OXALIPLATINE MYLAN 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiqué dans:

·Le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale.

·Le traitement des cancers colorectaux métastatiques.


  • Cancer du côlon au stade III après résection de la tumeur
  • Cancer colorectal métastatique

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage.

Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m2 d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations à risque

·Insuffisants rénaux:

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l'oxaliplatine est de 85 mg/m2 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

·Insuffisants hépatiques:

Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique.

Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

·Sujets âgés:

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

·Population pédiatrique:

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure ou égale à 0,2 mg/ml, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être reconstitué puis dilué avant administration. Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour la reconstitution puis la dilution de la poudre (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Signes d'une réaction allergique ou d'une réaction anaphylactique avec apparition de signes soudains tels qu'éruption cutanée, démangeaisons ou urticaires, difficulté a avaler, gonflement du visage, lèvres, langue ou autres parties du corps, difficulté pour respirer, respiration bruyante ou difficile.
- Sensation désagréable dans la gorge, en particulier en avalant.

- Troubles des nerfs dans les mains ou les pieds, tels qu'engourdissement ou fourmillement, ou des sensations diminuées dans les mains ou les pieds.Ces effets indésirables sont souvent déclenchés par l'exposition au froid, par exemple l'ouverture d'un réfrigérateur ou le contact avec une boisson froide.

- Maux de tête, un fonctionnement mental altéré, des crises épileptiques et anomalies visuelles débutant par une vision trouble et pouvant conduire à une cécité.

- Nausées ou vomissements, diarrhées sévères.

- Lèvres douloureuses ou aphtes (inflammation de la bouche ou d'une autre muqueuse).

- Symptômes respiratoires inexpliqués tels que la toux, ou toute difficulté à respirer;

- Extrême fatigue, difficulté à respirer, ou maladie du rein se traduisant par peu ou pas d'urine (symptômes d'insuffisance rénale aiguë).

- Fièvre (température supérieure ou égale à 38°C) ou frissons, qui pourraient être les signes d'une infection.

- Saignement ou bleus inattendus.

- Evanouissement (perte de connaissance) ou battement irrégulier du coeur.

- Douleurs ou gonflements des muscles, associés à une faiblesse, de la fièvre et des urines marron rouges.

- Douleur abdominale, nausées, vomissement du sang ou vomis ressemblant à du café moulu, selles de couleur foncée ou goudronneuses.

- Diarrhée sanglante.

CONTRACEPTION : des mesures contraceptives doivent être prises en cours du traitement et poursuivies pendant 4 mois après la fin du traitement pour les femmes et pendant 6 mois après la fin du traitement chez les hommes.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensations vertigineuses, nausées et vomissements, démarche anormale et troubles de l'équilibre).

Résumé du profil de tolérance

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les fréquences mentionnées dans le tableau ont été définies en utilisant les critères suivants: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), et de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

De plus amples informations sont données après le tableau.

Classes de systèmes d'organes MedDRATrès fréquentFréquentPeu FréquentRare
Infections et infestations*·Infection·Rhinites ·Infection des voies respiratoires supérieures ·Sepsis neutropénique·Sepsis+
Affections hématologiques et du système lymphatique*·Anémie ·Neutropénie ·Thrombopénie ·Leucopénie ·Lymphopénie·Neutropénie fébrile·Thrombopénie immunoallergique ·Anémie hémolytique
Affections du système immunitaire*·Allergie/réactions allergiques++
Troubles du métabolisme et de la nutrition·Anorexie ·Hyperglycémie ·Hypokaliémie ·Hypernatrémie·Déshydratation ·Hypocalcémie·Acidose métabolique
Affections psychiatriques·Dépression ·Insomnie·Nervosité
Affections du système nerveux*·Neuropathie périphérique sensitive ·Troubles sensitifs ·Altération du goût ·Céphalées·Etourdissements ·Névrite motrice ·Méningisme·Dysarthrie ·Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections oculaires·Conjonctivite ·Troubles visuels·Baisse transitoire de l'acuité visuelle ·Troubles du champ visuel ·Névrite optique ·Perte passagère de la vision, réversible à l'arrêt du traitement
Affections de l'oreille et du labyrinthe·Ototoxicité·Surdité
Affections vasculaires·Hémorragies ·Bouffées vasomotrices ·Thrombophlébite profonde ·Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales·Dyspnée ·Toux ·Epistaxis·Hoquet ·Embolie pulmonaire·Pneumopathie interstitielle, d'évolution parfois fatale ·Fibrose pulmonaire**
Affections gastro-intestinales*·Nausées ·Diarrhées ·Vomissements ·Stomatites/Mucites ·Douleurs abdominales ·Constipation·Dyspepsie ·Reflux gastro-oesophagien ·Rectorragies ·Hémorragies gastro-intestinales·Iléus ·Obstruction intestinale·Colites incluant des diarrhées à clostridium difficile ·Pancréatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané·Troubles cutanés ·Alopécie·Exfoliation cutanée ·(c'est-à-dire syndrome main-pied) ·Rash érythémateux ·Rash ·Hypersudation ·Troubles des phanères
Affections musculo-squelettiques et systémiques·Douleurs dorsales·Arthralgies ·Douleurs osseuses
Affections du rein et des voies urinaires·Hématurie ·Dysurie ·Mictions fréquentes et anormales
Troubles généraux et anomalies au site d'administration·Fatigue ·Fièvre+++ ·Asthénie ·Douleur ·Réaction au site d'injection++++
Investigations·Elévation des enzymes hépatiques ·Elévation des phosphatases alcalines ·Elévation de la bilirubine ·Elévation de la LDH ·Prise de poids (traitement adjuvant)·Elévation de la créatinine ·Perte de poids (traitement métastasique
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures·Chute

*Voir rubrique détaillée ci-dessous.

**Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

++ Neutropénies septiques fréquentes, incluant des cas dont l'issue a été fatale

++Réactions allergiques/allergies très fréquentes survenant principalement pendant la perfusion, parfois fatales (réactions allergiques fréquentes telles que éruption cutanée en particulier urticaire, conjonctivite, rhinite). Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes incluant bronchospasme, angiodème, hypotension, sensation de douleur thoracique, et choc anaphylactique).L'hypersensibilité retardée a également été rapportée avec l'oxaliplatine et survient des heures voire des jours après la perfusion.

+++Fièvres très fréquentes, soit d'origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile), soit isolées d'origine immunologique.

++++Réaction au site d'injection incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose.

L'extravasation peut également provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications incluant une nécrose, particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique. Mises en garde et précautions d'emploi).

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

            Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines Traitement métastatique Traitement adjuvant
Tous grades Grade 3 Grade 4 Tous grades Grade 3 Grade 4
Anémie82.23< 175.60.70.1
Neutropénie71.4281478.928.812.3
Thrombopénie71.64< 177.41.50.2
Neutropénie fébrile5.03.61.40.70.70.0

Rare (>1/10000, <1/1000) :

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des cas d'issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Syndrome hémolytique urémique.

Pancytopénie auto-immune

Pancytopénie,

Leucémie secondaire.

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Oxaliplatine et 5-FU/FA 85 mg/m² toutes les 2 semaines Traitement métastatique Tous grades Traitement adjuvant Tous grades
Sepsis (incluant sepsis neutropénique)1.51.7

Expérience depuis la mise sur le marché de fréquence indéterminée :

Choc septique, incluant des cas dont l'issue a été fatale

Affections du système immunitaire

            Incidence des réactions allergiques par patient ( %), par grade

Oxaliplatine associé au 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines Traitement métastatique Traitement adjuvant
Tous grades Grade 3 Grade 4 Tous grades Grade 3 Grade 4
Réactions allergiques/allergies9.11< 110.32.30.6

Affection du système nerveux

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution de gestes précis, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (soit 10 cycles) est d'environ 10 % et de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s'améliorent ou se résolvent totalement à l'arrêt du traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients n'ont plus de symptômes ou que des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soit des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3 %) soit des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1 % - 2 % des patients et se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/ sensation d'étouffement sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ou sifflement);

Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Occasionnellement d'autres symptômes ont pu être observés: contracture de la mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires, myoclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, trouble de l'équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne, douleur. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées ou survenir isolément tel que ptose des paupières, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthesie linguale ou une dysarthrie parfois décrite comme une aphasie, une névralgie du trijumeau, douleur faciale, oculaire, diminution de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés lors de traitement par oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Convulsion.

Accident vasculaire ischémique ou hémorragique.

Troubles cardiaques

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Allongement de l'intervalle QT, qui peut mener à une arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le syndrome coronarien aigu, y compris l'infarctus du myocarde et l'artériospasme coronaire et l'angine de poitrine chez les patients traités avec de l'oxaliplatine en association avec du 5-FU et du bévacizumab.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Laryngospasme

Pneumonie et bronchopneumonie, incluant des cas d'issue fatale.

Affections gastro-intestinales

            Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines Traitement métastatique Traitement adjuvant
Tous grades Grade 3 Grade 4 Tous grades Grade 3 Grade 4
Nausées69.98< 173.74.80.3
Diarrhées60.89256.38.32.5
Vomissements49.06147.25.30.5
Mucites/stomatites39.94<142.12.80.1

Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Ischémie intestinale, incluant des cas d'issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ulcère gastrointestinal et perforation d'ulcère gastrointestinal, qui peuvent être fatals (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Œsophagite.

Atteintes hépato-biliaires

Très rare (< 1/10 000): Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou anomalies histologiques en rapport avec ce type de syndrome, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.

Troubles musculaires et des tissus conjonctifs

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Rhabdomyolyse, incluant des cas d'issue fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (< 1/10 000): Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Vascularite d'hypersensibilité

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.


  • Infection
  • Rhinite
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Sepsis neutropénique
  • Sepsis
  • Anémie
  • Neutropénie
  • Thrombopénie
  • Leucopénie
  • Lymphopénie
  • Neutropénie fébrile
  • Thrombopénie immuno-allergique
  • Anémie hémolytique
  • Réaction allergique
  • Anorexie
  • Hyperglycémie
  • Hypokaliémie
  • Hypernatrémie
  • Allergie
  • Déshydratation
  • Hypocalcémie
  • Acidose métabolique
  • Dépression
  • Insomnie
  • Nervosité
  • Neuropathie périphérique sensitive
  • Trouble sensoriel
  • Altération du goût
  • Céphalée
  • Vertige
  • Névrite motrice
  • Syndrome méningé
  • Dysarthrie
  • Syndrome de Leuco-encéphalopathie Postérieure Réversible
  • Conjonctivite
  • Troubles visuels
  • Baisse transitoire de l'acuité visuelle
  • Trouble du champ visuel
  • Névrite optique
  • Perte de vision transitoire
  • Ototoxicité
  • Surdité
  • Hémorragie
  • Bouffées vasomotrices
  • Thrombophlébite profonde
  • Hypertension
  • Dyspnée
  • Toux
  • Epistaxis
  • Hoquet
  • Embolie pulmonaire
  • Pneumopathie interstitielle
  • Pneumopathie interstitielle fatale
  • Fibrose pulmonaire
  • Nausée
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Stomatite
  • Mucite
  • Douleur abdominale
  • Constipation
  • Dyspepsie
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Rectorragie
  • Iléus
  • Obstruction intestinale
  • Colite
  • Diarrhée à Clostridium difficile
  • Pancréatite
  • Trouble cutané
  • Alopécie
  • Exfoliation cutanée
  • Syndrome main-pied
  • Rash érythémateux
  • Rash cutané
  • Hypersudation
  • Trouble des phanères
  • Dorsalgie
  • Arthralgie
  • Douleur osseuse
  • Hématurie
  • Dysurie
  • Anomalie de la fréquence mictionnelle
  • Fatigue
  • Fièvre
  • Asthénie
  • Douleur
  • Réaction au site d'injection
  • Elévation des enzymes hépatiques
  • Elévation des phosphatases alcalines
  • Elévation de la bilirubine
  • Elévation de la LDH
  • Prise de poids
  • Chute
  • Elévation de la créatinine
  • Perte de poids
  • Urticaire allergique
  • Conjonctivite allergique
  • Rhinite allergique
  • Réaction anaphylactique
  • Réaction anaphylactoïde
  • Bronchospasme allergique
  • Angioedème
  • Hypotension
  • Douleur thoracique
  • Choc anaphylactique
  • Réaction d'hypersensibilité retardée
  • Frissons
  • Tremblement
  • Douleur au site de l'injection
  • Rougeur au site d'injection
  • Gonflement au site d'injection
  • Thrombose au site d'injection IV
  • Inflammation au point d'injection en cas d'extravasation
  • Nécrose au site de l'injection
  • Coagulation intravasculaire
  • Syndrome urémique hémolytique
  • Pancytopénie
  • Pancytopénie auto-immune
  • Leucémie secondaire
  • Choc septique
  • Dysesthésie
  • Paresthésie
  • Crampe
  • Trouble neurosensoriel
  • Eruption cutanée allergique
  • Hypoesthésie
  • Syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée
  • Dysphagie
  • Sensation d'étouffement
  • Laryngospasme
  • Bronchospasme
  • Contracture de la mâchoire
  • Spasme musculaire
  • Contraction musculaire
  • Convulsion musculaire
  • Contraction musculaire involontaire
  • Myoclonie
  • Coordination anormale
  • Démarche anormale
  • Ataxie
  • Trouble de l'équilibre
  • Trouble de la coordination
  • Constriction de la gorge
  • Constriction de la poitrine
  • Oppression musculaire
  • Gêne
  • Atteinte des nerfs crâniens
  • Ptose des paupières
  • Diplopie
  • Aphonie
  • Dysphonie
  • Paralysie d'une corde vocale
  • Sensation anormale de la langue
  • Aphasie
  • Névralgie du trijumeau
  • Douleur faciale
  • Douleur oculaire
  • Perte d'acuité visuelle
  • Diminution des réflexes ostéotendineux
  • Signe de Lhermitte
  • Convulsions
  • Accident vasculaire cérébral ischémique
  • Accident vasculaire cérébral hémorragique
  • Allongement de l'intervalle QT
  • Arythmie ventriculaire
  • Torsades de pointes
  • Syndrome coronarien aigu
  • Infarctus du myocarde
  • Spasme coronaire
  • Angine de poitrine
  • Pneumonie
  • Bronchopneumonie
  • Insuffisance rénale
  • Ischémie intestinale
  • Ulcère gastro-intestinal
  • Perforation d'un ulcère gastro-intestinal
  • Oesophagite
  • Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie
  • Péliose hépatique
  • Hyperplasie nodulaire régénérative hépatique
  • Fibrose périsinusoïdale hépatique
  • Hypertension portale
  • Augmentation des transaminases
  • Rhabdomyolyse
  • Vascularite d'hypersensibilité
  • Nécrose tubulaire aiguë
  • Néphrite interstitielle aiguë
  • Insuffisance rénale aiguë
Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients:

·ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés à la rubrique Composition,

·qui allaitent,

·présentant 'une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement (neutrophiles <2x109/l et/ou plaquettes <100x109/l),

·présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

·présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

LISTE:

  • Neutrophiles < 2000/mm3
  • Plaquettes < 100000/mm3
  • Neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Allaitement
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Insuffisants rénaux

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Réactions d'hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations anaphylactiques, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée.

Des réactions croisées, - parfois fatale, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement par la suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique Effets indésirables) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

·dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant),

·si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant),

·si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

·lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou Syndrome d'Encéphalopathy Postérieure Réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec la chimiothérapie. SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises d'épilepsie, de l'hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d'autres troubles visuels ou neurologiques (voir rubrique Effets indésirables).

L'imagerie cérébrale, préférablement l'imagerie par résonance magnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR.

Nausée, vomissement, diarrhée,déshydratation et atteintes hématologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique Effets indésirables).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU).

Des cas d'ischémie intestinale, incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d'ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique Effets indésirables).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/L ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle. Les effets myélosuppressifs peuvent s'ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère ont un grand risque de développer des complications infectieuses. Le sepsis, la neutropénie septique et le choc septique (incluant des cas dont l'issue a été fatale) ont été rapportés chez les patients traités par l'oxaliplatine (voir rubrique Effets indésirables). Si l'un de ces évènements se produit, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile (5-FU), et pouvoir contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x109/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU) doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 109/l), de neutropénie fébrile (fièvre d'origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1.0 x 109/L, une température isolée > 38.3° ou une temperature > 38°C persistant pendant plus d'une heure ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile (5-FU), de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique Effets indésirables).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée) L'oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une diminution rapide d'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie de l'urée sanguine, ou du LDH. L'insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l'arrêt du traitement et la dialyse  est requise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d'issue fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique Effets indésirables). Les patients présentant des conditions prédisposant à des CIVD telles qu'une infection, un sepsis…doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT peut conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voir rubrique Effets indésirables). L'intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveillé avant et après administration d'oxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l'allongement de l'intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avec l'oxaliplatine, incluant des cas d'issue fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des medicaments susceptibles d'être associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l'oxaliplatine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. et Effets indésirables).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d'ulcère gastrointestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles qu'une hémorragie et une perforation d'ulcère gastrointestinal, qui peuvent être fatals. En cas d'ulcère gastrointestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique Effets indésirables).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'une hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le produit devra être prise en compte.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique Fertilité, grossesse et allaitement.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible.

Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Autres mises en garde :

Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l'oxaliplatine est administré par voie intrapéritonéale (voie d'administration hors AMM).

LISTE:

  • Réservé à l'adulte
  • Insuffisance rénale légère à modérée
  • Réaction anaphylactique
  • Extravasation au point d'injection
  • Surveillance neurologique
  • Dysesthésie pharyngolaryngée
  • Paresthésie
  • Dysesthésie
  • Syndrome de Leuco-encéphalopathie Postérieure Réversible
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Ischémie intestinale
  • Surveillance hématologique
  • Sepsis
  • Sepsis neutropénique
  • Choc septique
  • Mucite
  • Stomatite
  • Diarrhée toxique
  • Neutropénie
  • Thrombopénie
  • Symptômes respiratoires inexpliqués
  • Anémie hémolytique micro-angiopathique
  • Coagulation intravasculaire disséminée
  • Surveillance de l'intervalle QTc
  • Antécédent de QT long
  • Risque d'allongement de l'intervalle QT
  • Trouble électrolytique
  • Rhabdomyolyse
  • Ulcère gastro-intestinal
  • Résultats anormaux des tests fonctionnels hépatiques
  • Hypertension portale
  • Homme fertile
  • Femme en âge de procréer

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile (5-FU), aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile (5-FU) n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. En cas d'association avec de tels médicaments, l'intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d'autres médicaments susceptibles d'être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Incompatibilités

Le produit dilué ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructions pour l'utilisation décrites dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination, l'oxaliplatine peut-être co-administré avec de l'acide folinique (AF) via une tubulure de perfusion en Y.

·NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

·NE PAS diluer l'oxaliplatine avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).

·NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination, pour les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique).

·NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution.


Surdosage

Symptômes

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue.

Prise en charge

Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l'oxaliplatine entraînant une augmentation du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Troubles visuels, notamment perte passagère de la vision (réversible à l'arrêt du traitement) pouvant avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, les patients doivent être prévenus de ces possibles effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Grossesse

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal.

En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le foetus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En raison des effets génotoxiques potentiels de l'oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

Durée de conservation :

3 ans.

Solution reconstituée dans le flacon d'origine:

D'un point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement.

Solution pour perfusion:

Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Forme : Poudre pour solution pour perfusion IV

Dosage : 5 mg/mL

Contenance : 1000 mg ou 200 ml de solution reconstituée à diluer ou 10 flacons

Laboratoire Titulaire : MYLAN

Laboratoire Exploitant : MYLAN


Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche.


Composition exprimée par 1 ml de sol. reconstituée

Principes Actifs :
  • Oxaliplatine (5 mg)

Commentaire : Flacon de 100 mg: chaque flacon de 50 ml contient 100 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 20 ml de solvant.


Excipients :
  • Lactose monohydraté

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.