Médicaments


MIDOSTAURINE 25 mg, capsule molle (PRODUIT SUPPRIME LE 11/12/2017)

La midostaurine est indiquée dans le traitement de la mastocytose agressive systémique ou de la leucémie à mastocytes chez les patients pour lesquels il n'existe pas d'alternative thérapeutique appropriée et sous réserve de la validation préalable de chaque inclusion par une Réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) nationale.


  • Mastocytose agressive systémique
  • Leucémie à mastocytes

Posologie

 

La posologie initiale recommandée de midostaurine est de 100 mg 2 fois par jour (soit 4 capsules molles de 25 mg de midostaurine 2 fois par jour).

Le traitement doit être poursuivi en continu tant qu'un bénéfice clinique est observé, jusqu'à progression de la maladie ou en cas d'apparition d'une toxicité intolérable.

 

Avant de débuter le traitement, il est nécessaire de réaliser un dosage des ALAT, ASAT et de la bilirubine. En effet, compte-tenu du profil de tolérance de la midostaurine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, troubles hépatobiliaires), le traitement ne doit pas être initié chez les patients présentant :

•     ASAT, ALAT > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sauf si cette élévation est due uniquement à la maladie ; dans ce cas les ASAT et ALAT doivent être ≤ 5x LSN ou,

•     une bilirubine sérique >1,5 x LSN, sauf si cette élévation est uniquement due à la maladie ; dans ce cas la bilirubine sérique doit être ≤3 x LSN.

 

Mode d'administration

 

Les capsules molles de midostaurine doivent être administrées par voie orale, 2 fois par jour à environ 12 heures d'intervalle, aux mêmes heures chaque jour et au cours d'un repas.

 

Les capsules molles doivent être avalées telles quelles, avec de l'eau (environ 240-250 ml). Elles ne doivent pas être mâchées.

 

Les capsules molles ne doivent pas être déconditionnées de leur plaquette à l'avance.

 

Un traitement prophylactique antiémétique est fortement recommandé pour tous les patients afin de prévenir les nausées et vomissements.

 

En cas de vomissements le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante au moment habituel.

 

En cas d'oubli

En cas d'omission d'une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose. Le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante au moment habituel.

 

Adaptations de la posologie

 

Toxicité hématologique :

 

•              Patients atteints de mastocytose aggressive systémique :

 

Pour les évènements confirmés (avec contrôles répétés à 7 jours d'intervalle) d'anémies, neutropénies, ou thrombopénies nouvellement diagnostiquées de grade CTCAE 3 ou 4 :

 

    Si les cytopénies ne sont pas considérées comme reliées à la midostaurine, aucune interruption ou réduction de dose n'est nécessaire.

    Si la cause reste incertaine ou si un lien avec la midostaurine est suspecté, il est recommandé d'interrompre le traitement jusqu'à un retour des valeurs de neutrophiles, plaquettes et/ou hémoglobine à un grade CTCAE ≤ 2. Le traitement pourra être réintroduit à 50 mg per os deux fois par jour et la dose pourra être progressivement augmentée à 100 mg per os deux fois par jour si cette dose est tolérée.

●    En cas de récurrence de cytopénies de grade 3 ou 4 qui sont suspectées d'être liées à la midostaurine, le traitement par midostaurine doit être arrêté définitivement.

     Patients atteints de leucémie mastocytaire :

 

En cas de cytopénies pré-existantes de grade CTCAE 3 ou 4, aucune modification de dose n'est nécessaire.

 

Toxicités non hématologiques :

 

En cas de nausées et/ou de vomissements de grade CTCAE 2 à 4 qui persistent malgré la prise d'antiémétiques, le traitement par midostaurine doit être interrompu pendant au moins 3 jours. Le traitement par midostaurine pourra ensuite être repris à une dose de 50 mg deux fois par jour et progressivement ré-augmenté à 100 mg per os deux fois par jour si cette dose est tolérée.

 

Concernant les autres toxicités non hématologiques de grade CTCAE 3 à 4, le traitement par midostaurine doit être interrompu jusqu'au retour à un grade ≤ 2. Le traitement pourra être réintroduit à la dose de 50 mg per os deux fois par jour. Si cette dose est tolérée, un retour à une dose de 100 mg per os deux fois par jour pourra être essayé. Les patients ne tolérant pas le retour à une dose de 100 mg deux fois par jour doivent rester à la dose de 50 mg deux fois par jour. Chez les patients ne tolérant pas la dose de 50 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.

 

Populations particulières

 

Insuffisant rénal

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patients insuffisants rénaux.

 

Insuffisant hépatique

En raison d'un risque d'altération de la fonction hépatique par la midostaurine, des études cliniques de pharmacologie (pharmacocinétique) sont en cours afin d'évaluer les conséquences d'une atteinte de la fonction hépatique (à différents stades) par rapport à une fonction hépatique normale (classification de Child- Pugh) sur la tolérance de la midostaurine.

 

Pédiatrie

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la midostaurine chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

 

Sujets âgés

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les sujets âgés.

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- difficultés à respirer ou à avaler,

- gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,

- fortes démangeaisons de la peau, avec une éruption cutanée rougeâtre ou des cloques.

INFORMER LE MEDECIN en cas de :

- infection, fièvre, frissons ou ulcérations de la bouche,

- essoufflement, douleur thoracique, difficulté à respirer en position couchée, gonflement des pieds ou des jambes,

- palpitations, étourdissements ou battements cardiaques irréguliers,

- vertiges,

- vomissement de sang, selles noires ou sanguinolentes,

- fièvre, toux, respiration sifflante, douleur dans la poitrine pendant la respiration, toux avec glaires, douleur thoracique,

- fièvre, douleur thoracique, fréquence cardiaque élevée/augmentée, hypotension artérielle, essoufflement ou respiration rapide,

- zona et infection virale.

UTILISER UNE METHODE DE CONTRACEPTION EFFICACE, aussi bien les hommes que les femmes, pendant le traitement et pendant les 5 mois qui suivent l’arrêt de celui-ci.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines (fatigue, malaise).

NE PAS CONSOMMER de pamplemousse, de jus de pamplemousse, de caramboles ou d’oranges amères.

La sécurité d'emploi de la midostaurine a été évaluée dans plusieurs études, dans différents types de pathologies chez des patients ayant reçu au moins une dose de midostaurine.

 

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques conduites avec la midostaurine sont listés dans le tableau 1 ci-dessous, et présentés par classe de systèmes d'organes MedDRA suivant un ordre décroissant de fréquence. En outre, la fréquence de tous les effets indésirables est indiquée selon la convention suivante (CIOMS NI) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

 

Tableau 1- Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques chez les patients traités par midostaurine

 

Classe de systèmes d'organes MedDRA

Catégorie de fréquence

Effet indésirable

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

 

 

Fréquent

 

Peu fréquent

Anémie, neutropénie (dont neutropénies fébriles), thrombopénies

 

Leucopénie, pancytopénie, pétéchies/purpura

 

Coagulation intravasculaire disséminée, granulocytopénie, lymphopénie

 

Affections cardiaques

Fréquent

 

 

 

Peu fréquent

 

 

 

 

Fréquence

indéterminée

Fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque (chronique, congestive), tachycardie (sinusale, supraventriculaire)

 

Bloc auriculoventriculaire, bradycardie, arrêt cardiaque, flutter atrial, cardiomégalie, insuffisance ventriculaire gauche, insuffisance mitrale, infarctus du myocarde, épanchement péricardique

 

Flutter auriculaire, insuffisance ventriculaire gauche sévère

 

Affections endocriniennes

Fréquent

Hyperthyroïdie

 

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Douleur abdominale, constipation, diarrhée, nausée, vomissement

 

 

Fréquent

Gêne abdominale, distension abdominale, ascites, dyspepsie, hémorragies (gastro-intestinales, gastriques, rectales, buccales, hématémèse, méléna), ulcération buccale/stomatite, douleur/gêne buccale, proctalgie

 

Peu fréquent

Colite, entérite notamment entérocolite, éructation, ulcère gastrique, iléus notamment iléus paralytique, colite neutropénique, pancréatite

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue, oedème périphérique, fièvre

 

Fréquent

Asthénie, douleur/gêne thoracique, frissons, malaise, inflammation muqueuse, oedème généralisé, sueurs nocturnes

 

Peu fréquent

Interaction médicamenteuse, défaillance multiviscérale

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Hypoalbuminémie, hyperalbuminémie

 

Peu fréquent

Ictère, hépatotoxicité

Affections du système immunitaire

Fréquent

Urticaire

 

Peu fréquent

Hypersensibilité médicamenteuse, dermatite allergique

Infections et infestations

Fréquent

Abcès (notamment abcès du poumon, perirectal,

anal et à Streptocoques), bronchite, cellulite, cystite, infection liée à un dispositif, candidose, herpès, pneumonie, sepsis, sinusite, infection dentaire, infection des voies respiratoire hautes, infection des voies urinaires, infections fongiques (notamment pneumonie, infection des voies respiratoires,

infection splénique ou hépatique)

 

 

Peu fréquent

Bactériémie et infection bactérienne, bronchopneumonie, aspergillose

bronchopulmonaire, infection à Clostridium

notamment colite, infection, notamment à Enterobacter, Escherichia coli, entérocoque, Klebsiella, Pseudomona, Staphylocoque, Streptocoque et neutropénique, infection gastrointestinale notamment entérocolite, zona, ostéomyélite, infection des voies respiratoires, choc septique, infection de la peau et des tissus mous, infection virale notamment gastrointestinale et par le virus respiratoire syncytial

 

 

Fréquence

indéterminée

Aspergillose (de localisation autre que bronchopulmonaire)

Investigations

Fréquent

Temps de céphaline activée allongé, augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), augmentation des gamma-glutamyltransférases (GGT), augmentation de l'amylase, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation de la créatinine sanguine, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme

 

Peu fréquent

Augmentation de la température corporelle, augmentation de la Protéine C-réactive, diminution de la fraction d'éjection, diminution de l'hémoglobine, augmentation de l'INR, diminution des neutrophiles, diminution de la saturation en oxygène, diminution de la numération plaquettaire, augmentation de la numération plaquettaire, augmentation de la troponine

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de l'appétit, hypokaliémie

 

Fréquent

Déshydratation, hyponatrémie

Affection du rein et des voies urinaires

Fréquent

Hématurie, insuffisance rénale aigue

 

Peu fréquent

Atteinte de la fonction rénale

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Toux, dyspnée

 

Fréquent

Insuffisance respiratoire, dyspnée d'effort, épistaxis, hémoptysie, hypoxie, épanchement pleural, douleur pleurale, douleur oropharyngée, oedème pulmonaire, toux productive

 

Peu fréquent

Atélectasie, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire et pneumonie atypique, oedème pharyngé, hémorragie pulmonaire, tachypnée, détresse respiratoire

 

Fréquence

indéterminée

Syndrome de détresse respiratoire aiguë, insuffisance respiratoire aiguë, alvéolite, toxicité pulmonaire, troubles vasculaires pulmonaires

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Sueurs nocturnes, prurit, rash (notamment rash cutané généralisé, érythémateux, maculopapulaire, exfoliation)

Affections vasculaires

Fréquent

Hypertension, hypotension

 

Peu fréquent

Instabilité hémodynamique, crise aiguë hypertensive

 

Par ailleurs, les effets indésirables d'évolution fatale rapportés lors des études cliniques conduites avec la midostaurine sont listés dans le tableau 2 ci-dessous, et présentés selon la classe de systèmes d'organes MedDRA et par classe de fréquence selon la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):

 

Tableau 2 - Effets indésirables d'évolution fatale rapportés au cours des essais cliniques chez les patients traités par midostaurine

 

Classe de système d'organes MedDRA

Catégorie de fréquence

Effet indésirable

Affections cardiaques

Peu fréquent

Arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiopulmonaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent

Défaillance multiviscérale

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent

Insuffisance hépatique

Infections et infestations

Peu fréquent

Bronchopneumonie, infection fongique, choc septique, sepsis, cholangite suppurative, pneumonie, infection splénique

Affection du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Insuffisance rénale

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Insuffisance respiratoire

Affections vasculaires

Peu fréquent

Hémorragie intracrânienne, hématome sous-dural

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe D du PUT).


  • Anémie
  • Neutropénie
  • Neutropénie fébrile
  • Thrombopénie
  • Leucopénie
  • Pancytopénie
  • Pétéchie
  • Purpura
  • Coagulation intravasculaire disséminée
  • Granulocytopénie
  • Lymphopénie
  • Fibrillation auriculaire
  • Insuffisance cardiaque chronique
  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Tachycardie sinusale
  • Tachycardie supraventriculaire
  • Bloc auriculoventriculaire
  • Bradycardie
  • Arrêt cardiaque
  • Flutter
  • Cardiomégalie
  • Insuffisance ventriculaire gauche
  • Insuffisance mitrale
  • Infarctus du myocarde
  • Epanchement péricardique
  • Flutter auriculaire
  • Hyperthyroïdie
  • Douleur abdominale
  • Constipation
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Gêne abdominale
  • Distension abdominale
  • Ascite
  • Dyspepsie
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Hémorragie gastrique
  • Hémorragie rectale
  • Hémorragie buccale
  • Hématémèse
  • Melaena
  • Ulcération buccale
  • Stomatite
  • Douleur buccale
  • Gêne buccale
  • Proctalgie
  • Colite
  • Entérite
  • Entérocolite
  • Eructation
  • Ulcère gastrique
  • Iléus
  • Iléus paralytique
  • Colite neutropénique
  • Pancréatite
  • Fatigue
  • Oedème périphérique
  • Fièvre
  • Asthénie
  • Douleur thoracique
  • Gêne thoracique
  • Frissons
  • Malaise
  • Oedème généralisé
  • Sueurs nocturnes
  • Défaillance multiviscérale
  • Hypo-albuminémie
  • Augmentation de l'albuminémie
  • Ictère
  • Hépatotoxicité
  • Urticaire
  • Hypersensibilité médicamenteuse
  • Dermatite allergique
  • Abcès
  • Abcès pulmonaire
  • Abcès péri-anal
  • Abcès anal
  • Infection streptococcique
  • Bronchite
  • Cellulite
  • Cystite
  • Candidose
  • Herpès
  • Pneumonie
  • Sepsis
  • Sinusite
  • Infection dentaire
  • Infection des voies respiratoires hautes
  • Infection des voies urinaires
  • Infection fongique
  • Pneumonie fongique
  • Infection des voies respiratoires
  • Bactériémie
  • Infection bactérienne
  • Bronchopneumonie
  • Aspergillose bronchopulmonaire
  • Infection à Clostridium difficile
  • Infection
  • Bactériémie à Enterobacter
  • Sepsis à Escherichia
  • Infection entérocolique
  • Infection à Pseudomonas aeruginosa
  • Infection à staphylocoques
  • Infection neutropénique
  • Infection gastro-intestinale
  • Zona
  • Ostéomyélite
  • Choc septique
  • Infection de la peau et des tissus mous
  • Infection virale
  • Infection à virus respiratoire syncytial
  • Aspergillose
  • Allongement du temps de céphaline activé
  • Augmentation des ALAT
  • Augmentation des ASAT
  • Augmentation des GGT
  • Augmentation de l'amylase
  • Augmentation de la phosphatase alcaline
  • Augmentation de la créatinine sanguine
  • Allongement de l'intervalle QT
  • Augmentation de la température corporelle
  • Augmentation de la protéine C réactive
  • Diminution de la fraction d'éjection
  • Diminution de l'hémoglobine
  • Augmentation de l'INR
  • Diminution des neutrophiles
  • Diminution de la saturation en oxygène
  • Diminution de la numération plaquettaire
  • Elévation de la numération plaquettaire
  • Augmentation des taux de troponine
  • Diminution de l'appétit
  • Hypokaliémie
  • Déshydratation
  • Hyponatrémie
  • Hématurie
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Atteinte de la fonction rénale
  • Toux
  • Dyspnée
  • Insuffisance respiratoire
  • Dyspnée d'effort
  • Epistaxis
  • Hémoptysie
  • Hypoxie
  • Epanchement pleural
  • Douleur pleurale
  • Douleur oropharyngée
  • Oedème pulmonaire
  • Toux productive
  • Atélectasie
  • Pneumopathie interstitielle diffuse
  • Pneumopathie inflammatoire
  • Pneumopathie atypique
  • Oedème pharyngé
  • Hémorragie pulmonaire
  • Tachypnée
  • Détresse respiratoire
  • Syndrome de détresse respiratoire aiguë
  • Alvéolite
  • Toxicité pulmonaire
  • Trouble vasculaire pulmonaire
  • Prurit cutané
  • Rash cutané
  • Rash cutané généralisé
  • Rash érythémateux
  • Rash maculopapuleux
  • Rash exfoliatif
  • Hypertension
  • Hypotension
  • Instabilité hémodynamique
  • Crise hypertensive
  • Insuffisance cardiaque
  • Insuffisance hépatique
  • Cholangite
  • Insuffisance rénale
  • Hémorragie intracrânienne
  • Hématome sous-dural
  • Troubles digestifs
Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

 

•      Hypersensibilité à la midostaurine, aux autres staurosporines, ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition).

•      Grossesse.

•      Allaitement.

LISTE:

  • Altération sévère de la fonction hépatique
  • Epanchement pleural
  • Infiltrats pulmonaires non liés à la mastocytose
  • Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée
  • ASAT ou ALAT > 2,5 LSN à l'initiation du traitement
  • Bilirubinémie > 1,5 LSN à l'initiation du traitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Grossesse
  • Allaitement

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toxicité gastro-intestinale

 

Les troubles digestifs tels que nausées, vomissements et diarrhées sont les effets indésirables les plus souvent rapportés (voir rubrique Effets indésirables) et sont les raisons les plus fréquentes d'arrêt du traitement. Ces effets, le plus souvent de grade 1 ou 2, sont réversibles après l'arrêt du traitement.

Les patients traités par midostaurine doivent être étroitement surveillés afin d'éviter des complications dues à une déshydratation et des perturbations électrolytiques.

L'utilisation prophylactique d'antiémétiques est fortement recommandée. Un anti-diarrhéique tel que le lopéramide peut être instauré en cas de diarrhées.

Le traitement par midostaurine devra être arrêté ou la dose diminuée (voir rubrique Posologie et mode d'administration) en cas de nausées ou de vomissements de grade 2 à 4 malgré la prise d'un traitement antiémétique standard ou en cas de diarrhées de grade 3 à 4 malgré une prise en charge optimale à l'aide de traitements antidiarrhéiques.

 

Troubles hématologiques

 

Les données animales ont montré un effet significatif de la midostaurine sur les paramètres hématologiques et une toxicité hématologique réversible (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les patients traités par midostaurine doivent être étroitement surveillés en particulier du fait du risque d'apparition d'effet indésirable à type de neutropénie pouvant entraîner des infections.

En cas de toxicité hématologique de grade 3/4, le traitement devra être arrêté ou la dose devra être modifiée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Troubles hépatobiliaires

La midostaurine étant métabolisée par le foie, les patients présentant une atteinte sévère de la fonction hépatique ou souffrant d'insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ne doivent pas recevoir de la midostaurine.

Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière du bilan hépatique (transaminases, bilirubine).

Augmentations des enzymes pancréatiques et pancréatites

 

Des augmentations de la lipase ont été rapportées chez des patients recevant de la midostaurine. Les enzymes pancréatiques (lipase, amylase) doivent donc être surveillées. Dans la majorité des cas, l'augmentation du taux de lipase était de grade 1/2 à grade 3/4 et une pancréatite associée a été parfois observée. Chez les patients ayant développé une pancréatite, le traitement par midostaurine doit être arrêté. Chez les patients présentant une augmentation de lipase de grade 1/2, une surveillance plus fréquente du taux de lipase doit être mise en place et une adaptation de la dose de midostaurine doit être envisagée si nécessaire. Chez les patients présentant une augmentation de grade 3/4, le traitement doit être interrompu et réintroduit à un niveau de dose inférieur après retour du taux de lipase à sa valeur d'origine ou à un grade 1/2 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Troubles pulmonaires

 

Les patients présentant un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires non liés à la mastocytose et visibles à l'imagerie, même en l'absence de symptômes cliniques, ne doivent pas recevoir de midostaurine.

 

En cas d'apparition d'infiltrats pulmonaires de grade 3 ou 4 au cours du traitement par midostaurine, il est recommandé d'interrompre ce traitement jusqu'à la fin du cycle. Après résolution de cet effet indésirable (grade ≤ 1), le traitement pourra être repris à la même dose.

 

Une radiographie pulmonaire doit être effectuée pour les patients présentant des signes d'insuffisance respiratoire.

 

Troubles cardiaques

 

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV non contrôlée ne doivent pas recevoir de midostaurine.

 

Excipients

 

Ce médicament contient de faibles quantités d'éthanol, inférieures à 100 mg par capsule molle.

Ce médicament contient de l'huile de ricin et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

LISTE:

  • Nausée
  • Vomissements sévères
  • Diarrhée sévère
  • Toxicité hématologique
  • Surveillance transaminases
  • Surveillance bilirubinémie
  • Surveillance amylasémie
  • Surveillance lipasémie
  • Pancréatite
  • Augmentation des lipases
  • Infiltrat pulmonaire
  • Surveillance pulmonaire
  • Femme en âge de procréer
  • Homme fertile
  • Insuffisance respiratoire

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La midostaurine est un substrat du cytochrome P450 3A4.

 

Interactions avec les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4

 

Dans une étude d'interactions réalisée chez le volontaire sain, dans laquelle la midostaurine a été administrée en association avec du kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP450 3A4, l'exposition à la midostaurine a été multipliée par 10.

 

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP450 3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole, doit être évitée et une alternative thérapeutique n'inhibant pas fortement le CYP450 3A4 doit être considérée.

 

Exemples d'inhibiteurs puissants du CYP450 3A4: clarithromycine, télithromycine, troléandomycine, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, bocéprevir, télaprevir, cobicistat.

 

L'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP450 3A4 doit être utilisée avec prudence.

 

Interactions avec les inducteurs puissants et modérés du cytochrome P450 3A4

 

Dans une étude d'interactions réalisée chez le volontaire sain, dans laquelle la midostaurine a été administrée en association avec de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP450 3A4 la Cmax et l'ASC de la midostaurine ont été diminuées respectivement de 73% et 94%. Pour éviter une exposition infra- thérapeutique, l'administration concomitante d'inducteurs puissants et modérés du CYP450 3A4 doit être évitée.

 

Exemples d'inducteurs puissants du CYP450 3A4 : carbamazépine, mitotane, phénobarbital, phénytoine, rifabutine, rifampicine, millepertuis (Hypericum perforatum).

Exemples d'inducteurs modérés du CYP450 3A4 : bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, ritonavir, tipranavir.

 

Substrats de la P-gp

 

Les données précliniques ont montré que la midostaurine est un inhibiteur de la P-gp avec une CI50 = 1.7µM, par conséquent une administration concomitante avec des médicaments substrats de la P-gp pourrait entrainer des interactions médicamenteuses. L'administration concomitante avec des substrats de la P-gp doit être réalisée avec prudence et une surveillance renforcée doit être mise en place.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Il n'y a pas eu de cas rapporté de surdosage avec la midostaurine. Les résultats des études de toxicologie et l'expérience aux doses thérapeutiques laissent penser que les effets suivants pourraient survenir en cas de surdosage : myélosuppression (en particulier neutropénie), effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhées) et élévation du bilan hépatique. Le traitement de ces patients devrait consister en des mesures générales de traitement symptomatique.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été menée sur les effets de la midostaurine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la prudence est de rigueur pour les patients qui conduisent ou utilisent des machines et qui ont présenté de la fatigue ou des malaises lors du traitement par la midostaurine (voir rubrique Effets indésirables).

Femmes susceptibles d'être enceintes / Contraception chez les hommes et les femmes

 

Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 5 mois après son arrêt.

 

Afin de dépister une éventuelle grossesse, un test de grossesse devra être réalisé dans les 7 jours qui précèdent l'initiation du traitement.

 

Les hommes sexuellement actifs traités par la midostaurine doivent utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels, pendant toute la durée du traitement puis pendant les 5 mois qui suivent son arrêt, et cela afin de couvrir la demi-vie d'élimination des métabolites du produit et la durée de la spermatogénèse. Les hommes ayant subi une vasectomie doivent également utiliser des préservatifs afin d'éviter l'exposition de leurs partenaires par le biais du liquide séminal.

 

Grossesse

 

En l'absence de données chez la femme enceinte, le traitement doit être arrêté en cas de grossesse.

 

Allaitement

 

En l'absence de données sur le passage de la midostaurine dans le lait maternel, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement.

 

Fertilité

 

Sur la base des résultats de sécurité non clinique, la fertilité masculine pourrait être compromise par un traitement avec la midostaurine. Les hommes traités désirant procréer doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d'une conservation de sperme préalablement au traitement par Midostaurine, en raison de la possibilité d'atteinte de la fertilité.

Durée de conservation :

4,5 ans.

 

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

 

Les capsules molles doivent être conservées dans leur emballage d'origine jusqu'à utilisation.

Forme : Capsule molle

Dosage : 25 mg

Contenance : 1600 mg ou 64 capsules molles

Laboratoire Titulaire : NOVARTIS PHARMA

Laboratoire Exploitant : NOVARTIS PHARMA


Forme pharmaceutique

Capsule molle oblongue de couleur orange pâle avec rectangle rouge.


Composition exprimée par Capsule molle

Principes Actifs :
  • Midostaurine (25 mg) (PKC412)

Commentaire : Excipients à effet notoire : chaque capsule molle contient 83,30 mg d'éthanol anhydre et 414,83 mg d'huile de ricin par capsule molle.


Excipients :
  • Noyau de la capsule molle :
    • Alpha-tocophérol /
    • Vitamine E
    • Huile de maïs (mono-di-triglycérides)
    • Ethanol anhydre
    • Macrogol 400
    • Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (40) (Effet notoire)
  • Enveloppe de la capsule molle :
    • Gélatine (porcine)
    • Glycérol 85%
    • Fer oxyde rouge
    • Fer oxyde jaune
    • Titane dioxyde
  • Encre : (Traces)
    • Carminique acide
    • Aluminium chlorure hexahydraté
    • Sodium hydroxyde
    • Hypromellose
    • Propylène glycol
    • Isopropylique alcool

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