. Ceux-ci peuvent être des signes d'une réaction allergique sévère (anaphylaxie) et peuvent mettre en jeu le pronostic vital.
- Diarrhée qui devient sévère ou qui ne disparaît pas ou selles contenant du sang ou du mucus pendant ou après le traitement. Dans cette situation, éviter de prendre de médicaments qui arrêtent ou ralentissent le transit intestinal.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertiges).

Résumé du profil de sécurité

Zerbaxa a été évalué dans des études cliniques de phase III contrôlées contre comparateurs menées dans les infections intra-abdominales compliquées et les infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite), incluant un total de 1 015 patients, traités par Zerbaxa (1 g/0,5 g par voie intraveineuse toutes les 8 heures, avec adaptation de la posologie selon la fonction rénale le cas échéant) pendant une durée allant jusqu'à 14 jours.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 3 % dans les essais de phase III groupés) survenus chez les patients recevant Zerbaxa ont été les suivants : nausées, céphalées, constipation, diarrhée, et fièvre et ont été généralement de sévérité légère ou modérée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des études cliniques menées avec Zerbaxa. Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organe MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) (voir tableau 3).

Tableau 3 : Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques avec ceftolozane/tazobactam (N = 1 015)

Classe de système d'organeFréquent (≥ 1/100 à < 1/10)Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Infections et infestationsCandidose y compris oropharyngée et vulvo vaginale, colite à Clostridium difficile, infection urinaire fongique
Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombocytose Anémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition HypokaliémieHyperglycémie, hypomagnésémie, hypophosphatémie
Affections psychiatriquesInsomnie, anxiété
Affections du système nerveuxCéphalées, VertigesAccident vasculaire cérébral ischémique
Affections cardiaquesFibrillation auriculaire, tachychardie, angine de poitrine
Affections vasculairesHypotensionPhlébite, thrombose veineuse
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée
Affections gastro- intestinalesNausée, diarrhée, constipation, vomissement, douleur abdominale Gastrite, distension abdominale, dyspepsie, flatulences, iléus paralytique
Affections de la peau et du tissu sous cutanéRashUrticaire
Affections du rein et des voies urinairesAtteinte de la fonction rénale, insuffisance rénale
Troubles généraux et anomalies au site d'administrationFièvre, réactions au site d'injection
InvestigationsElévation des transaminases (ALAT et ASAT)Test de Coombs positif, augmentation de la gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) sérique, augmentation de la phosphatase alcaline sérique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Candidose oropharyngée
  • Candidose vulvovaginale
  • Colite à Clostridium difficile
  • Candidose urinaire
  • Thrombocytose
  • Anémie
  • Hypokaliémie
  • Hyperglycémie
  • Hypermagnésémie
  • Hypophosphatémie
  • Insomnie
  • Anxiété
  • Céphalée
  • Vertige
  • Accident vasculaire cérébral ischémique
  • Fibrillation auriculaire
  • Tachycardie
  • Angine de poitrine
  • Hypotension
  • Phlébite
  • Thrombose veineuse
  • Dyspnée
  • Nausée
  • Diarrhée
  • Constipation
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Gastrite
  • Distension abdominale
  • Dyspepsie
  • Flatulence
  • Iléus paralytique
  • Rash cutané
  • Urticaire
  • Atteinte de la fonction rénale
  • Insuffisance rénale
  • Fièvre
  • Réaction au site d'injection
  • Elévation des transaminases
  • Test de Coombs positif
  • Augmentation de la gammaglutamyltranspeptidase
  • Augmentation de la phosphatase alcaline
Contre-indications

-     Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ;

-     Hypersensibilité à un agent antibactérien de la classe des céphalosporines ;

-     Réaction d'hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type d'agent antibactérien de la classe des bêta-lactamines (par exemple, pénicillines ou carbapénèmes).

LISTE:

  • Hypersensibilité céphalosporines
  • Réaction d'hypersensibilité sévère aux bêtalactamines
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Allaitement
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d'hypersensibilité

 

Des réactions d'hypersensibilité (réactions anaphylactiques) graves et parfois fatales peuvent survenir (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables). Si une réaction allergique sévère se produit pendant le traitement par ceftolozane/tazobactam, le médicament doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises.

 

Les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d'autres agents antibactériens de la classe des bêta-lactamines peuvent également être hypersensibles au ceftolozane/tazobactam.

 

Le ceftolozane/tazobactam est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au ceftolozane, au tazobactam ou aux céphalosporines (voir rubrique Contre-indications).

 

Le ceftolozane/tazobactam est aussi contre indiqué chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type d'agent antibactérien de la classe des bêta-lactamines (par exemple, pénicillines ou carbapénèmes) (voir rubrique Contre-indications).

 

Le ceftolozane/tazobactam doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de tout autre type de réaction d'hypersensibilité aux pénicillines ou à d'autres agents antibactériens de la classe des bêta-lactamines.

 

Effet sur la fonction rénale

 

Une altération de la fonction rénale a été observée chez les patients recevant du ceftolozane/tazobactam.

 

Insuffisance rénale

 

La dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée selon la fonction rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration, tableau 2).

 

Dans les essais cliniques, l'efficacité de ceftolozane/tazobactam était plus faible chez les patients ayant initialement une insuffisance rénale modérée par rapport à ceux présentant une fonction rénale normale ou légèrement altérée. Les patients initialement atteints d'insuffisance rénale doivent être fréquemment surveillés au cours du traitement pour détecter toutes modifications de la fonction rénale et la dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée si nécessaire.

 

Limites des données cliniques

 

Les patients immunodéprimés et les patients présentant une neutropénie sévère ont été exclus des études cliniques.

 

Dans un essai, chez les patients atteints d'infections intra-abdominale compliquées, le diagnostic le plus fréquent était une perforation appendiculaire ou un abcès péri-appendiculaire (420/970 [43,3 %] patients), dont 137/420 (32,6 %) avaient initialement une péritonite diffuse. Environ 82 % de tous les patients dans l'essai avaient un score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 et 2,3 % avaient initialement une bactériémie. Chez les patients cliniquement évaluables (CE), les taux de guérison clinique pour ceftolozane/tazobactam étaient de 95,9 % chez 293 patients âgés de moins de 65 ans et de 87,8 % chez 82 patients âgés de 65 ans ou plus.

 

Les données d'efficacité clinique chez les patients atteints d'une infection compliquée des voies urinaires basses sont limitées. Dans un essai randomisé et contrôlé contre substance active, 18,2 % (126/693) des patients microbiologiquement évaluables (ME) avaient une infection compliquée des voies urinaires basses, parmi lesquels 60/126 patients ont été traités par ceftolozane/tazobactam. Un de ces 60 patients avait initialement une bactériémie.

 

Diarrhée associée à Clostridium difficile

 

Des colites et des colites pseudomembraneuses associées aux antibiotiques ont été rapportées avec le ceftolozane/tazobactam (voir rubrique Effets indésirables). La sévérité de ces types d'infections peut varier d'infections bénignes à des infections engageant le pronostic vital. Il est donc important d'envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l'administration de ceftolozane/tazobactam. Dans de tels cas, l'arrêt du traitement par le ceftolozane/tazobactam et l'utilisation de traitements symptomatiques en même temps que l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés.

 

Micro-organismes non sensibles

 

L'utilisation de ceftolozane/tazobactam peut favoriser la prolifération de micro-organismes non sensibles. En cas de surinfection au cours ou après le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

 

Le ceftolozane/tazobactam n'est pas actif contre les bactéries produisant des enzymes bêta-lactamases qui ne sont pas inhibées par tazobactam. Voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

 

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) et risque potentiel d'anémie hémolytique

 

Le test direct à l'antiglobuline (TDA) peut devenir positif pendant le traitement avec le ceftolozane/tazobactam. L'incidence de la séroconversion du TDA chez des patients recevant ceftolozane/tazobactam était de 0,2 % dans les essais cliniques. Dans les études cliniques, il n'y avait aucun signe d'hémolyse chez les patients qui ont développé un TDA positif sous traitement.

 

Teneur en sodium

 

Le ceftolozane/tazobactam contient 10 mmol (230 mg) de sodium par flacon. Le flacon reconstitué avec 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) contient 11,5 mmol (265 mg) de sodium. Cette information doit être prise en compte lors du traitement de patients suivant un régime contrôlé en sel.

LISTE:

  • Réaction allergique
  • Allergie bêtalactamines
  • Insuffisance rénale (Clcr < 50 ml/mn)
  • Immunodéprimé
  • Neutropénie sévère
  • Diarrhée d'un traitement antibiotique
  • Diarrhée à Clostridium difficile
  • Surinfection
  • Positivité du test de Coombs
  • Régime désodé
  • Régime hyposodé

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Sur la base des études in vitro et in vivo, il n'est pas attendu d'interactions médicamenteuses significatives entre le ceftolozane/tazobactam et les substrats, les inhibiteurs et les inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (CYP).

 

Les études in vitro ont montré que le ceftolozane, le tazobactam et le métabolite M1 du tazobactam n'inhibaient pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 et n'induisaient pas les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations plasmatiques thérapeutiques.

 

Le ceftolozane et le tazobactam n'ont pas été des substrats de la P-gp ou de la BCRP et le tazobactam n'a pas été un substrat d'OCT2, in vitro à des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Des données in vitro indiquent que le ceftolozane n'est pas un inhibiteur de la P-gp, de BCRP, d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1, d'OCT2, de MRP, de BSEP, d'OAT1, d'OAT3, de MATE1 ou de MATE2-K à des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Des données in vitro indiquent que ni le tazobactam ni son métabolite M1 ne sont des inhibiteurs des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 ou BSEP à des concentrations plasmatiques thérapeutiques.

 

Le tazobactam est un substrat de l'OAT1 et l'OAT3. In vitro, le tazobactam a inhibé les transporteurs OAT1 et OAT3 humains, avec des valeurs de CI50 de 118 et 147 µg/mL, respectivement. Dans une étude clinique, l'administration concomitante de ceftolozane/tazobactam et de furosémide, un substrat d'OAT1 et d'OAT3, n'a pas augmenté significativement l'exposition plasmatique du furosémide (rapports des moyennes géométriques de 0,83 et 0,87 pour la Cmax et l'ASC, respectivement). Cependant, les substances actives qui inhibent OAT1 ou OAT3 (probénécide par exemple) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du tazobactam.


Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

:

La poudre pour solution à diluer pour perfusion est reconstituée avec 10 mL d'eau pour préparations injectables ou de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) par flacon ; après reconstitution, le flacon doit être agité doucement pour dissoudre la poudre.

Pour préparer la dose souhaitée de ceftolozane/ tazobactam : prélever le volume requis du flacon de solution reconstituée en utilisant une seringue et transférer le dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

La solution pour perfusion de Zerbaxa est limpide et incolore à légèrement jaune.

Les variations de couleur dans cette gamme n'affectent pas l'activité du produit.


Surdosage

Il n'y a aucune expérience de surdosage avec Zerbaxa. La dose unique la plus élevée de Zerbaxa utilisée dans les essais cliniques était de 3 g/1,5 g de ceftolozane/tazobactam administrée à des volontaires sains.

 

En cas de surdosage, Zerbaxa doit être arrêté et un traitement symptomatique administré. Zerbaxa peut être éliminé par hémodialyse. Environ 66 % du ceftolozane, 56 % du tazobactam et 51 % du métabolite M1 du tazobactam ont été éliminés par dialyse.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Zerbaxa peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges peuvent survenir après administration de Zerbaxa (voir rubrique Effets indésirables).

Grossesse

 

Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation du ceftolozane/tazobactam chez les femmes enceintes. Le tazobactam traverse la barrière placentaire. Le passage placentaire du ceftolozane n'est pas connu.

 

Les études effectuées chez l'animal avec le tazobactam ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques) sans signe d'effet tératogène. Les études avec ceftolozane chez le rat et la souris n'ont pas montré de signe de toxicité sur les fonctions de reproduction ni de tératogénicité. Le ceftolozane administré à des rates pendant la gestation et l'allaitement a été associé à une diminution du réflexe de sursaut auditif chez les jeunes mâles le 60e jour postnatal (JPN) (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Zerbaxa doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques possibles pour la femme enceinte et le foetus.

 

Allaitement

 

L'excrétion dans le lait maternel du ceftolozane et du tazobactam n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/s'abstenir du traitement par Zerbaxa en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

 

Fertilité

 

Les effets du ceftolozane et du tazobactam sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études de fertilité chez le rat n'ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité et l'accouplement après l'administration intrapéritonéale de tazobactam ou l'administration intraveineuse de ceftolozane (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Durée de conservation :

30 mois.

 

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 4 jours entre 2 et 8°C. Le médicament est photosensible et doit être protégé de la lumière lorsqu'il n'est pas conservé dans le carton d'origine.

 

Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée en conditions aseptiques contrôlées et validées et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C.

 

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).

 

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

 

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Forme : Poudre pour solution à diluer pour perfusion IV

Dosage : 1 g/0,5 g

Contenance : 10000 mg de ceftolozane ou 113 ml de solution reconstituée à diluer ou 10 boîtes ou 10 flacons

Laboratoire Titulaire : MSD LIMITED

Laboratoire Exploitant : MSD FRANCE


Forme pharmaceutique

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).

Poudre de couleur blanche à jaunâtre.


Composition exprimée par Flacon

Principes Actifs :
  • Ceftolozane (1 g) sulfate équivalent à ceftolozane
  • Tazobactam (0.5 g) sodique équivalent à tazobactam

Commentaire : Après reconstitution avec 10 mL de solvant, le volume total de solution dans le flacon est de 11,4 mL, contenant 88 mg/mL de ceftolozane et de 44 mg/mL de tazobactam.Excipient à effet notoire Chaque flacon contient 10 mmol (230 mg) de sodium.Lorsque la poudre est reconstituée avec 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), le flacon contient 11,5 mmol (265 mg) de sodium.


Excipients :
  • Sodium chlorure
  • Arginine
  • Acide citrique anhydre
  • Présence de :
    • Sodium (Effet notoire)

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.