RYDAPT 25 mg, capsule molle


Rydapt est indiqué :

dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3, en association avec une chimiothérapie standard d'induction associant daunorubicine et cytarabine et une chimiothérapie de consolidation avec cytarabine à haute dose, suivie pour les patients en rémission complète, d'un traitement d'entretien par Rydapt en monothérapie (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ;

dans le traitement des patients adultes présentant une mastocytose systémique agressive (MSA), une mastocytose systémique associée à une autre hémopathie maligne (MS-AHM), ou une leucémie à mastocytes (LM), en monothérapie.


  • Leucémie aiguë myéloïde
  • Mastocytose agressive systémique
  • Mastocytose
  • Leucémie à mastocytes

Le traitement par Rydapt doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Chez les patients présentant une LAM, la mutation du gène FLT3 (duplication interne en tandem [ITD] ou domaine tyrosine kinase [TKD]) doit être confirmée au moyen d'un test validé avant le début du traitement par midostaurine.

Posologie

Rydapt doit être pris par voie orale, deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle. Les capsules doivent être prises avec des aliments (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Un traitement antiémétique peut être administré à titre préventif, conformément aux pratiques médicales locales et selon la tolérance du patient.

LAM

La dose de Rydapt recommandée est de 50 mg deux fois par jour, par voie orale.

Rydapt est administré aux jours 8 à 21 des cycles de chimiothérapie d'induction et de consolidation, puis pour les patients en rémission complète, tous les jours comme traitement d'entretien en monothérapie jusqu'à la survenue d'une rechute pour une durée maximale de 12 cycles de 28 jours chacun (voir rubrique Indications thérapeutiques). Chez les patients qui vont recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), le traitement par Rydapt doit être interrompu 48 heures avant de débuter le protocole de conditionnement de la greffe.

Modifications de la dose dans la LAM

Les recommandations concernant les modifications de la dose de Rydapt chez les patients atteints de LAM sont indiquées dans le Tableau 1.

Tableau 1 Recommandations d'interruption, de réduction et d'arrêt de l'administration de Rydapt chez les patients présentant une LAM

PhaseCritèresAdministration de Rydapt
Induction, consolidation et entretienInfiltrats pulmonaires de Grade 3/4Interrompre Rydapt pour le reste du cycle. Reprendre Rydapt à la même dose après retour des infiltrats à un Grade ≤ 1.
Autres toxicités non- hématologiques de Grade 3/4Interrompre Rydapt jusqu'à ce que les toxicités liées à Rydapt soient de Grade ≤ 2, puis reprendre Rydapt.
Intervalle QTc >470 ms et ≤500 msDiminuer la dose de Rydapt à 50 mg une fois par jour pendant le reste du cycle. Reprendre Rydapt à la dose initiale au cycle suivant si l'intervalle QTc est ≤470 ms au début de ce cycle. Sinon, poursuivre Rydapt à 50 mg/jour.
Intervalle QTc >500 msDifférer ou interrompre le traitement par Rydapt pour le reste du cycle. Si l'intervalle QTc est ≤470 ms juste avant le prochain cycle, reprendre Rydapt à la dose initiale. Si l'intervalle QTc ne s'est pas normalisé à temps pour le cycle suivant, ne pas administrer Rydapt pendant ce cycle. Le traitement par Rydapt peut être suspendu pendant le nombre de cycles nécessaire, jusqu'à normalisation de l'intervalle QTc.
Entretien uniquementNeutropénie de Grade 4 (NAN <0,5 x 109/l)Interrompre Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit ≥1,0 x 109/l, puis reprendre à la dose de 50 mg deux fois par jour. Si la neutropénie (NAN <1,0 x 109/l) persiste >2 semaines et qu'un lien avec Rydapt est suspecté, arrêter Rydapt.
Toxicité de Grade 1/2 persistanteUne toxicité de Grade 1 ou 2 persistante jugée intolérable par le patient peut justifier une interruption de traitement jusqu'à 28 jours.
NAN : Nombre Absolu de Neutrophiles

MSA, MS-AHM et LM

La dose initiale de Rydapt recommandée est de 100 mg deux fois par jour, par voie orale.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Modifications de la dose dans la MSA, la MS-AHM et la LM

Les recommandations concernant les modifications de la dose de Rydapt chez les patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM sont indiquées dans le Tableau 2.

Tableau 2 Recommandations d'interruption, de réduction et d'arrêt de l'administration de Rydapt chez les patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM

CritèresAdministration de Rydapt
NAN <1,0 x 109/l attribué à Rydapt chez les patients sans LM, ou NAN inférieur à 0,5 x 109/l attribué à Rydapt chez les patients ayant un NAN initial de 0,5-1,5 x 109/lInterrompre Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit ≥1,0 x 109/l, puis reprendre Rydapt à la dose de 50 mg deux fois par jour ; si le médicament est bien toléré, augmenter la dose jusqu'à 100 mg deux fois par jour. Arrêter Rydapt si le NAN reste bas pendant une durée >21 jours et que cette diminution est suspectée d'être liée à Rydapt.
Numération plaquettaire inférieure à 50 x 109/l attribuée à Rydapt chez les patients sans MCL, ou numération plaquettaire inférieure à 25 x 109/l chez les patients ayant une numération plaquettaire initiale de 25-75 x 109/lInterrompre Rydapt jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit supérieure ou égale à 50 x 109/l, puis reprendre Rydapt à la dose de 50 mg deux fois par jour ; si le médicament est bien toléré, augmenter la dose jusqu'à 100 mg deux fois par jour. Arrêter Rydapt si la numération plaquettaire reste basse pendant une durée >21 jours et que cette diminution est suspectée d'être liée à Rydapt.
Taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl attribué à Rydapt chez les patients sans LM, ou une anémie attribuée à Rydapt mettant en jeu le pronostic vital chez les patients ayant un taux d'hémoglobine initial de 8-10 g/dlInterrompre Rydapt jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine soit supérieur ou égal à 8 g/dl, puis reprendre Rydapt à la dose de 50 mg deux fois par jour ; si le médicament est bien toléré, augmenter la dose jusqu'à 100 mg deux fois par jour. Arrêter Rydapt si le taux d'hémoglobine reste bas pendant une durée >21 jours et que cette diminution est suspectée d'être liée à Rydapt.
Nausées de Grade 3/4 et/ou vomissements persistants malgré un traitement antiémétiqueInterrompre Rydapt pendant 3 jours (6 doses), puis reprendre à la dose de 50 mg deux fois par jour ; si le médicament est bien toléré, augmenter progressivement la dose jusqu'à 100 mg deux fois par jour.
Autres toxicités non-hématologiques de Grade 3/4Interrompre Rydapt jusqu'au retour des effets indésirables à un Grade ≤2, puis reprendre Rydapt à la dose de 50 mg deux fois par jour ; si le médicament est bien toléré, augmenter la dose jusqu'à 100 mg deux fois par jour. Arrêter Rydapt si la toxicité n'est pas revenue à un Grade ≤2 dans les 21 jours, ou si une toxicité sévère réapparait à une dose réduite de Rydapt.
NAN : Nombre Absolu de Neutrophiles Sévérité CTCAE : Grade 1 = symptômes légers ; 2 = symptômes modérés ; 3 = symptômes sévères ; 4 = symptômes mettant en jeu le pronostic vital.

Oubli de doses

En cas d'oubli d'une dose, le patient devra prendre la dose suivante à l'heure prévue.

En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire de Rydapt, mais doit prendre la dose suivante à l'heure prévue.

Populations particulières Patients âgés (≥65 ans)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Dans la LAM, les données concernant l'utilisation de la midostaurine chez les patients âgés de 60-70 ans sont limitées et il n'y a pas de données chez les patients de plus de 70 ans. Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, Rydapt ne doit être utilisé que chez les patients éligibles à une chimiothérapie d'induction intensive avec un score de performance suffisant et sans comorbidités associées.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. L'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère est limitée et on ne dispose d'aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A ou B) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune étude n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Leucémie aigüe promyélocytaire

Rydapt n'a pas été étudié chez les patients atteints de leucémie aigüe promyélocytaire, son utilisation n'est donc pas recommandée dans cette population de patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Rydapt chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Rydapt est utilisé par voie orale.

Les capsules doivent être avalées entières avec un verre d'eau. Elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées, ceci afin de s'assurer que la dose correcte a été prise et afin d'éviter le goût désagréable du contenu de la capsule.

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONSULTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN en cas de :

- Difficultés à respirer ou à avaler.

- Sensation vertigineuse.

- Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.

- Démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption cutanée rouge ou des cloques en relief.

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- Faiblesse, saignement ou hématome spontané, infections répétées avec des signes de type fièvre, frissons, maux de gorge ou plaies dans la bouche.

- Essouflement important, respiration difficile et anormalement rapide, vertiges, étourdissements, confusion et fatigue extrême.

- Fièvre, toux respiration difficile ou douloureuse, respiration sifflante, douleurs dans le thorax lors de la respiration.

- Infection, fièvre, vertiges, étourdissements, pression artérielle basse, diminution de la production d'urine, pouls rapide, respiration rapide.

- Vomissement de sang, selles noires ou sanguinolentes.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (étourdissement, vertiges).

NE PAS ALLAITER pendant le traitement et au moins 4 mois suivant son arrêt.

Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception pendant le traitement et dans les 4 mois suivant son arrêt.

NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).


Résumé du profil de sécurité


LAM


L'évaluation de la sécurité d'emploi de Rydapt (50 mg deux fois par jour) chez des patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3 repose sur une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, incluant 717 patients. La durée médiane globale d'exposition était de 42 jours (comprise entre 2 et 576 jours) pour les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 34 jours (comprise entre 1 et 465 jours) pour les patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. Pour les 205 patients (120 dans le bras Rydapt et 85 dans le bras placebo) entrés dans la phase d'entretien, la durée médiane d'exposition pendant la phase d'entretien était de 11 mois dans les deux bras (de 16 à 520 jours pour les patients du bras Rydapt et de 22 à 381 jours pour les patients du bras placebo).


Les effets indésirables les plus fréquents dans le bras Rydapt étaient les suivants : neutropénie fébrile (83,4 %), nausées (83,4 %), dermatite exfoliatrice (61,6 %), vomissements (60,7 %), céphalées (45,9 %), pétéchies (35,8 %) et pyrexie (34,5 %). Les effets indésirables de Grade 3/4 les plus fréquents étaient : neutropénie fébrile (83,5 %), lymphopénie (20,0 %), infection liée au dispositif (15,7 %), dermatite exfoliatrice (13,6 %), hyperglycémie (7,0 %) et nausées (5,8 %). Les anomalies de laboratoire les plus fréquentes étaient la diminution de l'hémoglobine (97,3 %), la diminution du NAN (86,7 %), l'augmentation de l'ALAT (84,2 %), l'augmentation de l'ASAT (73,9 %) et l'hypokaliémie (61,7 %). Les anomalies de Grade 3/4 les plus fréquentes étaient la diminution du NAN (85,8 %), la diminution de l'hémoglobine (78,5 %), l'augmentation de l'ALAT (19,4 %) et l'hypokaliémie (13,9 %).

Des effets indésirables graves sont survenus à des fréquences similaires chez les patients du bras Rydapt et chez les patients du bras placebo. L'effet indésirable grave le plus fréquent dans les deux bras était la neutropénie fébrile (16 %).


Des arrêts de traitement dus à un effet indésirable sont survenus chez 3,1 % des patients du bras Rydapt versus 1,3 % des patients du bras placebo. L'effet indésirable de Grade 3/4 le plus fréquent conduisant à l'arrêt dans le bras Rydapt était la dermatite exfoliatrice (1,2 %).


Profil de sécurité pendant la phase d'entretien

Le Tableau 3 fournit l'incidence des effets indésirables sur la durée totale de l'étude, mais lorsque la phase d'entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo) était évaluée séparément, une différence de type et de sévérité des effets indésirables était observée. L'incidence globale des effets indésirables pendant la phase d'entretien était plus faible d'une manière générale que pendant la phase d'induction et la phase de consolidation. La survenue des effets indésirables était cependant plus élevée dans le bras Rydapt que dans le bras placebo pendant la phase d'entretien. Pendant la phase d'entretien les effets indésirables plus fréquemment observés dans le bras midostaurine par rapport au bras placebo étaient les nausées (46,4 % versus 17,9 %), l'hyperglycémie (20,2 % versus 12,5 %), les vomissements (19 % versus 5,4 %) et l'allongement de l'intervalle QT (11,9 % versus 5,4 %).


La plupart des anomalies hématologiques signalées sont survenues pendant la phase d'induction et de consolidation, lorsque les patients recevaient Rydapt ou un placebo en association avec une chimiothérapie. Les anomalies hématologiques de grade 3/4 les plus fréquentes signalées chez les patients pendant la phase d'entretien par Rydapt étaient une diminution du NAN (20,8 % versus

18,8 %) et une leucopénie (7,5 % versus 5,9 %).


Les effets indésirables rapportés pendant la phase d'entretien ont conduit à des arrêts de traitement chez 1,2 % des patients dans le bras Rydapt et aucun dans le bras placebo.


MSA, MS-AHM et LM

Le profil de tolérance de Rydapt (100 mg deux fois par jour) en monothérapie chez des patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM a été évalué chez 142 patients dans deux études multicentriques, à un seul bras, menées en ouvert. La durée médiane d'exposition à Rydapt était de 11,4 mois (comprise entre 0 et 81 mois).


Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants : nausées (82 %), vomissements (68 %), diarrhées (51 %), œdème périphérique (35 %) et fatigue (31 %). Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents étaient : fatigue (8,5 %), sepsis (7,7 %), pneumonie (7 %), neutropénie fébrile (7 %) et diarrhée (6,3 %). Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes étaient : hyperglycémie (93,7 %), augmentation de la bilirubine totale (40,1 %), augmentation de la lipase (39,4 %), augmentation de l'aspartate aminotransférase - ASAT - (33,8 %) et augmentation de l'alanine aminotransférase - ALAT - (33,1 %), et les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes étaient : une diminution de la numération absolue des lymphocytes (73,2 %) et une diminution du NAN (58,5 %). Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes (45,8 %), une diminution du NAN (26,8 %), une hyperglycémie (19 %), et une augmentation de la lipase (17,6 %).


Des modifications de la dose (interruption ou ajustement) dues aux effets indésirables ont concerné 31 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une modification de la dose (incidence ≥5 %) étaient des nausées et des vomissements.


Des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement sont survenus chez 9,2 % des patients. Les plus fréquents (incidence ≥1 %) étaient la neutropénie fébrile, les nausées, les vomissements et l'épanchement pleural.

Tableau des effets indésirables


Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, avec l'effet indésirable le plus fréquent apparaissant en premier, en utilisant la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.


LAM

Le Tableau 3 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables signalés dans l'étude de phase III menée chez des patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3.


Tableau 3 Effets indésirables observés dans l'étude clinique sur la LAM



Tout Grade

Grade 3/4



Effet indésirable

Rydapt + Chimio n=2291

%

Rydapt + chimio N=3451

%

Catégorie de fréquence

Infections et infestations




Infection liée à un dispositif

24

15,7

Très fréquent

Infection des voies respiratoires

supérieures

5,2

0,6

Fréquent

Sepsis neutropénique

0,9

3,5

Peu fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie fébrile

83,4

83,5

Très fréquent

Pétéchies

35,8

1,2

Très fréquent

Lymphopénie

16,6

20

Très fréquent

Affections du système immunitaire




Hypersensibilité

15,7

0,6

Très fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperuricémie

8,3

0,6

Fréquent

Affections psychiatriques




Insomnie

12,2

0

Très fréquent

Affections du système nerveux




Céphalées

45,9

2,6

Très fréquent

Syncope

5,2

4,6

Fréquent

Tremblements

3,9

0

Fréquent

Affections oculaires




Œdème palpébral

3,1

0

Fréquent

Affections cardiaques




Hypotension artérielle

14,4

5,5

Très fréquent

Tachycardie sinusale

9,6

1,2

Fréquent

Hypertension artérielle

7,9

2,3

Fréquent

Epanchement péricardique

3,5

0,6

Fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis

27,5

2,6

Très fréquent

Douleurs laryngées

11,8

0,6

Très fréquent

Dyspnée

10,9

5,5

Très fréquent

Epanchement pleural

5,7

0,9

Fréquent

Rhinopharyngite

8,7

0

Fréquent

Syndrome de détresse respiratoire aiguë

2,2

2,3

Fréquent

Affections gastro-intestinales

Nausées

83,4

5,8

Très fréquent

Vomissements

60,7

2,9

Très fréquent

Stomatite

21,8

3,5

Très fréquent

Douleurs abdominales supérieures

16,6

0

Très fréquent

Hémorroïdes

15,3

1,4

Très fréquent

Gêne anorectale

7

0,9

Fréquent

Gêne abdominale

3,5

0

Fréquent

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Dermatite exfoliatrice

61,6

13,6

Très fréquent

Hyperhydrose

14,4

0

Très fréquent

Sécheresse cutanée

7

0

Fréquent

Kératite

6,6

0,3

Fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs dorsales

21,8

1,4

Très fréquent

Arthralgies

14

0,3

Très fréquent

Douleurs osseuses

9,6

1,4

Fréquent

Douleurs dans les extrémités

9,6

1,4

Fréquent

Cervicalgies

7,9

0,6

Fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre

34,5

3,2

Très fréquent

Thrombose sur cathéter

3,5

2

Fréquent

Investigations

Diminution de l'hémoglobine*

97,3

78,5

Très fréquent

Diminution du NAN*

86,7

85,8

Très fréquent

Augmentation de l'ALAT*

84,2

19,4

Très fréquent

Augmentation de l'ASAT*

73,9

6,4

Très fréquent

Hypokaliémie*

61,7

13,9

Très fréquent

Hyperglycémie

20,1

7

Très fréquent

Hypernatrémie*

20

1,2

Très fréquent

Prolongation du temps de céphaline

activée

12,7

2,6

Très fréquent

Hypercalcémie*

6,7

0,6

Fréquent

Prise de poids

6,6

0,6

Fréquent

1Pour les sites situés en Amérique du Nord, les effets de tout grade étaient collectés pour 13 effets

indésirables pré-définis. Pour tous les autres effets indésirables, seuls les effets de grades 3 et 4 étaient collectés. Par conséquent, les effets indésirables de tout grade sont résumés seulement pour les patients n'étant pas issus des centres situés en Amérique du Nord, alors que les effets indésirables de Grades 3 et 4 sont résumés pour tous les patients de tous les sites participant à l'étude.

*La fréquence est basée sur les valeurs de laboratoire.

MSA, MS-AHM et LM

Le Tableau 4 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables basée sur les données groupées de deux études menées chez des patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM.


Tableau 4 Effets indésirables observés dans les études cliniques sur la MSA, la MS-AHM et la LM


Effet indésirable

Rydapt (100 mg deux fois par jour) N = 142

Catégorie de fréquence


Tout grade

%

Grades 3/4

%


Infections et infestations




Infection des voies urinaires

13

2,8

Très fréquent

Infection des voies respiratoires supérieures

11

1,4

Très fréquent

Pneumonie

8,5

7,0

Fréquent

Sepsis

7,7

7,7

Fréquent

Bronchite

5,6

0

Fréquent

Herpès buccal

4,9

0

Fréquent

Cystite

4,2

0

Fréquent

Sinusite

4,2

0,7

Fréquent

Erysipèle

3,5

1,4

Fréquent

Zona

3,5

0,7

Fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie fébrile

7,7

7,0

Fréquent

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

2,1

0

Fréquent

Choc anaphylactique

0,7

0,7

Uncommon

Affections du système nerveux




Céphalées

26

1,4

Très fréquent

Sensation vertigineuse

13

0

Très fréquent

Troubles de l'attention

7

0

Fréquent

Tremblements

6,3

0

Fréquent

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Vertiges

4,9

0

Fréquent

Affections vasculaires




Hypotension artérielle

9,2

2,1

Fréquent

Hématomes

6,3

0,7

Fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

18

5,6

Très fréquent

Toux

16

0,7

Très fréquent

Epanchement pleural

13

4,2

Très fréquent

Epistaxis

12

2,8

Très fréquent

Douleurs oropharyngées

4,2

0

Fréquent

Affections gastro-intestinales




Nausées

82

5,6

Très fréquent

Vomissements

68

5,6

Très fréquent

Diarrhées

51

6,3

Très fréquent

Constipation

29

0,7

Très fréquent

Dyspepsie

5,6

0

Fréquent

Hémorragie gastro-intestinale

4,2

3,5

Fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Œdèmes périphériques

35

3,5

Très fréquent

Fatigue

31

8,5

Très fréquent

Pyrexie

27

4,2

Très fréquent

Asthénie

4,9

0,7

Fréquent

Frissons

4,9

0

Fréquent

Œdème

4,2

0,7

Fréquent

Investigations

Hyperglycémie (à jeun)*

93,7

19,0

Très fréquent

Diminution du nombre absolu de

lymphocytes*

73,2

45,8

Très fréquent

Diminution du NAN*

58,5

26,8

Très fréquent

Augmentation de la bilirubine totale*

40,1

4,9

Très fréquent

Augmentation de la lipase*

39,4

17,6

Très fréquent

Augmentation de l'ASAT*

33,8

2,8

Très fréquent

Augmentation de l'ALAT*

33,1

3,5

Très fréquent

Augmentation de l'amylase*

20,4

7,0

Très fréquent

Prise de poids

5,6

2,8

Fréquent

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Contusion

6,3

0

Fréquent

Chute

4,2

0,7

Fréquent

* La fréquence est basée sur des valeurs de laboratoire.


Description d'effets indésirables sélectionnés


Affections gastro-intestinales

Des nausées, des vomissements et des diarrhées ont été observés chez les patients atteints de LAM, de MSA, de MS-AHM ou de LM. Chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM ou de LM, ces évènements ont conduit à un ajustement de dose ou à une interruption de traitement chez 26 % des patients et à un arrêt de traitement chez 4,2 % des patients. La plupart des évènements se sont produits dans les 6 premiers mois après le début du traitement et ont été gérés avec des médicaments prophylactiques de support.


Déclaration des effets indésirables suspectés


La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir annexe V.



  • Infection
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Sepsis neutropénique
  • Neutropénie fébrile
  • Pétéchie
  • Lymphopénie
  • Hypersensibilité
  • Hyperuricémie
  • Insomnie
  • Céphalée
  • Syncope
  • Tremblement
  • Oedème palpébral
  • Hypotension artérielle
  • Tachycardie sinusale
  • Hypertension artérielle
  • Epanchement péricardique
  • Epistaxis
  • Douleur laryngée
  • Dyspnée
  • Epanchement pleural
  • Rhinopharyngite
  • Syndrome de détresse respiratoire aiguë
  • Nausée
  • Vomissement
  • Stomatite
  • Douleur abdominale supérieure
  • Hémorroïde
  • Gêne anorectale
  • Gêne abdominale
  • Dermatite exfoliatrice
  • Hyperhidrose
  • Sécheresse cutanée
  • Kératite
  • Douleur dorsale
  • Arthralgie
  • Douleur osseuse
  • Douleur dans les extrémités
  • Cervicalgie
  • Fièvre
  • Thrombose sur cathéter
  • Diminution de l'hémoglobine
  • Diminution du nombre de neutrophiles
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Augmentation de l'ASAT
  • Hypokaliémie
  • Hyperglycémie
  • Hypernatrémie
  • Allongement du temps de céphaline activé
  • Hypercalcémie
  • Prise de poids
  • Infection des voies urinaires
  • Pneumonie
  • Sepsis
  • Bronchite
  • Herpès
  • Cystite
  • Sinusite
  • Erysipèle
  • Zona
  • Choc anaphylactique
  • Sensation vertigineuse
  • Trouble de l'attention
  • Vertige
  • Hématome
  • Toux
  • Douleur oropharyngée
  • Diarrhée
  • Constipation
  • Dyspepsie
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Oedème périphérique
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Frissons
  • Oedème
  • Diminution des lymphocytes
  • Augmentation de la bilirubine totale
  • Augmentation de la lipase
  • Augmentation de l'amylase
  • Contusion
  • Chute
  • Allongement de l'intervalle QT
  • Leucopénie
  • Trouble digestif
  • Effet laxatif
Contre-indications


Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.


Administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine, l'enzalutamide, la phénytoïne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)


LISTE:

  • Hypersensibilité midostaurine
  • Hypersensibilité huile de ricin
  • Enfant de moins de 18 ans
  • Absence de contraception efficace non hormonale
  • Allaitement
  • Leucémie aiguë promyélocytaire
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi


Neutropénie et infections


Une neutropénie est survenue chez des patients recevant Rydapt en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Dans les études menées sur la MSA, la MS-AHM ou la LM, la neutropénie sévère (NAN <0,5 x 109/l) était généralement réversible après l'interruption du traitement par Rydapt jusqu'au retour à des valeurs normales et après l'arrêt du traitement. La numération des globules blancs doit être surveillée régulièrement, en particulier au début du traitement.

Chez les patients développant une neutropénie sévère inexpliquée, il est recommandé d'interrompre le traitement par Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit ≥1,0 x 109/l, comme indiqué dans les Tableaux 1 et 2. Il est recommandé d'arrêter Rydapt chez les patients qui développent une neutropénie sévère récurrente ou prolongée suspectée d'être liée à Rydapt (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


Toute infection grave active doit être maîtrisée avant le début de la monothérapie par Rydapt. Il convient de surveiller les signes et symptômes d'infection chez les patients, y compris les infections liées aux dispositifs médicaux, et si un diagnostic d'infection est posé, un traitement approprié doit être initié rapidement, incluant si nécessaire l'arrêt de Rydapt.


Dysfonctionnement cardiaque


Les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ont été exclus des études cliniques. Dans les études sur la MSA, la MS-AHM et la LM, des dysfonctionnements cardiaques, comme une insuffisance cardiaque congestive (ICC) (avec certains cas d'issue fatale) et des diminutions transitoires de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), sont survenus. Dans l'étude randomisée sur la LAM, il n'a pas été observé de différence en ce qui concerne l'ICC entre les bras Rydapt + chimiothérapie et placebo + chimiothérapie. Chez les patients à risque, il convient d'utiliser Rydapt avec prudence et de surveiller étroitement le patient en évaluant la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) si cliniquement indiqué (au début et pendant le traitement).


Une augmentation de la fréquence des cas d'allongement de l'intervalle QTc a été relevée chez les patients traités par midostaurine (voir rubrique Effets indésirables), cependant, l'origine mécanistique de cette observation n'est pas connue. La prudence est requise en cas d'administration de la midostaurine chez des patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QTc

 (ex. administration concomitante de médicaments et/ou déséquilibres électrolytiques). La surveillance de l'intervalle QTc à l'ECG doit être envisagée lorsque Rydapt est administré en association avec des médicaments qui sont susceptibles de prolonger l'intervalle QTc.


Toxicité pulmonaire


Des pneumopathies interstitielles (PI) et des pneumopathies inflammatoires, dans certains cas fatales, sont survenues chez des patients traités par Rydapt en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. L'apparition de symptômes pulmonaires évocateurs d'une PI ou d'une pneumopathie inflammatoire doit être surveillée et Rydapt doit être arrêté chez les patients qui présentent des symptômes pulmonaires évocateurs de PI ou de pneumopathie inflammatoire ≥Grade 3 (NCI CTCAE).


Toxicité embryofœtale et allaitement


Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus ; il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'effectuer un test de grossesse dans les 7 jours avant le début du traitement par Rydapt et d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent utiliser en plus une méthode contraceptive de barrière.


En raison du risque d'effets indésirables graves de Rydapt chez les enfants nourris au lait maternel, les femmes doivent arrêter l'allaitement pendant leur traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).


Insuffisance hépatique sévère


La prudence est requise en cas d'administration de la midostaurine chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère et ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale sévère


La prudence est requise en cas d'administration de la midostaurine chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale et ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)


Interactions


La prudence est requise lors de la prescription concomitante de la midostaurine avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant entre autres, les antifongiques (ex. kétoconazole), certains antiviraux (ex. ritonavir), les antibiotiques de la famille des macrolides (ex. clarithromycine) et la néfazodone car ces produits peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la midostaurine particulièrement lors d'une initiation ou d'une reprise du traitement par midostaurine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il faut privilégier les médicaments qui ne sont pas de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Dans les situations où il n'existe pas d'alternative thérapeutique satisfaisante, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité lié à la midostaurine.


Excipients


Rydapt contient de l'hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut provoquer des maux d'estomac et des diarrhées.


Une dose de 100 mg de Rydapt contient approximativement 14 % vol. d'éthanol anhydre, ce qui correspond à 333 mg d'alcool. Ceci équivaut à 8,4 ml de bière ou 3,5 ml de vin. L'alcool peut être nocif pour les patients ayant des problèmes liés à l'alcool, une épilepsie ou des problèmes hépatiques ou au cours de la grossesse ou de l'allaitement.


LISTE:

  • Surveillance numération globulaire
  • Neutropénie sévère
  • Infection
  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Risque d'allongement de l'intervalle QT
  • Symptômes pulmonaires
  • Sujet âgé de plus de 60 ans
  • Femme en âge de procréer
  • Insuffisance rénale sévère
  • Insuffisance hépatique
  • Alcoolique
  • Epileptique
  • Vomissement

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La midostaurine est fortement métabolisée dans le foie, principalement par les enzymes du CYP3A4, qui peuvent être soit induites, soit inhibées, par un certain nombre de médicaments pris de façon concomitante.

Effet d'autres médicaments sur Rydapt

Les médicaments ou substances connus pour affecter l'activité du CYP3A4 peuvent avoir une influence sur les concentrations plasmatiques de la midostaurine et donc la sécurité et/ou l'efficacité de Rydapt.

Inducteurs puissants du CYP3A4

L'administration concomitante de Rydapt avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la carbamazépine, la rifampicine, l'enzalutamide, la phénytoïne, le millepertuis [Hypericum perforatum]) est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications). Les inducteurs puissants du CYP3A4 entrainent une diminution de l'exposition à la midostaurine et à ses métabolites actifs (CGP52421 et CGP62221). Dans une étude conduite chez des sujets sains, la co-administration de la rifampicine (600 mg par jour) - un puissant inducteur du CYP3A4 - à l'état d'équilibre avec une dose unique de 50 mg de midostaurine a diminué la Cmax de la midostaurine de 73 % et l'ASCinf de 96 % en moyenne. Le CGP62221 a présenté des caractéristiques similaires. L'ASClast moyenne du CGP52421 a diminué de 60 %.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations sanguines de midostaurine. Dans une étude menée chez 36 sujets sains, la co-administration de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) à l'état d'équilibre, avec une seule dose de 50 mg de midostaurine a conduit à une augmentation significative de l'exposition à la midostaurine (augmentation de la Cmax d'un facteur 1,8 et de l'ASCinf d'un facteur 10), et à une augmentation d'un facteur 3,5 de l'ASCinf du CGP62221, tandis que les Cmax des métabolites actifs (CGP62221 et CGP52421) ont diminué de moitié (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). A l'état d'équilibre de la midostaurine (50 mg deux fois par jour pendant 21 jours), avec l'itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) à l'état d'équilibre chez un sous-groupe de patients (N = 7), l'exposition à la midostaurine à l'état d'équilibre (Cmin) était augmentée d'un facteur 2,09. La Cmin du CGP52421 était augmentée d'un facteur 1,3 alors qu'aucun effet significatif sur l'exposition au CGP62221 n'était observé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effet de Rydapt sur d'autres médicaments

In vivo, la midostaurine n'est pas un inhibiteur du CYP3A4. Les propriétés pharmacocinétiques du midazolam (substrat sensible du CYP3A4) n'étaient pas affectées après l'administration de midostaurine pendant trois jours chez des sujets sains.

D'après les données in vitro, la midostaurine et/ou ses métabolites sont des inhibiteurs potentiels du CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 et du CYP3A4/5.

D'après les données in vitro, la midostaurine et/ou ses métabolites sont des inducteurs potentiels du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4/5. La midostaurine a inhibé in vitro OATP1B1, BCRP et la P-glycoprotéine (P-gp) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données d'auto-induction de la midostaurine à dose répétée in vivo et l'augmentation des niveaux de 4β-OH cholestérol plasmatique suggèrent que la midostaurine pourrait être à minima un inducteur modéré du CYP3A4 in vivo.

Aucune étude in vivo n'a été conduite pour rechercher une induction ou une inhibition des enzymes et des transporteurs par la midostaurine et ses métabolites actifs. Les médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP1A2 (ex. tizanidine), CYP2D6 (ex. codéine), CYP2C8 (ex.paclitaxel), CYP2C9 (ex. warfarine), CYP2C19 (ex. oméprazole), CYP2E1 (ex. chlorzoxazone), CYP3A4/5 (ex. tacrolimus), CYP2B6 (ex. efavirenz), P-gp (ex. paclitaxel), BCRP (ex.atorvastatine) ou OATP1B1 (ex. digoxine) doivent être utilisés avec précaution lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec la midostaurine, et peuvent nécessiter un ajustement de la dose pour maintenir une exposition optimale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

On ne sait pas actuellement si la midostaurine peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, c'est pourquoi les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent utiliser en plus une méthode contraceptive de barrière (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Interactions avec les aliments

Chez les sujets sains, l'absorption de la midostaurine (ASC) était augmentée de 22 % en moyenne lorsque Rydapt était co-administré avec un repas standard, et de 59 % en moyenne lors d'une co- administration avec un repas riche en matières grasses. Le pic de concentration de la midostaurine (Cmax) était diminué de 20 % avec un repas standard et de 27 % avec un repas riche en matières grasses par rapport à un estomac vide (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Il est recommandé d'administrer Rydapt avec de la nourriture.


Incompatibilités


Sans objet.


Surdosage


Les cas rapportés de surdosage chez l'Homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu'à 600 mg ont été administrées avec une tolérance immédiate acceptable. Les effets indésirables observés étaient des diarrhées, des douleurs abdominales et des vomissements.


Il n'existe pas d'antidote spécifique pour la midostaurine. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour repérer tout signe ou symptôme évocateur d'effet indésirable, et un traitement symptomatique et de support appropriés doivent être initiés.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines


Rydapt a un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements et des vertiges ont été rapportés chez des patients traités par Rydapt ; cela doit être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.


Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être informées que les études animales ont montré que la midostaurine nuit au développement du fœtus. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives d'effectuer un test de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement par Rydapt et d'utiliser une contraception efficace (méthodes qui permettent des taux de grossesse inférieurs à 1 %) lors de l'utilisation de Rydapt et pendant au moins 4 mois après avoir arrêté le traitement par Rydapt. On ne sait pas actuellement si la midostaurine peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, c'est pourquoi les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent utiliser en plus une méthode contraceptive de barrière.

Grossesse

La midostaurine peut nuire au développement du fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme enceinte. Aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée chez les femmes enceintes. Les études de reproduction chez les rats et les lapins ont démontré que la midostaurine est fœtotoxicique (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Rydapt n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si la midostaurine ou ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait humain. Les données disponibles chez l'animal ont montré que la midostaurine et ses métabolites actifs passent dans le lait des rates allaitantes. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur l'effet de Rydapt sur la fertilité humaine. Les études menées chez l'animal ont montré une altération de la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Durée de conservation :


3 ans.


Précautions particulières de conservation :


Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.


À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.


Forme : Capsule molle

Dosage : 25 mg

Contenance : 2800 mg ou 112 capsules ou 2,80 g

Laboratoire Titulaire : NOVARTIS EUROPHARM LTD

Laboratoire Exploitant : NOVARTIS PHARMA SA


Forme pharmaceutique

Capsule molle (capsule)

Capsule oblongue orange clair portant l'inscription « PKC NVR » en rouge. Les dimensions approximatives de la capsule sont de 25,4 x 9,2 mm.


Composition exprimée par Capsule molle

Principes Actifs :
  • Midostaurine (25 mg)

Commentaire : Excipients à effet notoire Chaque capsule molle contient environ 83 mg d'éthanol anhydre et 415 mg d'hydroxystéarate de macrogolglycérol.


Excipients :
  • Contenu de la capsule :
    • Macrogolglycérol hydroxystéarate (Effet notoire)
    • Macrogol
    • Ethanol anhydre (Effet notoire)
    • Huile de maïs mono-di-triglycérides
    • Tout-rac-alpha-tocophérol
  • Enveloppe de la capsule :
    • Gélatine
    • Glycérol
    • Titane dioxyde
    • Fer oxyde jaune
    • Fer oxyde rouge
    • Eau purifiée
  • Encre d'impression :
    • Carmin
    • Hypromellose
    • Propylène glycol

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.