TYVERB 250 mg, comprimé pelliculé (PRODUIT SUPPRIME LE 15/02/2012)

Tyverb est indiqué chez l'adulte, dans le traitement du cancer du sein, avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) :

  • en association à la capécitabine, chez les patients ayant une maladie avancée ou métastatique en progression après un traitement antérieur ayant comporté une anthracycline, un taxane et un traitement ayant inclus du trastuzumab en situation métastatique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

  • en association au trastuzumab chez les patients ayant une maladie métastatique avec des récepteurs hormonaux négatifs, en progression après un (des) traitement(s) antérieur(s) par trastuzumab en association à une chimiothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

  • en association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant une maladie métastatique avec des récepteurs hormonaux positifs et pour lesquelles la chimiothérapie n'est actuellement pas envisagée.


  • Cancer du sein avancé ou métastatique avec surexpression des récepteurs ErbB2 (HER2)

Le traitement par Tyverb doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans l'administration de médicaments anticancéreux.

La surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) est définie par un score IHC3+, ou IHC2+ par immunohistochimie avec amplification génique, ou par amplification génique seule. Le statut HER2 devra être déterminé en utilisant une méthode précise et dûment validée.

Posologie

Posologie de Tyverb en association avec la capécitabine.

La posologie recommandée de Tyverb est de 1 250 mg (soit cinq comprimés) en une prise par jour, en continu.

La dose recommandée de capécitabine est de 2 000 mg/m²/jour, en deux prises à 12 heures d'intervalle, du jour J1 à J14 d'un cycle de 21 jours (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La capécitabine doit être prise au cours d'un repas, ou dans les 30 minutes suivant la prise alimentaire. Se référer au Résumé des Caractéristiques de Produit de la capécitabine.

Posologie de Tyverb en association avec le trastuzumab

La posologie recommandée de Tyverb est de 1000 mg (soit quatre comprimés) en une prise par jour, en continu.

La dose recommandée de trastuzumab est de 4 mg/kg en dose de charge, administrée par voie intraveineuse (IV), suivi de 2 mg/kg par voie IV, une fois par semaine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du trastuzumab.

Posologie de Tyverb en association avec un inhibiteur de l'aromatase

La posologie recommandée de Tyverb est de 1 500 mg (soit six comprimés) en une prise par jour, en traitement continu.

Pour la dose de l'inhibiteur d'aromatase co-administré, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

Report de prise et réduction de la posologie

Evènements cardiaques

Le traitement par Tyverb doit être arrêté en cas de diminution symptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), ce qui constitue un événement de grade 3 ou plus selon la classification du NCI - CTCAE (« National Cancer Institute - Common Terminology Criteria Adverse Event »), ou si la valeur de la FEVG décroît à une valeur inférieure à la limite normale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Tyverb pourra être ré-administré à une posologie réduite (750 mg/jour quand il est administré avec le trastuzumab, 1000 mg/jour quand il est administré avec la capécitabine ou 1250 mg/jour quand il est administré avec un inhibiteur de l'aromatase) après une interruption d'au moins 2 semaines et à condition que la FEVG soit revenue à une valeur normale et que le patient soit asymptomatique.

Atteinte pulmonaire/Pneumopathie interstitielles

Le traitement par Tyverb devra être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires de grade 3 ou plus selon la classification du NCI - CTCAE (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Diarrhée

Une interruption du traitement par Tyverb doit être envisagée en cas de survenue d'une diarrhée de grade 3 selon la classification du NCI - CTCAE, ou bien d'une diarrhée de grade 1 ou 2 associée à des complications (crampes abdominales modérées à sévères, nausée ou vomissements de grade 2 ou plus selon la classification du NCI-CTCAE, diminution de l'indice de performance, fièvre, sepsis, neutropénie, saignement avéré ou déshydratation) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Lorsque la diarrhée sera revenue à un grade 1 ou moins, le traitement par Tyverb pourra être repris à une posologie plus faible (dose de 1000 mg/jour réduite à 750 mg/jour, dose de 1250 mg/jour réduite à 1000 mg/jour ou dose de 1500 mg/jour réduite à 1250 mg/jour). Le traitement par Tyverb doit être définitivement arrêté chez les patients ayant une diarrhée de grade 4 selon la classification NCI-CTCAE.

Autres toxicités

Une interruption ou un arrêt du traitement par Tyverb doit être envisagé chez les patients présentant une toxicité de grade 2 ou plus selon la classification du NCI - CTCAE. Après diminution de la toxicité, soit un retour au grade 1 ou à la normale, la reprise du traitement pourra être envisagée à une posologie de 1000 mg/jour, en association avec le trastuzumab, 1250 mg/jour, en association avec la capécitabine ou 1500 mg/jour, en association avec un inhibiteur de l'aromatase. En cas de réapparition de la toxicité, le traitement par Tyverb pourra être repris à une posologie réduite (750 mg/jour en association avec le trastuzumab, 1000 mg/jour en association avec la capécitabine ou 1250 mg/jour en association avec un inhibiteur de l'aromatase).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée. Tyverb doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, en raison de l'absence de données dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

En cas d'altérations sévères de la fonction hépatique, le traitement par Tyverb devra être arrêté et ne pas être réintroduit (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration de Tyverb chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère devra être envisagée avec prudence en raison d'une augmentation de l'exposition systémique au médicament. Les données chez des patients insuffisants hépatiques sont actuellement insuffisantes pour émettre des recommandations en termes d'adaptation posologique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sujets âgés

Les données actuellement disponibles quant à l'utilisation de Tyverb en association avec la capécitabine et de Tyverb en association avec le trastuzumab chez les sujets âgés de plus de 65 ans sont limitées.

Dans l'étude de phase III de Tyverb en association avec le létrozole, sur la totalité des patientes ayant un cancer du sein métastatique avec des récepteurs hormonaux positifs (population en intention de traiter N=642), 44 % étaient âgées de plus de 65 ans. Globalement, aucune différence en termes d'efficacité et de tolérance n'a été observée entre ces patientes et les patientes de moins de 65 ans.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Tyverb chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

La dose quotidienne de Tyverb ne doit pas être divisée. Tyverb doit être pris au moins une heure avant, ou au moins une heure après, un repas. Afin de minimiser la variabilité intra patient, l'administration de Tyverb devra être standardisée par rapport à la prise de nourriture, par exemple, systématiquement une heure avant le repas (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques pour les informations relatives à l'absorption).

En cas d'oubli d'une prise, la dose oubliée ne devra pas être remplacée et la suivante sera prise comme prévu à la posologie journalière recommandée (voir rubrique Surdosage).

Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament co-administré avec Tyverb pour les détails concernant sa posologie incluant les réductions de doses, les contre-indications et les informations de sécurité d'emploi.

NE PAS PRENDRE de jus de pamplemousse, de plantes à base de millepertuis (Hypericum perforatum).
INFORMER IMMEDIATEMENT un médecin dès le premier signe de diarrhée (et des symptômes tels que fièvre, crampes, nausée, vomissements, sensation vertigineuse, soif).
INFORMER immédiatement un médecin en cas de :
. éruption cutanée (urticaire - éruption surélevée avec démangeaison) ;
. respiration sifflante inhabituelle, ou difficulté à respirer ;
. gonflement des paupières, des lèvres ou de la langue ;
. douleurs musculaires ou articulaires ;
. collapsus ou évanouissement.
En cas de réaction cutanée sous traitement, éviter toute exposition au soleil et appliquer un écran solaire d'indice élevé (>= 30). Consulter un dermatologue en cas de réaction étendue ou persistante.

EVITER de débuter une grossesse pendant le traitement et pendant au moins les 5 jours suivant la dernière dose. 

INTERROMPRE l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins les 5 jours suivant la dernière dose.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d'emploi du lapatinib a été évaluée en monothérapie ou en association à d'autres chimiothérapies dans divers cancers chez plus de 20 000 patients, incluant 198 patients ayant reçu du lapatinib en association avec la capécitabine, 149 patients ayant reçu du lapatinib en association avec le trastuzumab et 654 patients ayant reçu du lapatinib en association avec le létrozole (voirrubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (> 25 %) au cours du traitement avec le lapatinib étaient des évènements gastro- intestinaux (tels que les diarrhées, nausées et vomissements) et des rashs. L'érythro-dysesthésie palmo-plantaire était également fréquente (> 25 %) quand le lapatinib était administré avec la capécitabine. L'incidence de l'érythro-dysesthésie palmo-plantaire était similaire entre les bras lapatinib + capécitabine et capécitabine seule. La diarrhée a été l'effet indésirable ayant conduit le plus fréquemment à un arrêt du traitement quand le lapatinib était administré en association avec la capécitabine ou avec le létrozole.

Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été rapporté en associant le lapatinib avec le trastuzumab. Une augmentation de l'incidence de la toxicité cardiaque a été observée, mais ces évènements sont comparables en nature et en sévérité à ceux observés durant le programme d'études cliniques du lapatinib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi - toxicité cardiaque). Ces données sont basées sur l'exposition de 149 patients à cette association de traitements dans l'étude pivot.

La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence des effets indésirables : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au lapatinib seul ou en association avec la capécitabine, le trastuzumab ou le létrozole:

Affections du système immunitaire
RareRéactions d'hypersensibilité (incluant anaphylaxie) (voir rubrique Contre-indications)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquentAnorexie
Affections psychiatriques
Très fréquentInsomnie*
Affections du système nerveux
Très fréquentCéphalées
FréquentCéphalées*
Affections cardiaques
FréquentDiminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (voir rubrique Posologie et mode d'administration - report de prise et réduction de la posologie - évènements cardiaques et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Fréquence indéterminéeArythmies ventriculaires/Torsades de pointes, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme**
Affections vasculaires
Très fréquentBouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquentEpistaxis, toux, dyspnée
Peu fréquentAtteinte pulmonaire / pneumopathie interstitielles
Fréquence indéterminéeHypertension artérielle pulmonaire**
Affections gastro-intestinales
Très fréquentDiarrhées pouvant conduire à une déshydratation (voir rubrique Posologie et mode d'administration - report de prise et réduction de la posologie - diarrhée et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), nausée, vomissements, dyspepsie*, stomatite*, constipation*, douleurs abdominales*
FréquentConstipation
Affections hépatobiliaires
FréquentHyperbilirubinémie, hépatotoxicité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquentRash (incluant dermatite acnéiforme) (voir rubrique Posologie et mode d'administration - report de prise et réduction de la posologie - autres toxicités), sécheresse cutanée.*, érythro- dysesthésie palmo-plantaire*, alopécie, prurit
FréquentAffections de l'ongle (incluant paronychie)
Fréquence indéterminéeRéactions cutanées graves, dont syndrome de Stevens Johnson (SSJ) et nécrolyse épidermique toxique (NET)**
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquentDouleurs au niveau des extrémités*, douleurs dorsales*, arthralgies
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquentFatigue, inflammation des muqueuses*, asthénie

* Ces effets indésirables ont été observés quand le lapatinib était administré en association avec la

capécitabine.

Ces effets indésirables ont été observés quand le lapatinib était administré en association avec le létrozole.

** Effets indésirables provenant de notifications spontanées et de la revue de la littérature. Description d'une sélection d'effets indésirables

Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et allongement de l'intervalle QT

Des cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été rapportés chez environ 1 % des patients traités par lapatinib et étaient asymptomatiques dans plus de 70 % des cas. Les diminutions de la FEVG ont été totalement corrigées ou ont été améliorées dans plus de 70 % des cas, dans environ 60 % de ces cas, après l'arrêt du traitement par lapatinib et dans environ 40 % de ces cas alors que le lapatinib a été poursuivi. Des diminutions de la FEVG symptomatiques ont été observées chez environ 0,3 % des patients traités par lapatinib en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments anticancéreux. Les effets indésirables observés ont inclus une dyspnée, une insuffisance cardiaque et des palpitations. Au total, 58 % des patients symptomatiques ont présenté une disparition totale des symptômes. Les diminutions de la FEVG ont été rapportées chez 2,5 % des patients ayant reçu le lapatinib en association avec la capécitabine, par rapport à 1,0 % avec la capécitabine seule. Une diminution de la FEVG a été rapportée dans 3,1 % des patients ayant reçu du lapatinib en association avec le létrozole comparé à 1,3 % des patients ayant reçu du létrozole plus placebo. Des diminutions de la FEVG ont été rapportées chez 6,7 % des patients ayant reçu du lapatinib en association avec du trastuzumab, comparé à 2,1 % chez les patients ayant reçu du lapatinib seul.

Un allongement concentration-dépendant du QTcF (??QTcF moyen maximum de 8,75 ms ; IC à 90% : 4,08 ; 13,42) a été observée dans une étude dédiée à l'évaluation de l'intervalle QT, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Diarrhée

Une diarrhée a été observée chez environ 65 % des patients traités par lapatinib associé à la capécitabine, chez 64 % des patients traités par lapatinib associé au létrozole et chez 62 % des patients traités par lapatinib associé au trastuzumab. La plupart des cas de diarrhée étaient de grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité un arrêt du traitement par lapatinib. Les diarrhées ont en général bien répondu au traitement lors d'une prise en charge précoce (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Toutefois, quelques cas d'insuffisance rénale aigue, secondaires à une déshydratation sévère induite par une diarrhée, ont été rapportés.

Rash

Un rash a été observé chez environ 28 % des patients traités par lapatinib associé à la capécitabine, chez 45 % des patients ayant reçu du lapatinib en association avec le létrozole et chez 23 % des patients ayant reçu du lapatinib en association avec le trastuzumab. En général, les rashs ont été de faible grade et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement par lapatinib. Il est recommandé aux médecins prescripteurs d'effectuer un examen cutané avant le traitement et régulièrement pendant le traitement. Il est fortement suggéré aux patients présentant des réactions cutanées d'éviter toute exposition au soleil et d'appliquer un écran solaire d'indice élevé ≥ 30. Si une réaction cutanée apparaît, un examen corporel complet doit être effectué à chaque visite jusqu'à 1 mois après la résolution. Les patients avec des réactions cutanées étendues ou persistantes doivent être orientés vers un dermatologue.

Hépatotoxicité

Le risque d'hépatotoxicité induite par le lapatinib a été associé au portage des allèles DQA1*02:01 et DRB1*07:01. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
  • Atteinte pulmonaire interstitielle
  • Pneumopathie
  • Diarrhée toxique
  • Déshydratation
  • Nausée
  • Vomissement
  • Rash
  • Dermatite acnéiforme
  • Affection de l'ongle
  • Paronychie
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Anaphylaxie
  • Anorexie
  • Fatigue
  • Hyperbilirubinémie
  • Hépatotoxicité
  • Dyspepsie
  • Sécheresse cutanée
  • Céphalée
  • Stomatite
  • Constipation
  • Douleur abdominale
  • Erythrodysesthésie palmoplantaire
  • Douleur des extrémités
  • Douleur dorsale
  • Inflammation des muqueuses
  • Insomnie
  • Dyspnée
  • Insuffisance cardiaque
  • Palpitation
Contre-indications


Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

LISTE:

  • Hypersensibilité lapatinib
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Enfant de plus de 6 ans
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des données ont montré que Tyverb associé à une chimiothérapie était moins efficace que trastuzumab associé à une chimiothérapie.

Toxicité cardiaque

Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés avec le lapatinib (voir rubrique Effets indésirables). Le lapatinib n'a pas été évalué chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique.

L'administration de Tyverb devra faire l'objet d'une attention particulière chez les patients dont la fonction ventriculaire gauche est susceptible d'être diminuée (incluant la co-administration de médicaments potentiellement cardiotoxiques). Chez tous les patients, une évaluation de la fonction cardiaque, incluant la détermination de la FEVG devra être réalisée préalablement à toute initiation de traitement par Tyverb afin de s'assurer que la valeur de base de la FEVG se situe dans les limites normales. La FEVG devra être contrôlée tout au long du traitement par Tyverb afin de s'assurer de l'absence de diminution de la FEVG en dessous des valeurs limites acceptables (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Dans certains cas, la diminution de la FEVG peut être sévère et conduire à une insuffisance cardiaque. Des cas de décès ont été rapportés, la causalité de ces décès étant cependant incertaine. Dans les études réalisées au cours du programme de développement clinique du lapatinib, des évènements cardiaques, incluant des diminutions de la FEVG, ont été rapportés chez environ 1 % des patients. Des diminutions symptomatiques de la FEVG ont été observées chez environ 0,3 % des patients recevant lapatinib.

Cependant, dans l'étude pivot, lorsque le lapatinib a été administré en association avec le trastuzumab en situation métastatique, l'incidence des évènements cardiaques, incluant des diminutions de la FEVG, a été plus élevée (7 %) par rapport à celle observée avec le lapatinib seul (2 %). Les évènements cardiaques observés dans cette étude étaient comparables en nature et en sévérité à ceux préalablement observés avec le lapatinib.

Une augmentation de l'intervalle QTc, concentration dépendante, a été démontrée dans une étude dédiée, en crossover, contrôlée versus placebo, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées.

Tyverb doit être administré avec prudence chez des patients ayant des facteurs favorisant l'allongement de l'intervalle QTc (incluant une hypokaliémie, une hypomagnésémie, un syndrome du QT long congénital) en cas de co-administration avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, ou dans des conditions qui augmentent l'exposition au lapatinib, telles que l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4. L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie doit être corrigée avant le traitement. Des électrocardiogrammes avec mesure du QT doivent être effectués avant le début du traitement et une à deux semaines après le début du traitement par Tyverb. Des mesures par ECG doivent également être envisagées lorsque cela est cliniquement indiqué, par exemple après l'initiation d'un traitement concomitant pouvant affecter l'intervalle QT ou interagir avec le lapatinib.

Atteinte pulmonaire et pneumopathie interstitielles

L'utilisation de lapatinib a été associée à des cas de toxicité pulmonaire, notamment des atteintes pulmonaires et des pneumopathies interstitielles (voir rubrique Effets indésirables). Les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter les symptômes d'une éventuelle toxicité pulmonaire (dyspnée, toux, fièvre) et le traitement doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes de grade 3 ou plus, selon le NCI - CTCAE. La toxicité pulmonaire peut être sévère et conduire à une insuffisance respiratoire. Des cas de décès ont été rapportés, la causalité de ces décès étant cependant incertaine.

Hépatoxicité

Des cas d'hépatotoxicité, d'évolution rarement fatale, sont survenus lors de l'utilisation du Tyverb. L'hépatotoxicité peut survenir quelques jours à plusieurs mois après l'initiation du traitement. A l'initiation du traitement, les patients doivent être prévenus du risque d'hépatotoxicité. La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit être évaluée avant l'initiation du traitement puis mensuellement ou selon la situation clinique. Tyverb doit être arrêté et ne pas être réintroduit en cas d'altérations sévères de la fonction hépatique. Les patients porteurs des allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01 ont un risque accru d'hépatotoxicité associée au traitement par Tyverb. Une importante étude clinique randomisée de Tyverb en monothérapie (n = 1 194) a montré, après 1 an de traitement, une fréquence cumulée de 2,8 % de lésions hépatiques sévères (ALAT > 5 fois la limite supérieure de la normale, grade 3 NCI - CTCAE). La fréquence cumulée était de 10,3 % chez les patients porteurs des allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01 et de 0,5 % chez les non-porteurs. Le portage des allèles HLA à risque est fréquent au sein des populations caucasiennes, asiatiques, africaines et hispaniques (15 à 25 %), mais plus faible dans les populations japonaises (1 %).

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, le traitement par Tyverb devra faire l'objet d'une attention particulière (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, Tyverb devra être utilisé avec précaution (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Diarrhée

Des cas de diarrhée, y compris des diarrhées sévères, ont été rapportés sous traitement par Tyverb (voir rubrique Effets indésirables). Accompagnée d'une déshydratation, d'une insuffisance rénale, d'une neutropénie et/ou de déséquilibres électrolytiques, la diarrhée peut potentiellement menacer le pronostic vital, et des cas d'issue fatale ont été rapportés. La diarrhée survient généralement en début de traitement par Tyverb, avec presque la moitié de ces patients présentant le premier épisode diarrhéique dans les 6 premiers jours. La diarrhée dure en général 4 à 5 jours. La diarrhée induite par Tyverb est habituellement de grade peu élevé, avec des diarrhées sévères de grades 3 et 4 selon la classification NCI-CTCAE survenant respectivement chez < 10 % et < 1 % des patients. A l'initiation du traitement, le transit intestinal des patients et autres symptômes (tels que fièvre, crampes, nausée, vomissements, sensation vertigineuse et soif) doivent être évalués pour détecter tout changement pendant le traitement et identifier les patients à risque plus élevé de diarrhées. Il est indispensable de demander aux patients de signaler rapidement toute modification de leur transit intestinal. En cas de diarrhée potentiellement sévère, la mesure du taux de neutrophiles et de la température corporelle doit être envisagée. Une prise en charge proactive de la diarrhée à l'aide de médicaments anti-diarrhéiques est importante. En cas de diarrhée sévère, une réhydratation hydro-électrolytique orale ou intraveineuse, le recours à des antibiotiques tels que les fluoroquinolones (en particulier si la diarrhée persiste au-delà de 24 heures, en cas de fièvre ou de neutropénie de grade 3 ou 4) et l'interruption ou l'arrêt du traitement par Tyverb peuvent s'avérer nécessaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration - report de prise et réduction de la posologie - diarrhée).

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves ont été rapportées sous traitement par Tyverb. Le traitement par Tyverb doit être arrêté en cas de suspicion d'érythème polymorphe ou de réactions menaçant le pronostic vital, telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique (par exemple, une éruption cutanée extensive souvent accompagnée de cloques ou de lésions au niveau des muqueuses).

Traitement concomitant par des inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome CYP3A4

L'administration concomitante d'inducteurs du cytochrome CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de diminution de l'exposition au lapatinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4 doit être évitée en raison du risque d'augmentation de l'exposition au lapatinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Tyverb (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La co-administration de Tyverb avec des médicaments administrés par voie orale, substrats des cytochromes CYP3A4 et/ou CYP2C8 et ayant un index thérapeutique étroit doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante d'un traitement contenant des substances augmentant le pH gastrique doit être évitée, en raison du risque de diminution de la solubilité et de l'absorption du lapatinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

LISTE:

  • Patient dont la fonction ventriculaire gauche est susceptible d'être diminuée
  • Surveillance fraction d'éjection du ventricule gauche
  • Symptômes pulmonaires
  • Surveillance fonction hépatique
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère
  • Insuffisance rénale sévère
  • Diarrhée toxique
  • Femme en âge de procréer

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions


Effets des autres médicaments sur le lapatinib


Le lapatinib est essentiellement métabolisé via le cytochrome CYP3A (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Chez les volontaires sains recevant du kétoconazole, puissant inhibiteur du cytochrome CYP3A4, à la dose de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours, l'exposition systémique au lapatinib (100 mg par jour) a été augmentée d'environ 3,6 fois et la demi-vie de 1,7 fois. La co-administration de Tyverb avec les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4 (par exemple : ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, nefazodone) doit être évitée. La co-administration de Tyverb avec des inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4 devra faire l'objet d'une attention particulière et les effets indésirables devront être étroitement surveillés.


Chez les volontaires sains recevant de la carbamazépine, un inducteur du cytochrome CYP3A4, à la dose de 100 mg deux fois par jour pendant 3 jours et 200 mg deux fois par jour pendant 17 jours, l'exposition systémique au lapatinib a été diminuée d'environ 72 %. La co-administration de Tyverb avec les inducteurs connus du cytochrome CYP3A4 (par exemple : rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée.


Le lapatinib est un substrat des protéines de transport Pgp et BCRP. Les inhibiteurs (kétoconazole, itraconazole, quinidine, verapamil, ciclosporine, érythromycine) et les inducteurs (rifampicine, millepertuis) de ces protéines peuvent altérer l'exposition et/ou la distribution du lapatinib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


La solubilité du lapatinib est pH-dépendante. L'administration concomitante d'un traitement contenant des substances augmentant le pH gastrique doit être évitée, en raison du risque de diminution de la solubilité et de l'absorption du lapatinib. Un traitement préalable par un inhibiteur de la pompe à proton (esoméprazole) a diminué l'exposition au lapatinib de 27% en moyenne (extrêmes : 6% à 49%). Cet effet diminue lorsque l'âge des patients augmente entre 40 et 60 ans environ.


Effets du lapatinib sur les autres médicaments


In vitro, le lapatinib inhibe le cytochrome CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes. La co-administration de Tyverb et du midazolam par voie orale a entraîné une augmentation de l'ASC du midazolam d'environ 45 %. Aucune augmentation cliniquement significative n'a été observée après administration du midazolam par voie intraveineuse. La co-administration de lapatinib et de médicaments, administrés par voie orale, ayant un index thérapeutique étroit et substrats du CYP3A4 (par exemple : cisapride, pimozide et quinidine) doit être évitée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).


In vitro, le lapatinib inhibe le cytochrome CYP2C8 à des concentrations cliniquement pertinentes. La co-administration de Tyverb et de médicaments ayant un index thérapeutique étroit et substrats du CYP2C8 (par exemple : répaglinide) doit être évitée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).


La co-administration de lapatinib et de paclitaxel par voie intraveineuse a augmenté l'imprégnation en paclitaxel de 23 % en raison de l'inhibition du cytochrome CYP2C8 et/ou de la Pgp par le lapatinib. Une augmentation de l'incidence et de la sévérité des diarrhées et neutropénies a été observée avec cette association dans les études cliniques. La prudence est recommandée lors de la co-administration de lapatinib et de paclitaxel.


La co-administration de lapatinib et de docétaxel administré par voie intraveineuse n'a pas entraîné de modification significative de l'ASC ou de la Cmax pour aucune de ces deux substances actives.

Toutefois, une augmentation des neutropénies induites par le docétaxel a été observée. La co-administration de Tyverb et d'irinotécan (administré dans le cadre du protocole de chimiothérapie FOLFIRI) a entraîné une augmentation de l'ASC du SN-38, le métabolite actif d'irinotécan, d'environ 40 %. Le mécanisme précis de cette interaction n'est pas connu, mais est supposé résulter de l'inhibition par le lapatinib d'une ou plusieurs protéines de transport. En cas de co- administration de Tyverb et d'irinotécan, les effets indésirables doivent être étroitement surveillés et une diminution de la posologie d'irinotécan doit être envisagée.


In vitro, le lapatinib inhibe la protéine de transport Pgp à des concentrations cliniquement pertinentes. La co-administration de lapatinib et de digoxine administrée par voie orale a entraîné une augmentation de l'ASC de la digoxine d'environ 80 %. Il faudra faire preuve de prudence en cas d'administration concomitante de lapatinib et de médicaments substrats de la Pgp à index thérapeutique étroit et une diminution de la dose du substrat de la Pgp devra être envisagée.


In vitro, le lapatinib inhibe les protéines de transport BCRP et OATP1B1. La pertinence clinique de cet effet n'a pas été évaluée. Il ne peut être exclu que le lapatinib affecte la pharmacocinétique des substrats de la BCRP (par exemple : topotécan) et l'OATP1B1 (par exemple : rosuvastatine) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


L'administration concomitante de Tyverb avec la capécitabine, le létrozole ou le trastuzumab ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de ces médicaments (ou des métabolites de la capécitabine) ou du lapatinib.


Interactions avec la prise de nourriture et de boisson


La biodisponibilité du lapatinib est augmentée jusqu'à environ 4 fois par la nourriture, en fonction par exemple, de la teneur en graisses du repas. De plus, selon le type de nourriture, la biodisponibilité du lapatinib pris 1 heure après l'absorption de nourriture est environ 2-3 fois plus élevée que lorsque le lapatinib est pris 1 heure avant le premier repas de la journée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).


Le jus de pamplemousse peut inhiber le cytochrome CYP3A4 dans l'intestin et augmenter la biodisponibilité du lapatinib ; sa consommation doit être évitée pendant le traitement par Tyverb.



Incompatibilités

Sans objet


Surdosage

Aucun antidote spécifique de l'inhibition de la phosphorylation des récepteurs à activité tyrosine kinase EGFR (ErbB1) et/ou HER2(ErbB2) n'existe. La dose maximale de lapatinib administrée par voie orale dans les études cliniques est de 1 800 mg en une prise par jour.

 

Des cas, asymptomatiques et symptomatiques, de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par Tyverb. Chez les patients ayant reçu jusqu'à 5000 mg de lapatinib, les symptômes observés incluent les effets indésirables connus comme étant liés au lapatinib (voir rubrique Effets indésirables) et, dans certains cas, des douleurs au niveau du cuir chevelu et/ou une inflammation de la muqueuse.

Dans un cas unique d'un patient ayant pris 9000 mg de Tyverb, une tachycardie sinusale (avec un ECG normal, par ailleurs) a également été observée.

 

Le lapatinib n'est pas excrété au niveau rénal de manière significative et est fortement lié aux protéines plasmatiques. Par conséquent, l'hémodialyse n'apparaît pas être une méthode efficace pour augmenter l'élimination du lapatinib.

 

Toute prise en charge complémentaire doit être définie selon le tableau clinique ou selon les recommandations des centres antipoison, lorsqu'elles sont disponibles.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines


De par sa pharmacologie, il est peu probable que le lapatinib ait un effet délétère sur ces activités. L'état clinique du patient et le profil des effets indésirables du lapatinib doivent être pris en considération lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à effectuer des tâches exigeant des compétences motrices ou cognitives, ou des facultés de discernement.


Femmes en âge de procréer

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à une méthode efficace de contraception et d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Tyverb et pendant au moins 5 jours après la dernière dose.

Grossesse

Il n'y a pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de Tyverb chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'Homme est inconnu.

Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Allaitement

L'innocuité de Tyverb pendant l'allaitement n'a pas été établie. Aucune donnée sur le passage du lapatinib dans le lait maternel n'est disponible. Un retard de croissance a été observé chez les jeunes rats exposés au lapatinib via le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu chez les femmes recevant un traitement contenant Tyverb et pendant au moins 5 jours après la dernière dose.

Fertilité

Aucune donnée pertinente n'est disponible concernant l'utilisation de Tyverb chez les femmes en âge de procréer.

Durée de conservation :

Flacons 3 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 250 mg

Contenance : 17500 mg ou 70 comprimés ou 17,50 g

Laboratoire Titulaire : GLAXO GROUP LTD

Laboratoire Exploitant : GLAXOSMITHKLINE


Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés de forme ovale, biconvexe, de couleur jaune et gravés "GS XJG" sur une face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Lapatinib (250 mg) (sous forme de ditosylate monohydraté de lapatinib)

Excipients :
  • Noyau :
    • Cellulose microcristalline
    • Povidone (K30)
    • Carboxyméthylamidon sodique (Type A)
    • Magnésium stéarate
  • Pelliculage :
    • Hypromellose
    • Titane dioxyde
    • Macrogol / PEG 400
    • Polysorbate 80
    • Fer oxyde jaune
    • Fer oxyde rouge

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