Médicaments


EPCLUSA 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé

Epclusa est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les patients âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 17 kg (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).


  • Hépatite C chronique

Le traitement par Epclusa doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VHC.

Posologie

La dose recommandée d'Epclusa chez les adultes est d'un comprimé de 400 mg/100 mg par voie orale une fois par jour, à prendre avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

La dose recommandée d'Epclusa chez les patients âgés de 6 à < 18 ans et pesant au moins 17 kg est déterminée en fonction du poids, comme présenté en détail dans le Tableau 3 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Tableau 1 : Traitement recommandé et durée pour les adultes quel que soit le génotype du VHC

Population de patients adultesaTraitement et durée
Patients sans cirrhose et patients avec une cirrhose compenséeEpclusa pendant 12 semaines L'ajout de ribavirine peut être envisagé pour les patients infectés par un VHC de génotype 3 avec une cirrhose compensée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Patients avec une cirrhose décompenséeEpclusa + ribavirine pendant 12 semaines

a. Inclut les patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et les patients présentant une récidive du VHC en situation de post-transplantation hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.).

En cas d'utilisation en association avec la ribavirine, consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament contenant de la ribavirine.

La posologie suivante est recommandée pour les adultes lorsque la ribavirine est administrée en deux doses quotidiennes, avec de la nourriture :

Tableau 2 : Recommandations de posologie pour la ribavirine lorsqu'elle est administrée en association avec Epclusa à des adultes avec une cirrhose décompensée

Patient adulteDose de ribavirine
Cirrhose avec un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) B avant transplantation1 000 mg par jour pour les patients pesant < 75 kg et 1 200 mg pour les patients pesant ≥ 75 kg.
Cirrhose avec un score de CPT C avant transplantation Score de CPT B ou C post-transplantationDose initiale de 600 mg, qui peut être augmentée progressivement jusqu'à un maximum de 1 000/1 200 mg (1 000 mg pour les patients pesant < 75 kg et 1 200 mg pour les patients pesant ≥ 75 kg) si elle est bien tolérée. Si la dose initiale n'est pas bien tolérée, la dose doit être réduite selon les besoins cliniques en fonction des taux d'hémoglobine.

Si la ribavirine est utilisée chez des patients adultes infectés par un VHC de génotype 3 avec une cirrhose compensée (avant transplantation ou post-transplantation), la dose recommandée de ribavirine est de 1 000/1 200 mg (1 000 mg pour les patients adultes pesant < 75 kg et 1 200 mg pour les patients adultes pesant ≥ 75 kg).

Pour les modifications des doses de ribavirine, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament contenant de la ribavirine.

Tableau 3 : Traitement recommandé et durée pour les patients pédiatriques âgés de 6 à < 18 ans et pesant au moins 17 kg quel que soit le génotype du VHC

Poids corporel (kg)Posologie d'Epclusa ComprimésDose quotidienne de l'association sofosbuvir/velpatasvirTraitement recommandé
≥ 30un comprimé de 400 mg/100 mg une fois par jour400 mg/100 mg par jour
ou
deux comprimés de 200 mg/50 mg une fois par jourEpclusa pendant 12 semaines
17 à < 30un comprimé de 200 mg/50 mg une fois par jour200 mg/50 mg par jour

Les patients doivent être informés que s'ils vomissent dans les 3 heures suivant la prise de leur dose d'Epclusa, ils doivent prendre un autre comprimé. S'ils vomissent plus de 3 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose d'Epclusa (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients doivent être informés que s'ils oublient de prendre une dose d'Epclusa et qu'ils s'en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'ils s'en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante d'Epclusa comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose d'Epclusa.

Patients adultes en échec d'un traitement précédent contenant un inhibiteur de la NS5A

Un traitement par Epclusa + ribavirine pendant 24 semaines peut être envisagé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose d'Epclusa n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée.

Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m2) et présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Epclusa peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose d'Epclusa n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de CPT A, B ou C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Epclusa ont été évaluées chez les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT B, mais pas chez les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT C (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Epclusa chez les enfants âgés de moins de 6 ans et pesant moins de 17 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le(s) comprimé(s) entier(s), avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé.

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de prise actuelle ou au cours des derniers mois d'un médicament pour le coeur et d'apparition de l'un des symptômes suivants :

- Battements de coeur lents ou irréguliers, problèmes de rythme cardiaque.

- Essoufflement ou aggravation de l'essoufflement existant.

- Douleur dans la poitrine.

- Etourdissement.

- Palpitation.

- Quasi-évanouissement ou évanouissement.

NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le profil de sécurité d'emploi d'Epclusa a été déterminé dans l'ensemble des études cliniques de phase 3 menées chez des patients atteints d'une infection par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et après commercialisation. Aucun effet indésirable à Epclusa n'a été identifié lors des essais cliniques. Après commercialisation, des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés lorsque des produits contenant du SOF sont utilisés en association avec l'amiodarone, et une réactivation du VHB a été observée chez des patients co-infectés par le VHC/VHB après un traitement par AAD (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables d'Epclusa est basée sur les données de sécurité issues des études cliniques et sur les données de sécurité recueillies depuis la commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 5. Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000 < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).

Tableau 5 : Effets indésirables identifiés avec Epclusa

FréquenceEffet indésirable
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquentéruption cutanéea
Peu fréquentangioedèmea

a. Effet indésirable identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation des médicaments contenant du sofosbuvir/velpatasvir

Description d'effets indésirables sélectionnés

Arythmies cardiaques

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone, et/ou d'autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Affections de la peau

Fréquence inconnue : syndrome de Stevens-Johnson

Population pédiatrique

Les effets indésirables observés étaient cohérents avec ceux observés dans les études cliniques portant sur Epclusa chez les adultes. L'évaluation de la sécurité d'emploi d'Epclusa chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus est fondée sur une étude clinique en ouvert de phase 2 (étude 1143) ayant inclus 175 patients traités par l'association sofosbuvir/velpatasvir pendant 12 semaines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Réactivation d'hépatite B
  • Eruption cutanée
  • Angioedème
  • Bradycardie sévère
  • Trouble de la conduction
  • Syndrome de Stevens-Johnson
Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) ou de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine et millepertuis) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

LISTE:

  • Allaitement
  • Patient de moins de 6 ans
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Epclusa ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant du sofosbuvir.

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone. La bradycardie s'est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des cas avec un délai d'apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu'à 2 semaines après l'initiation du traitement anti-VHC.

L'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Epclusa qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué ci- dessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Epclusa.

Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l'amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Patients en échec d'un traitement précédent contenant un inhibiteur de la NS5A

Il n'existe pas de données cliniques soutenant l'efficacité du sofosbuvir/velpatasvir pour le traitement des patients en échec d'un traitement contenant un autre inhibiteur de la NS5A. Cependant, sur la base des variants associés à une résistance à la NS5A (VAR) généralement observés chez les patients en échec d'un traitement contenant un autre inhibiteur de la NS5A, la pharmacologie in vitro de velpatasvir, et les résultats du traitement par sofosbuvir/velpatasvir chez les patients naïfs d'inhibiteurs de la NS5A avec des VAR NS5A présents à l'inclusion dans les études ASTRAL, le traitement par Epclusa + RBV pendant 24 semaines peut être envisagé chez les patients en échec d'un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A et qui sont considérés comme à haut risque de progression clinique de la maladie et n'ayant pas d'autres options de traitement.

Insuffisance rénale

Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. Epclusa peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). En cas d'utilisation d'Epclusa en association avec la ribavirine, veuillez consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des CYP

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des inducteurs modérés des CYP (comme l'éfavirenz, le modafinil, l'oxcarbazépine ou la rifapentine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique d'Epclusa. La co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec certains traitements anti-VIH

Il a été montré qu'Epclusa augmente l'exposition au ténofovir, en particulier lorsqu'il est utilisé en association avec un traitement anti-VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Epclusa en présence d'un booster pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration d'Epclusa avec le comprimé à dose fixe contenant l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisés en association avec un inhibiteur de protéase du VIH boosté (p. ex. atazanavir ou darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Chez les patients recevant de façon concomitante Epclusa avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, ou avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du fumarate de ténofovir disoproxil, de l'association emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil ou de l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.

Utilisation chez les patients diabétiques

Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral d'action directe contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral d'action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral d'action directe est instauré.

Cirrhose avec un score de CPT C

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Epclusa n'ont pas été évaluées chez les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT C (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients ayant eu une transplantation hépatique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Epclusa dans le traitement de l'infection par le VHC chez les patients ayant eu une transplantation hépatique n'ont pas été évaluées. Le traitement par Epclusa conformément à la posologie recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration) doit s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient.

LISTE:

  • Posologies limitées à l'adulte et à l'enfant de plus de 6 ans et de plus de 30 kg
  • Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2)
  • Patient hémodialysé
  • Diabétique
  • Hépatite B
  • Cirrhose hépatique décompensée
  • Transplantation hépatique

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Epclusa contenant du sofosbuvir et du velpatasvir, toutes les interactions qui ont été observées avec ces substances actives utilisées individuellement peuvent se produire avec Epclusa.

Effet potentiel d'Epclusa sur d'autres médicaments

Le velpatasvir est un inhibiteur du transporteur de médicaments P-gp, de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3. La co-administration d'Epclusa avec des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs peut augmenter l'exposition à ces médicaments. Voir le Tableau 4 pour des exemples d'interactions avec des substrats sensibles de la P-gp (digoxine), la BCRP (rosuvastatine) et l'OATP (pravastatine).

Effet potentiel d'autres médicaments sur Epclusa

Le sofosbuvir et le velpatasvir sont des substrats du transporteur de médicaments P-gp et de la BCRP. Le velpatasvir est également un substrat du transporteur de médicaments OATP1B. In vitro, un métabolisme lent du velpatasvir par le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP3A4 a été observé. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp et/ou du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4 (comme la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, la rifampicine, la rifabutine et le millepertuis) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique du sofosbuvir/velpatasvir. L'utilisation de ce type de médicaments avec Epclusa est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des CYP (comme l'éfavirenz, le modafinil, l'oxcarbazépine ou la rifapentine) peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique d'Epclusa. La co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La co-administration avec des médicaments qui inhibent la P-gp ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir. Les médicaments qui inhibent l'OATP, le CYP2B6, le CYP2C8 ou le CYP3A4 peuvent augmenter la concentration plasmatique du velpatasvir. Aucun effet cliniquement significatif avec Epclusa n'est attendu avec les inhibiteurs de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP ou les inhibiteurs du CYP450 ; Epclusa peut être co-administré avec les inhibiteurs de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP et les inhibiteurs des CYP.

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Epclusa, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (INR).

Effet d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie

La pharmacocinétique des médicaments qui sont métabolisés par le foie (par exemple, les agents immunosuppresseurs tels que les inhibiteurs de la calcineurine) peut être affectée par les modifications de la fonction hépatique qui surviennent au cours d'un traitement par AAD en lien avec la clairance du virus VHC.

Interactions entre Epclusa et d'autres médicaments

Le Tableau 4 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (où l'intervalle de confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques [GLSM] était dans les limites « ↔ », en dépassement supérieur « ↑ », ou en dépassement inférieur « ↓ » des limites d'interaction prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec l'association sofosbuvir/velpatasvir soit avec le velpatasvir et le sofosbuvir pris individuellement, ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec l'association sofosbuvir/velpatasvir. Ce tableau n'est pas exhaustif.

Tableau 4 : Interactions entre Epclusa et d'autres médicaments

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance activeCmaxASCCmin
RÉDUCTEURS D'ACIDITÉ


La solubilité du velpatasvir diminue à mesure que le pH augmente. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique devraient diminuer la concentration du velpatasvir.
Antiacides
P. ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium ; carbonate de calciumInteraction non étudiée. Prévisible. — Sofosbuvir ↓ VelpatasvirIl est conseillé de respecter un intervalle de 4 heures entre la prise d'un antiacide et celle d'Epclusa.
(Augmentation du pH gastrique)

Antagonistes des récepteurs H2
Famotidine (40 mg dose unique)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg dose unique)c Famotidine administrée en même temps qu'EpclusadSofosbuvir
Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés en même temps que ou à distance d'Epclusa, à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 40 mg de famotidine deux fois par jour.
Velpatasvir↓ 0,80 (0,70, 0,91)↓ 0,81 (0,71, 0,91)
Cimétidinee Nizatidinee Ranitidinee



(Augmentation du pH gastrique)



Famotidine (40 mg dose unique)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg dose unique)cSofosbuvir↓ 0,77 (0,68, 0,87)↓ 0,80 (0,73, 0,88)

Famotidine administrée 12 heures avant EpclusadVelpatasvir

(Augmentation du pH gastrique)



Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance activeCmaxASCCmin
Inhibiteurs de la pompe à protons
OméprazoleSofosbuvir
La co-administration avec des
(20 mg une fois par
0,660,71inhibiteurs de la pompe à protons
jour)/sofosbuvir/
(0,55,(0,60,n'est pas recommandée. Si la co-
velpatasvir (400/100 mg
0,78)0,83)administration est considérée
dose unique à jeun)c


comme étant nécessaire, Epclusa
Oméprazole administré en même temps qu'Epclusad


doit être administré avec de la nourriture et pris 4 heures avant l'inhibiteur de la pompe à protons à des doses maximales comparables à 20 mg d'oméprazole.
Velpatasvir↓ 0,63 (0,50, 0,78)↓ 0,64 (0,52, 0,79)
Lansoprazolee



Rabéprazolee



Pantoprazolee



Ésoméprazolee



(Augmentation du pH



gastrique)



OméprazoleSofosbuvir

(20 mg une fois par
0,79

jour)/sofosbuvir/
(0,68,

velpatasvir (400/100 mg
0,92)

dose unique après le



repas)c



Oméprazole administré 4 heures après EpclusadVelpatasvir↓ 0,67 (0,58,↓ 0,74 (0,63,

(Augmentation du pH
0,78)0,86)
gastrique)



ANTIARYTHMIQUES
AmiodaroneEffet sur les concentrations d'amiodarone, de velpatasvir et de sofosbuvir inconnu.La co-administration d'amiodarone avec des traitements contenant du sofosbuvir peut entraîner une bradycardie symptomatique grave. N'utiliser que si aucun traitement alternatif n'est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration de ce médicament avec Epclusa (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).
DigoxineInteraction étudiée uniquement avec le velpatasvir. Prévisible : — SofosbuvirLa co-administration d'Epclusa avec la digoxine peut augmenter la concentration de digoxine. La prudence s'impose et il est recommandé de surveiller la concentration thérapeutique de la digoxine en cas de co-administration avec Epclusa.
Digoxine (0,25 mg dose unique)f/ velpatasvir (100 mg dose unique)Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié Prévisible : — Velpatasvir
(Inhibition de la P-gp)Observé : Digoxine ↑ 1,9 (1,7, 2,1) ↑ 1,3 (1,1, 1,6)

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance activeCmaxASCCmin
ANTICOAGULANTS
Dabigatran étexilate (Inhibition de la P-gp)Interaction non étudiée. Prévisible : ↑ DabigatranUne surveillance clinique recherchant des signes d'hémorragie et d'anémie est recommandée lorsque le dabigatran étexilate est co-administré avec Epclusa. Un test de coagulation aidera à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une exposition accrue au dabigatran.
Antagonistes de la vitamine KInteractions non étudiées.Il est recommandé de surveiller étroitement les valeurs du INR avec tous les antagonistes de la vitamine K. Ceci est dû aux changements de la fonction hépatique pendant le traitement avec Epclusa.
ANTICONVULSIVANTS
Phénytoïne Phénobarbital (Induction de la P-gp et des CYP)Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↓ VelpatasvirEpclusa est contre-indiqué avec le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubrique Contre-indications).
CarbamazépineInteraction non étudiée. Prévisible : ↓ VelpatasvirEpclusa est contre-indiqué avec la carbamazépine (voir rubrique Contre-indications).
(Induction de la P-gp et des CYP)Observé : Sofosbuvir↓ 0,52 (0,43, 0,62)↓ 0,52 (0,46, 0,59)

Oxcarbazépine (Induction de la P-gp et des CYP)Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↓ VelpatasvirLa co-administration d'Epclusa avec l'oxcarbazépine devrait diminuer la concentration du sofosbuvir et du velpatasvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Epclusa. La co-administration n'est pas recommandée. (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
  • Sofosbuvir

  • Velpatasvir

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance activeCmaxASCCmin
ANTIFONGIQUES
KétoconazoleInteraction étudiée uniquement avec le velpatasvir. Prévisible : — SofosbuvirAucun ajustement de la dose d'Epclusa ni du kétoconazole n'est nécessaire.
Kétoconazole (200 mg deux fois par jour)/ velpatasvir (100 mg dose unique)dEffet sur l'exposition au kétoconazole non étudié. Prévisible : — Kétoconazole
(Inhibition de la P-gp et des CYP)Observé : Velpatasvir ↑ 1,3 (1,0, 1,6) ↑ 1,7 (1,4, 2,2)

Itraconazolee Voriconazolee Posaconazolee Isavuconazolee



ANTI-MYCOBACTÉRIENS
Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)dEffet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible : — RifampicineEpclusa est contre-indiqué avec la rifampicine (voir rubrique Contre-indications).
(Induction de la P-gp et des CYP)Observé : Sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19, 0,29) ↓ 0,28 (0,24, 0,32)

Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ velpatasvir (100 mg dose unique)Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible : — Rifampicine
(Induction de la P-gp et des CYP)Observé : Velpatasvir↓ 0,29 (0,23, 0,37)↓ 0,18 (0,15, 0,22)

Rifabutine (Induction de la P-gp et des CYP)Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ VelpatasvirEpclusa est contre-indiqué avec la rifabutine (voir rubrique Contre-indications).
Observé : Sofosbuvir↓ 0,64 (0,53, 0,77)↓ 0,76 (0,63, 0,91)
Rifapentine (Induction de la P-gp et des CYP)Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↓ VelpatasvirLa co-administration d'Epclusa avec la rifapentine devrait diminuer la concentration du sofosbuvir et du velpatasvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique d'Epclusa. La co-administration n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance activeCmaxASCCmin
AGENTS ANTI- VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
Fumarate de ténofovir disoproxilIl a été démontré qu'Epclusa augmente l'exposition au ténofovir (inhibition de la P-gp). L'augmentation de l'exposition au ténofovir (ASC et Cmax) a été d'environ 40 à 80 % en cas de co-administration d'Epclusa avec l'association de fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine comme composants de divers traitements anti-VIH. Chez les patients recevant de façon concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil et Epclusa, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament contenant du fumarate de ténofovir disoproxil pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Éfavirenz/emtricitabine/f umarate de ténofovir disoproxil (600/200/300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,dÉfavirenzLa co-administration d'Epclusa avec l'éfavirenz/l'emtricitabine/le fumarate de ténofovir disoproxil devrait diminuer la concentration du velpatasvir. La co-administration d'Epclusa avec des associations contenant de l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Sofosbuvir↑ 1,4 (1,1, 1,7)
Velpatasvir↓ 0,53 (0,43, 0,64)↓ 0,47 (0,39, 0,57)↓ 0,43 (0,36, 0,52)
Emtricitabine/ rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (200/25/300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,dRilpivirineAucun ajustement de la dose d'Epclusa ni de l'emtricitabine/ rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Sofosbuvir
Velpatasvir
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTEASE DU VIH
Atazanavir boosté par le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200/300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,dAtazanavir↑ 1,4 (1,2, 1,6)Aucun ajustement de la dose d'Epclusa, d'atazanavir (boosté par le ritonavir) ou d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Ritonavir
↑ 1,3 (1,5, 1,4)
Sofosbuvir
Velpatasvir↑ 1,6 (1,4, 1,7)↑ 2,4 (2,2, 2,6)↑ 4,0 (3,6, 4,5)
Darunavir boosté par le ritonavir (800 mg/ 100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200/300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,dDarunavirAucun ajustement de la dose d'Epclusa, du darunavir (boosté par le ritonavir) ou d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Ritonavir
Sofosbuvir↓ 0,62 (0,54, 0,71)↓ 0,72 (0,66, 0,80)
Velpatasvir↓ 0,76 (0,65, 0,89)
Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance activeCmaxASCCmin
Lopinavir boosté par le ritonavir (4x200 mg/50 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200/300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,dLopinavirAucun ajustement de la dose d'Epclusa, du lopinavir (boosté par le ritonavir) ou d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Ritonavir
Sofosbuvir↓ 0,59 (0,49, 0,71)↓ 0,7 (0,6, 0,8)
Velpatasvir↓ 0,70 (0,59, 0,83)↑ 1,6 (1,4, 1,9)
AGENTS ANTI- VIH : INHIBITEURS DE L'INTÉGRASE
Raltégravir (400 mg deux fois par jour)g + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200/300 mg une fois par jour)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,dRaltégravir↓ 0,79 (0,42, 1,5)Aucun ajustement de la dose d'Epclusa, du raltégravir ou d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Sofosbuvir
Velpatasvir
Elvitégravir/ cobicistat/emtricitabine/f umarate de ténofovir alafénamide (150/150/200 mg/10 mg une fois par jour)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,d ElvitégravirAucun ajustement de la dose d'Epclusa ni d'elvitégravir/ cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir alafénamide n'est nécessaire.
Cobicistat↑ 2,0 (1,7, 2,5)
Ténofovir alafénamide
Sofosbuvir↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Velpatasvir↑ 1,3 (1,2, 1,5)↑ 1,5 (1,4, 1,7)↑ 1,6 (1,4, 1,8)
Elvitégravir/ cobicistat/emtricitabine/f umarate de ténofovir disoproxil (150/150/ 200 mg/300 mg une fois par jour)/ sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)c,dElvitégravirAucun ajustement de la dose d'Epclusa ni d'elvitégravir/cobicistat/ emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Cobicistat↑ 1,7 (1,5, 1,9)
Sofosbuvir
Velpatasvir↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Dolutégravir (50 mg une fois par jour)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)DolutégravirAucun ajustement de la dose d'Epclusa ni du dolutégravir n'est nécessaire.
Sofosbuvir
Velpatasvir
PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE
Millepertuis (Induction de la P-gp et des CYP)Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↓ VelpatasvirEpclusa est contre-indiqué avec le millepertuis (voir rubrique Contre-indications).
Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance activeCmaxASCCmin
INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE
Atorvastatine (40 mg dose unique) + sofosbuvir / velpatasvir (400/ 100 mg une fois par jour)dObservé : Atorvastatine↑ 1,7 (1,5, 1,9)↑ 1,5 (1,5, 1,6)
Aucun ajustement de la dose d'Epclusa ou d'atorvastatine n'est nécessaire.
RosuvastatineInteraction étudiée uniquement avec le velpatasvir Prévisible : — SofosbuvirLa co-administration d'Epclusa avec la rosuvastatine augmente la concentration de la rosuvastatine, ce qui est associé à un risque accru de myopathie, notamment de rhabdomyolyse. La rosuvastatine, à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 10 mg, peut être administrée avec Epclusa.
Rosuvastatine (10 mg dose unique)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d (Inhibition de l'OATP1B et du BCRP)Observé : Rosuvastatine ↑ 2,6 (2,3, 2,9) ↑ 2,7 (2,5, 2,9)
Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible : — Velpatasvir
PravastatineInteraction étudiée uniquement avec le velpatasvir. Prévisible : — SofosbuvirAucun ajustement de la dose d'Epclusa ni de la pravastatine n'est nécessaire.
Pravastatine (40 mg dose unique)/ velpatasvir (100 mg une fois par jour)d (Inhibition de l'OATP1B)Observé : Pravastatine ↑ 1,3 (1,1, 1,5) ↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible : — Velpatasvir
Autres statinesPrévisible : ↑ StatinesDes interactions ne peuvent être exclues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. En cas de co-administration avec Epclusa, les effets indésirables des statines doivent être étroitement surveillés et une réduction de la dose des statines doit être envisagée si nécessaire.
Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance activeCmaxASCCmin
ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
Méthadone (Traitement d'entretien par méthadone [30 à 130 mg/jour])/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)dR-méthadoneAucun ajustement de la dose d'Epclusa ni de la méthadone n'est nécessaire.
S-méthadone
Sofosbuvir↑ 1,3 (1,0, 1,7)
MéthadoneInteraction étudiée uniquement avec le sofosbuvir. Prévisible : — Velpatasvir
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine (600 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)fCiclosporine
Aucun ajustement de la dose d'Epclusa ni de la ciclosporine n'est nécessaire au début de la co- administration. Par la suite, une étroite surveillance et un éventuel ajustement de la dose de la ciclosporine peuvent être nécessaires.
Sofosbuvir↑ 2,5 (1,9, 3,5)↑ 4,5 (3,3, 6,3)
Ciclosporine (600 mg dose unique)f/ velpatasvir (100 mg dose unique)dCiclosporine↓ 0,88 (0,78, 1,0)
Velpatasvir↑ 1,6 (1,2, 2,0)↑ 2,0 (1,5, 2,7)
Tacrolimus (5 mg dose unique)f/ sofosbuvir (400 mg dose unique)dTacrolimus↓ 0,73 (0,59, 0,90)↑ 1,1 (0,84, 1,4)
Aucun ajustement de la dose d'Epclusa ni du tacrolimus n'est nécessaire au début de la co- administration. Par la suite, une étroite surveillance et un éventuel ajustement de la dose du tacrolimus peuvent être nécessaires.
Sofosbuvir↓ 0,97 (0,65, 1,4)↑ 1,1 (0,81, 1,6)
TacrolimusEffet sur l'exposition au velpatasvir non étudié. Prévisible : — Velpatasvir
Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a,b Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa
Substance activeCmaxASCCmin
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/éthinylestradiol 0,025 mg)/sofosbuvir (400 mg une fois par jour)dNorelgestromineAucun ajustement de la dose des contraceptifs oraux n'est nécessaire.
Norgestrel↑ 1,2 (0,98, 1,5)↑ 1,2 (1,0, 1,5)
Éthinylestradiol
Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/éthinylestradiol 0,025 mg)/velpatasvir (100 mg une fois par jour)dNorelgestromine
Norgestrel
Éthinylestradiol↑ 1,4 (1,2, 1,7)↓ 0,83 (0,65, 1,1)
  1. Rapport moyen (IC à 90 %) des paramètres pharmacocinétiques des médicaments co-administrés avec un seul médicament étudié ou en association avec les deux médicaments étudiés. Absence d'effet = 1,00.

  2. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.

  3. Administré sous la forme d'Epclusa.

  4. Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143 %.

  5. Il s'agit de médicaments appartenant à une classe avec laquelle des interactions sont anticipées.

  6. Limites de bioéquivalence/d'équivalence de 80-125 %.

  7. Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 50-200 %.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Les plus fortes doses documentées de sofosbuvir et de velpatasvir étaient, respectivement, une dose unique de 1 200 mg et une dose unique de 500 mg. Dans ces études chez des volontaires sains adultes, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses. Les effets de doses/expositions supérieures ne sont pas connus.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'Epclusa. Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d'un surdosage d'Epclusa consiste en des mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir (c'est-à-dire le GS-331007), avec un ratio d'extraction de 53 %. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le velpatasvir étant donné que ce dernier est fortement lié aux protéines plasmatiques.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Epclusa n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 issues de grossesses) sur l'utilisation du sofosbuvir, velpatasvir ou Epclusa chez la femme enceinte.

Sofosbuvir

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Velpatasvir

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un lien possible avec une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Par mesure de précaution, l'utilisation d'Epclusa n'est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le sofosbuvir, ses métabolites ou le velpatasvir sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de velpatasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Epclusa ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet d'Epclusa sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du sofosbuvir ou du velpatasvir sur la fertilité.

Si la ribavirine est co-administrée avec Epclusa, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des recommandations détaillées concernant la grossesse, la contraception et l'allaitement.

Durée de conservation :

4 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 400 mg/100 mg

Contenance : 28 comprimés

Laboratoire Titulaire : GILEAD SCIENCES

Laboratoire Exploitant : GILEAD SCIENCES


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, en forme de losange, de couleur rose, de dimensions 20 mm x 10 mm, portant sur une face l'inscription « GSI » et sur l'autre face « 7916 ».


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Sofosbuvir (400 mg)
  • Velpatasvir (100 mg)

Excipients :
  • Noyau :
    • Copovidone
    • Cellulose microcristalline
    • Croscarmellose sodique
    • Magnésium stéarate
  • Enrobage :
    • Polyvinylique alcool
    • Titane dioxyde
    • Macrogol
    • Talc
    • Fer oxyde rouge

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.