EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL MYLAN 600 mg/200 mg/245 mg, comprimé pelliculé

Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan est une association fixe d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil. Il est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus 1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes âgés de 18 ans et plus contrôlés virologiquement (avec un taux d'ARN-VIH-1 < 50 copies/mL) par une association d'antirétroviraux en cours depuis plus de trois mois. Les patients ne doivent pas avoir présenté d'échec virologique avec un traitement antirétroviral antérieur et il doit être établi que ces patients n'ont pas archivé, avant l'initiation de leur premier traitement antirétroviral, de souches virales mutantes conférant une résistance significative à l'un des trois composants d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

La démonstration du bénéfice d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est principalement basée sur les données à 48 semaines d'une étude clinique dans laquelle les patients présentant un contrôle virologique stable, traités par association d'antirétroviraux, ont changé leur traitement pour éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucune donnée issue d'études cliniques n'est actuellement disponible avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients naïfs de tout traitement ou lourdement prétraités.

Il n'y a pas de données disponibles sur l'association d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec d'autres agents antirétroviraux.


  • Infection par le VIH

Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Adultes

La dose recommandée d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan est d'un comprimé à prendre une fois par jour par voie orale.

Si un patient oublie de prendre une dose d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan dès que possible, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan et s'en aperçoit plus de 12 heures après, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais simplement poursuivre le traitement normalement.

Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan, il est inutile qu'il prenne une autre dose.

Il est recommandé de prendre Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Afin d'améliorer la tolérance de l'éfavirenz en termes d'effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir rubrique Effets indésirables).

Il est attendu qu'après administration d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan à jeun, l'exposition au ténofovir (aire sous la courbe, ASC) sera inférieure d'environ 30 % à celle du composant individuel ténofovir disoproxil pris avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). On ne dispose pas de données sur les conséquences cliniques de la diminution de l'exposition pharmacocinétique.

Chez les patients virologiquement contrôlés, on peut s'attendre à ce que la pertinence clinique de cette diminution soit limitée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Si l'arrêt de l'administration de l'un des composants d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

En cas d'arrêt du traitement par Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan, il faut tenir compte de la longue demi-vie de l'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), ainsi que des longues demi-vies intracellulaires du ténofovir et de l'emtricitabine. En raison de la variabilité interindividuelle de ces paramètres et en raison de la possibilité du développement de résistances, les recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique du VIH doivent être consultées, et le motif de l'arrêt du traitement doit être pris en considération.

Adaptation posologique : Une administration supplémentaire d'éfavirenz de 200 mg/jour (800 mg au total) peut être envisagée lorsque la rifampicine est co-administrée avec Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan chez les patients pesant 50 kg ou plus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières

Personnes âgées

Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan doit être administré avec prudence chez les patients âgés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] < 50 mL/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l'intervalle d'administration de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte [CPT], classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement recommandée d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l'éfavirenz affectant le système nerveux, devront être suivis avec attention chez ces patients (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Si Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Les comprimés d'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan doivent être avalés en entier avec de l'eau, une fois par jour.

PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Respiration profonde et rapide, somnolence, nausées, vomissements, douleurs d'estomac.
- Eruption cutanée sévères avec des vésicules et de la fièvre.
INFORMER LE MEDECIN en cas de :
- Sensations de vertiges, difficulté à dormir, somnolence, difficulté à se concentrer, rêves anormaux.

- Symptômes d'infection ou d'inflammation.
- Raideur des articulations, douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule), difficulté à se mouvoir.

NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertiges, difficulté de concentration, somnolence).
CONTRACEPTION : les femmes traitées doivent utiliser une méthode de contraception mécanique fiable qui sera ajoutée aux autres méthodes contraceptives pendant le traitement et 12 semaines après son arrêt.

Résumé du profil de sécurité d'emploi

La combinaison de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil a été étudiée chez

460 patients soit avec le comprimé de l'association fixe éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (étude AI266073), soit avec les composants individuels (étude GS-01-934). Les effets indésirables correspondaient de manière générale à ceux observés dans les études précédemment effectuées avec chacun des composants individuels. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et dont la relation au traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable parmi les patients traités jusqu'à 48 semaines dans l'étude AI266073, étaient des affections psychiatriques (16 %), des affections du système nerveux (13 %) et des affections gastro- intestinales (7 %).

Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème polymorphe, des effets indésirables neuropsychiatriques (incluant dépression sévère, décès par suicide, comportements pseudo-psychotiques, épilepsie), des événements hépatiques sévères, des cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.

De rares cas d'effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et des événements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont également été rapportés. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'arrêt du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables provenant des études cliniques et de l'expérience après commercialisation avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et chacun des composants individuels d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil dans des associations d'antirétroviraux figurent dans le Tableau 2 ci-dessous par classe d'organes, par fréquence et par composant d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil auquel les effets indésirables sont imputables. Au sein de chaque groupe de fréquence classe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Effets indésirables associés à l'utilisation d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil : Les effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés à éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil au cours de l'étude AI266073 (sur 48 semaines ; n = 203), et qui n'ont pas été associés à l'un des composants individuels d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, comprennent :

Fréquent : - Anorexie

Peu fréquent : - Bouche sèche

  • Incohérence du discours

  • Appétit augmenté

  • Diminution de la libido

  • Myalgie

Tableau 2 : Effets indésirables associés à éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil listés par composants d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil auxquels les effets indésirables sont imputables

Efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
ÉfavirenzEmtricitabineTénofovir disoproxil
Affections hématologiques et du système lymphatique :
FréquentNeutropénie
Peu fréquentAnémie1
Affections du système immunitaire :
FréquentRéaction allergique
Peu fréquentHypersensibilité
Efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
ÉfavirenzEmtricitabineTénofovir disoproxil
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquentHypophosphatémie2
FréquentHypertriglycéridémie3Hyperglycémie, hypertriglycéridémie
Peu fréquentHypercholestérolémie3Hypokaliémie2
RareAcidose lactique
Affections psychiatriques :
FréquentDépression (sévère dans 1,6 % des cas)3, anxiété3, rêves anormaux3, insomnie3Rêves anormaux, insomnie
Peu fréquentTentative de suicide3, idée suicidaire3, psychose3, réaction maniaque3, réaction paranoïaque 3, hallucination3, euphorie3, labilité émotionnelle3, état confusionnel3, comportement agressif3, catatonie3
RareSuicide3,4, délire3,4, névrose3,4
Affections du système nerveux :
Très fréquentCéphaléesSensations vertigineuses
FréquentTroubles cérébelleux de la coordination et de l'équilibre3, somnolence (2,0 %)3, céphalées (5,7 %)3, trouble de l'attention (3,6 %)3, sensations vertigineuses (8,5 %)3Sensations vertigineusesCéphalées
Peu fréquentConvulsions3, amnésie3, troubles de la pensée3, ataxie3, troubles de la coordination3, agitation3, tremblements
Affections oculaires :
Peu fréquentVision trouble
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquentAcouphènes, vertiges
Affections vasculaires :
Peu fréquentBouffées vasomotrices
Efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
ÉfavirenzEmtricitabineTénofovir disoproxil
Affections gastro-intestinales :
Très fréquentDiarrhées, nauséesDiarrhées, vomissements, nausées
FréquentDiarrhées, vomissements, douleur abdominale, nauséesAugmentation de l'amylase y compris de l'amylase pancréatique, augmentation de la lipase sérique, vomissements, douleur abdominale, dyspepsieDouleur abdominale, distension abdominale, flatulence
Peu fréquentPancréatitePancréatite
Affections hépatobiliaires :
FréquentAugmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation du taux de gamma- glutamyltransférase (GGT)Augmentation du taux sérique d'ASAT et/ou augmentation du taux sérique d'ALAT, hyperbilirubinémieAugmentation du taux de transaminases
Peu fréquentHépatite aiguë
RareInsuffisance hépatique3,4Stéatose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquentRash (modéré à sévère : 11,6 %, tous les grades : 18 %)3Rash
FréquentPruritEruption vésiculo- bulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculopapuleuse, rash, prurit, urticaire, dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation)1
Peu fréquentSyndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe3, rash sévère (< 1 %)Angiœdème4
RareDermatite photoallergiqueAngiœdème
Efavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
ÉfavirenzEmtricitabineTénofovir disoproxil
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très fréquentAugmentation de la créatine kinase
Peu fréquentRhabdomyolyse2, faiblesse musculaire2
RareOstéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)2,4, myopathie2
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquentAugmentation de la créatinine, protéinurie, tubulopathie rénale proximale y compris syndrome de Fanconi
RareInsuffisance rénale (aiguë et chronique), nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)4, diabète insipide néphrogénique
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquentGynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Très fréquentAsthénie
FréquentFatigueDouleur, asthénie

1 L'anémie a été fréquente et la dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation) a été très fréquente lors de l'administration d'emtricitabine à des patients pédiatriques.

2 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n'est pas considéré comme imputable au ténofovir disoproxil.

3 Voir rubrique Effets indésirables, Description de certains effets indésirables, pour plus de précisions.

4 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation pour l'éfavirenz, ou l'emtricitabine, ou le ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence de cet effet indésirable a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients traités par l'éfavirenz dans les études cliniques (n = 3 969), ou traités par l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou traités par le ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu (n = 7 319).

Description de certains effets indésirables

Rash : Dans les études cliniques avec l'éfavirenz, les rashs ont été généralement de type maculo- papuleux d'intensité légère à modérée, et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces rashs ont disparu au bout d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil après une interruption du traitement pour cause de rash. Il est recommandé d'utiliser des

antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés lors de la reprise d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.

Symptômes psychiatriques : Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques ont un risque accru d'effets indésirables psychiatriques graves (présentés dans la colonne Éfavirenz du Tableau 2).

Symptômes affectant le système nerveux : Les symptômes affectant le système nerveux sont fréquents avec l'éfavirenz, l'un des composants d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Dans les études cliniques contrôlées avec l'éfavirenz, des symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (intensité sévère 2%) des patients ; 2% des patients ont interrompu leur traitement en raison de ces symptômes. Ils apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement avec l'éfavirenz et disparaissent souvent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Ils peuvent survenir plus fréquemment lorsqu'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est pris concomitamment avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La prise au coucher semble améliorer la tolérance à ces symptômes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique avec l'éfavirenz : Des cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés après commercialisation, incluant des cas chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable, et pour lesquels une évolution fulminante, avec une progression dans quelques cas vers une transplantation ou le décès a parfois été rapportée.

Insuffisance rénale : Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables, Résumé du profil de sécurité d'emploi). La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques) présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Interactions avec la didanosine : La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée, car elle entraîne une augmentation de 40 à 60 % de l'exposition systémique de la didanosine pouvant majorer le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées.

Paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ostéonécrose : Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Les données de sécurité d'emploi actuellement disponibles chez les enfants âgés de moins de 18 ans sont insuffisantes. L'utilisation d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'est pas recommandée dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autres populations particulières

Personnes âgées : Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction hépatique ou rénale diminuée. L'administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients présentant une insuffisance rénale : Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère traités par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC : Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans l'étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VIH/VHC était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co- infection. Toutefois, comme attendu pour cette population de patients, les élévations des taux d'ASAT et d'ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement : Chez les patients infectés par le VIH et co- infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l'hépatite peuvent être observées après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Anorexie
  • Bouche sèche
  • Incohérence
  • Augmentation de l'appétit
  • Diminution de la libido
  • Myalgie
  • Neutropénie
  • Anémie
  • Réaction allergique
  • Hypersensibilité
  • Hypophosphatémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Hyperglycémie
  • Hypercholestérolémie
  • Hypokaliémie
  • Acidose lactique
  • Dépression
  • Dépression sévère
  • Anxiété
  • Rêves anormaux
  • Insomnie
  • Tentative de suicide
  • Idée suicidaire
  • Psychose
  • Réaction maniaque
  • Réaction paranoïaque
  • Hallucination
  • Euphorie
  • Labilité émotionnelle
  • Etat confusionnel
  • Comportement agressif
  • Catatonie
  • Suicide
  • Idée délirante
  • Névrose
  • Céphalée
  • Sensation vertigineuse
  • Troubles cérébelleux de la coordination
  • Troubles cérébelleux de l'équilibre
  • Somnolence
  • Trouble de l'attention
  • Convulsions
  • Amnésie
  • Trouble de la pensée
  • Ataxie
  • Trouble de la coordination
  • Agitation
  • Tremblement
  • Vision trouble
  • Acouphène
  • Vertige
  • Bouffée de chaleur
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Augmentation de l'amylase
  • Elévation de l'amylase pancréatique
  • Augmentation de la lipase sérique
  • Dyspepsie
  • Distension abdominale
  • Flatulence
  • Pancréatite
  • Aspartate aminotransférase augmentée
  • Alanine aminotransférase augmentée
  • Augmentation des GGT
  • Hyperbilirubinémie
  • Hépatite aiguë
  • Insuffisance hépatique
  • Stéatose hépatique
  • Hépatite
  • Rash cutané
  • Prurit cutané
  • Eruption vésiculobulleuse
  • Eruption pustuleuse
  • Eruption maculopapuleuse
  • Urticaire
  • Dyschromie cutanée
  • Accentuation de la pigmentation cutanée
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Erythème polymorphe
  • Angioedème
  • Dermatite photo-allergique
  • Augmentation de la créatine kinase
  • Rhabdomyolyse
  • Faiblesse musculaire
  • Ostéomalacie
  • Douleur osseuse
  • Fracture
  • Myopathie
  • Augmentation de la créatinine sérique
  • Protéinurie
  • Tubulopathie rénale proximale
  • Syndrome de Fanconi
  • Insuffisance rénale
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Insuffisance rénale chronique
  • Nécrose tubulaire aiguë
  • Néphrite
  • Néphrite interstitielle aiguë
  • Diabète insipide néphrogénique
  • Gynécomastie
  • Asthénie
  • Fatigue
  • Douleur
  • Syndrome de restauration immunitaire
  • Maladie de Basedow
  • Ostéonécrose
  • Exacerbation d'hépatite B chronique après l'arrêt du traitement
  • Epilepsie
  • Gêne respiratoire
  • Hépatite auto-immune
  • Allongement de l'intervalle QTc
  • Bronchospasme
Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Insuffisance hépatique sévère (CPT, classe C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et le méthylergonovine). La fixation compétitive de l'éfavirenz sur le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets indésirables potentiellement graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (par exemple, troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec elbasvir/grazoprévir en raison des diminutions significatives attendues des concentrations plasmatiques d'elbasvir et du grazoprévir. Cet effet est dû à l'induction du CYP3A4 ou de la P-gp par l'éfavirenz et peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique d'elbasvir/grazoprévir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec du voriconazole. L'éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole augmente significativement les concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration à des patients ayant :

  • des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur les électrocardiogrammes, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle QTc ;

  • des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques, une bradycardie cliniquement pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive s'accompagnant d'une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ;

  • des troubles sévères de l'équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

    Co-administration avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (proarythmiques). Ces médicaments incluent :

  • les antiarythmiques de classes IA et III,

  • les neuroleptiques, les antidépresseurs,

  • certains antibiotiques y compris certains agents appartenant aux classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole,

  • certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),

  • le cisapride,

  • le flécaïnide,

  • certains antipaludiques,

  • la méthadone (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

LISTE:

  • Insuffisance hépatique sévère
  • Antécédent familial de mort subite
  • Syndrome congénital du QT long
  • Allongement de l'intervalle QTc
  • Antécédent d'arythmie symptomatique
  • Bradycardie symptomatique
  • Insuffisance cardiaque congestive avec diminution de la fraction d'éjection systolique du ventricule gauche
  • Hypokaliémie
  • Hypomagnésémie
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Intolérance au lactose
  • Insuffisance rénale (Clcr < 50 ml/mn)
  • Grossesse
  • Insuffisance hépatique modérée
  • Infection à VIH-1 avec la mutation K65R
  • Infection à VIH-1 avec la mutation K103N
  • Infection à VIH-1 avec la mutation M184V/I
  • Facteurs de risque de torsades de pointes
  • Enfant de 6 à 18 ans

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Co-administration avec d'autres médicaments

En tant qu'association médicamenteuse fixe, éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant les mêmes composants actifs que la préparation, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit nécessaire, par exemple avec la rifampicine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En raison de similarités avec l'emtricitabine, éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine, tels que la lamivudine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.

La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée étant donné que l'exposition à la didanosine est significativement augmentée en cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil, ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées.

La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée étant donné que la concentration plasmatique de velpatasvir et de voxilaprévir pourrait diminuer en cas de co-administration avec l'éfavirenz, entraînant une diminution de l'effet thérapeutique de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Il n'y a pas de données disponibles concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil administré en association avec d'autres agents antirétroviraux.

L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Changement depuis un traitement antirétroviral à base d'IP

Les données actuellement disponibles montrent que, chez les patients recevant un traitement antirétroviral à base d'inhibiteur de la protéase (IP), le changement de traitement pour éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil pourrait entraîner une diminution de la réponse thérapeutique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'une augmentation de la charge virale et d'effets indésirables, puisque le profil de sécurité d'emploi de l'éfavirenz diffère de celui des inhibiteurs de protéase.

Infections opportunistes

Le développement d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste possible sous éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et les maladies associées demeure donc nécessaire.

Transmission du VIH

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Effet de la nourriture

L'administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé de prendre éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à jeun, de préférence au coucher.

Maladie hépatique

La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications) et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que l'éfavirenz est principalement métabolisé par le système du CYP, éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés à la prise d'éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de 5 fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt de maintenir un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être réévalué en prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique Effets indésirables).

Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres médicaments présentant une toxicité hépatique.

Événements hépatiques

Des cas d'insuffisance hépatique rapportés après commercialisation ont également été observés chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez tous les patients indépendamment de troubles préexistants de la fonction hépatique ou d'autres facteurs de risque.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.

En cas de co-administration d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs sur le VHB (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'une association antirétrovirale pour contrôler l'infection par le VIH. L'arrêt du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant au moins quatre mois après l'arrêt d'un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post- traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Allongement de l'intervalle QTc

Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). Pour les patients à risque accru de torsades de pointes ou qui sont traités par des médicaments présentant un risque connu de torsade de pointes, il convient d'envisager d'autres médicaments qu'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.

Symptômes psychiatriques

Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques semblent présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez les patients présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, de décès par suicide, de délires, de comportements pseudo-psychotiques et de catatonie ont également été rapportés après commercialisation. Les patients doivent être informés que s'ils ressentent des symptômes tels qu'une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement, qui évaluera si ces symptômes peuvent être liés à la prise de l'éfavirenz et, dans ce cas, si le risque de poursuivre le traitement l'emporte sur les bénéfices (voir rubrique Effets indésirables).

Symptômes affectant le système nerveux

Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et rêves anormaux sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques. Des sensations vertigineuses ont aussi été observées dans des études cliniques sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil. Des céphalées ont été rapportées dans des études cliniques avec l'emtricitabine (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes affectant le système nerveux associés à l'éfavirenz apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci ont des chances de s'améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de symptômes psychiatriques plus rares.

Épilepsie

Des convulsions ont été observées chez des patients recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents connus d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs concentrations plasmatiques. Dans une étude d'interaction de médicaments, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d'épilepsie.

Insuffisance rénale

Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'une adaptation de posologie pour l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). L'utilisation d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Dans le cas où l'utilisation concomitante d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et d'un médicament néphrotoxique (par exemple, les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir, l'interleukine-2) est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée chaque semaine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Des cas d'insuffisance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'altération de la fonction rénale. Si éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.

Des cas d'insuffisance rénale, d'atteinte rénale, d'augmentation de créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique Effets indésirables).

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients présentant un antécédent ou à risque d'altération de la fonction rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ou si la clairance de la créatinine est diminuée à < 50 mL/min chez un patient recevant éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine et devra comporter des dosages de la glycémie, de la kaliémie et de la glycosurie (voir rubrique Effets indésirables, tubulopathie proximale).

Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil étant une association de médicaments et l'intervalle posologique des composants individuels de l'association ne pouvant être modifié, le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être interrompu chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 mL/min ou le taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). L'interruption du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration de l'un des composants d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations individuelles d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles.

Effets osseux

Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l'initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à 96 semaines. Cependant, le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines.

Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Il convient d'envisager d'autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.

Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir rubrique Effets indésirables). La suspicion d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.

Réactions cutanées

Des rashs légers à modérés ont été rapportés avec les composants individuels d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. Les rashs associés à l'éfavirenz, régressent généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la résolution des rashs. Des rashs sévères accompagnés de phlyctènes, de desquamation ou d'ulcérations ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par l'éfavirenz (voir rubrique Effets indésirables). L'incidence de l'érythème polymorphe ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être interrompu chez les patients présentant un rash sévère accompagné de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. L'expérience, chez des patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des INNTI, est limitée. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction cutanée menaçant le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) alors qu'ils prenaient un INNTI.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles

neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Patients infectés par une souche de VIH-1 présentant des mutations

Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, M184V/I ou K103N (voir rubriques Indications thérapeutiques et Propriétés pharmacodynamiques).

Personnes âgées

Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction hépatique ou rénale diminuée.

L'administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Excipients

Ce médicament contient 7,5 mg de métabisulfite de sodium par dose, ce qui peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et un bronchospasme. Il contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ». Chaque dose contient également 105,5 mg de lactose. Les patients présentant de rares problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, tels qu'un déficit en lactase total ou une malabsorption du glucose/galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

LISTE:

  • Infection opportuniste
  • Insuffisance hépatique légère
  • Hépatite chronique active
  • Transaminases > 5 N
  • Surveillance fonction hépatique
  • Hépatite B
  • Hépatite C
  • Antécédent de troubles psychiatriques
  • Antécédent dépressif
  • Dépression sévère
  • Psychose
  • Idée suicidaire
  • Antécédent d'épilepsie
  • Surveillance clairance à la créatinine
  • Surveillance phosphatémie
  • Phosphatémie < 0,32mmol/l
  • Terrain ostéoporotique
  • Anomalie osseuse
  • Eruption cutanée médicamenteuse
  • Antécédent de réaction cutanée sévère sous INNTI
  • Hyperglycémie
  • Hypercholestérolémie
  • Hypertriglycéridémie
  • Surveillance cholestérolémie
  • Surveillance triglycéridémie
  • Surveillance glycémie
  • Nouveau-né de mère traitée
  • Syndrome de restauration immunitaire
  • Consommation d'alcool
  • Surpoids
  • Ostéonécrose
  • Arthralgie
  • Raideur articulaire
  • Difficulté à se mouvoir
  • Personne âgée
  • Femme en âge de procréer
  • Risque rénal

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Étant donné qu'Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan contient de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents

de façon individuelle peuvent se produire avec Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil Mylan. Les études d'interaction avec ces agents n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil étant une association fixe, le médicament ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant ses composants, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit nécessaire, par exemple avec la rifampicine (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En raison de similarités avec l'emtricitabine, éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co- administré avec l'adéfovir dipivoxil ni avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.

L'éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du CYP2C9 ; toutefois, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet réel lors de co- administration avec les substrats de ces enzymes n'est pas clairement défini (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'exposition à l'éfavirenz peut être augmentée lorsque ce produit est administré en association à d'autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou du CYP2B6. Les composés ou les préparations à base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomitante de millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des études in vitro et des études d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions liées au CYP impliquant l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil avec d'autres médicaments est faible.

Interaction avec les tests pour cannabinoïdes

L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont été rapportés avec certains tests de dépistage chez des sujets non infectés et des sujets infectés par le VIH recevant de l'éfavirenz. Un test de confirmation à l'aide d'une méthode plus spécifique, telle que la chromatographie en phase gazeuse/la spectrométrie de masse, est recommandé dans ce cas.

Contre-indications d'utilisation concomitante

Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine), car l'inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique Contre-indications).

Elbasvir/grazoprévir : La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée car elle pourrait entraîner une perte de réponse virologique à elbasvir/grazoprévir (voir rubrique Contre-indications et Tableau 1).

Voriconazole : La co-administration de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre- indiquée. Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée ; en conséquence, le voriconazole et éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique Contre-indications et Tableau 1).

Millepertuis (Hypericum perforatum) : La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de millepertuis ou de préparation à base de plantes contenant du millepertuis est contre- indiquée. Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation

concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si le patient prend déjà du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, un dosage des concentrations d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique Contre-indications).

Médicaments allongeant l'intervalle QT : L'utilisation concomitante d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc est contre-indiquée, car elle pourrait conduire à des torsades de pointes. Ces médicaments incluent les antiarythmiques de classes IA et III, les neuroleptiques et antidépresseurs, certains antibiotiques, y compris certains agents appartenant aux classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, le flécaïnide, certains antipaludiques et la méthadone (voir rubrique Contre-indications).

Utilisation concomitante non recommandée

Atazanavir/ritonavir : Les données disponibles permettant de faire une recommandation posologique pour atazanavir/ritonavir en association avec éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil sont insuffisantes. Par conséquent, la co-administration d'atazanavir/ritonavir et d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'est pas recommandée (voir Tableau 1).

Didanosine : La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Tableau 1).

Sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir : La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Tableau 1).

Médicaments éliminés par voie rénale : Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein, la co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par exemple, le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.

L'utilisation d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Certains exemples incluent, entre autres, les aminosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Autres interactions

Les interactions entre éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ou ses composants individuels et d'autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation,

« ↓ » une diminution, « ↔ » l'absence de changement, « b.i.d » signifie deux fois par jour, « q.d. » une fois par jour et « q8h » toutes les 8 heures). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.

Tableau 1 : Interactions entre éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ou ses composants individuels et d'autres médicaments

Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
ANTI-INFECTIEUX
Antiviraux contre le VIH
Inhibiteurs de la protéase
Atazanavir/ritonavir/ténofovirAtazanavir :La co-administration
disoproxilASC : ↓ 25 % (↓ 42 à ↓ 3)d'atazanavir/ritonavir et
(300 mg q.d./ 100 mg q.d./Cmax : ↓ 28 % (↓ 50 à ↑ 5)d'éfavirenz/emtricitabine/téno
245 mg q.d.)Cmin : ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10)fovir disoproxil n'est pas
La co-administrationrecommandée.
d'atazanavir/ritonavir et de ténofovir a
donné lieu à une exposition accrue au
ténofovir. Des concentrations plus
importantes de ténofovir pourraient
potentialiser les effets indésirables liés
au ténofovir y compris les troubles
rénaux.
Atazanavir/ritonavir/éfavirenzAtazanavir (pm) :
(400 mg q.d./ 100 mg q.d./ASC : ↔* (↓ 9 % à ↑ 10 %)
600 mg q.d., tous administrés avecCmax : ↑ 17 %* (↑ 8 à ↑ 27)
de la nourriture)Cmin : ↓ 42 %* (↓ 31 à ↓ 51)
Atazanavir/ritonavir/éfavirenzAtazanavir (pm) :
(400 mg q.d./ 200 mg q.d./ASC : ↔*/ ** (↓ 10 % à ↑ 26 %)
600 mg q.d., tous administrés avecCmax : ↔*/ ** (↓ 5 % à ↑ 26 %)
de la nourriture)Cmin : ↑ 12 %*/ ** (↓ 16 à ↑ 49)
(induction du CYP3A4).
* comparé à l'atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg q.d. le soir
sans éfavirenz. Cette diminution de la
Cmin d'atazanavir pourrait avoir un
impact négatif sur l'efficacité de
l'atazanavir.
** sur la base de comparaisons
historiques.
La co-administration d'éfavirenz avec
l'atazanavir/ritonavir n'est pas
recommandée.
Atazanavir/ritonavir/emtricitabineInteraction non étudiée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Darunavir/ritonavir/éfavirenz (300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) * doses inférieures aux doses recommandées ; des résultats similaires sont attendus avec les doses recommandées.Darunavir : ASC : ↓ 13 % Cmin : ↓ 31 % Cmax : ↓ 15 % (induction du CYP3A4) Efavirenz : ASC : ↑ 21 % Cmin : ↑ 17 % Cmax : ↑ 15 % (inhibition du CYP3A4)L'administration d'Éfavirenz/emtricitabine/tén ofovir disoproxil en association avec le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entrainer une Cmin suboptimale du darunavir. Si éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil doit être utilisé en association avec le darunavir/ritonavir, il convient d'utiliser le traitement darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour. Le darunavir/ritonavir doit être utilisé avec prudence en association avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil. Voir la ligne « Ritonavir » ci-dessous. Une surveillance de la fonction rénale peut être indiquée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie systémique ou rénale sous- jacente, ou chez ceux prenant des médicaments néphrotoxiques.
Darunavir/ritonavir/ténofovir disoproxil (300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./ 245 mg q.d.) * dose inférieure à la dose recommandéeDarunavir : ASC : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 22 % Cmin : ↑ 37 %
Darunavir/ritonavir/emtricitabineInteraction non étudiée. Aucune interaction n'est attendue car les voies d'élimination sont différentes.
Fosamprénavir/ritonavir/éfavirenz (700 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil et fosamprénavir/ritonavir peuvent être co-administrés sans ajustement posologique. Voir la ligne « Ritonavir » ci- dessous.
Fosamprénavir/ritonavir/emtricitabi neInteraction non étudiée.
Fosamprénavir/ritonavir/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Indinavir/éfavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.)Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Indinavir : ASC : ↓ 31 % (↓ 8 à ↓ 47) Cmin : ↓ 40 % Une baisse similaire de l'exposition à l'indinavir a été observée lorsque 1 000 mg d'indinavir ont été administrés q8h avec 600 mg d'éfavirenz q.d. (induction du CYP3A4). Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de la protéase, voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration d'indinavir avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil. Bien que la signification clinique de la diminution des concentrations d'indinavir ne soit pas établie, l'ampleur de l'interaction pharmacocinétique observée doit être prise en considération lorsque le traitement associe l'éfavirenz, un composant d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil, et l'indinavir.
Indinavir/emtricitabine (800 mg q8h/200 mg q.d.)Indinavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔
Indinavir/ténofovir disoproxil (800 mg q8h/245 mg q.d.)Indinavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↔
Lopinavir/ritonavir/ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./ 245 mg q.d.)Lopinavir/ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 32 % (↑ 25 à ↑ 38) Cmax : ↔ Cmin : ↑ 51 % (↑ 37 à ↑ 66) Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au ténofovir, y compris les troubles rénaux.Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration de lopinavir/ritonavir avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil. La co- administration de lopinavir/ritonavir et d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil n'est pas recommandée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Lopinavir/ritonavir capsules molles ou solution buvable/éfavirenzDiminution substantielle de l'exposition au lopinavir, nécessitant une adaptation de la posologie du lopinavir/ritonavir. Lors de l'association avec de l'éfavirenz et deux INTIs, l'association lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 533/133 mg deux fois par jour a conduit à des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues avec le lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz (données historiques).
Lopinavir/ritonavir comprimés/éfavirenz (400/100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) (500/125 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)Concentrations de lopinavir : ↓ 30 - 40 % Concentrations du lopinavir : similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. Une adaptation de la posologie du lopinavir/ritonavir est nécessaire en cas de co-administration d'éfavirenz. Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.
Lopinavir/ritonavir/emtricitabineInteraction non étudiée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Ritonavir/éfavirenzRitonavir :La co-administration de
(500 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)Matin ASC : ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33)ritonavir à une dose de
Soir ASC : ↔600 mg et
Matin Cmax : ↑ 24 % (↑ 12 à ↑ 38)d'éfavirenz/emtricitabine/téno
Soir Cmax : ↔fovir disoproxil n'est pas
Matin Cmin : ↑ 42 % (↑ 9 à ↑ 86)recommandée. Lors de
Soir Cmin : ↑ 24 % (↑ 3 à ↑ 50)l'utilisation
Efavirenz :d'éfavirenz/emtricitabine/téno
ASC : ↑ 21 % (↑ 10 à ↑ 34)fovir disoproxil avec de
Cmax : ↑ 14 % (↑ 4 à ↑ 26)faibles doses de ritonavir, la
Cmin : ↑ 25 % (↑ 7 à ↑ 46)possibilité d'une
(inhibition du métabolisme oxydatifaugmentation de l'incidence
médié par les CYP)des effets indésirables liés à
L'administration d'éfavirenz et del'éfavirenz doit être prise en
ritonavir 500 mg ou 600 mg deux foiscompte du fait de possibles
par jour, n'était pas bien toléréeinteractions
(survenue par exemple de sensationspharmacodynamiques.
vertigineuses, nausées, paresthésie et
élévation des enzymes hépatiques). Il
n'y a pas suffisamment de données
disponibles sur la tolérance de
l'éfavirenz administré avec de faibles
doses de ritonavir (100 mg, une ou
deux fois par jour).
Ritonavir/emtricitabineInteraction non étudiée.
Ritonavir/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Saquinavir/ritonavir/éfavirenzInteraction non étudiée. Pour la co-Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration de saquinavir/ritonavir avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil. La co- administration de saquinavir/ritonavir et d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil n'est pas recommandée. L'utilisation d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase n'est pas recommandée.
administration d'éfavirenz avec une
faible dose de ritonavir en association
avec un inhibiteur de la protéase, voir
ci-dessus la rubrique concernant le
ritonavir.
Saquinavir/ritonavir/ténofovirIl n'y a eu aucune interaction
disoproxilpharmacocinétique cliniquement
significative lors de la co-
administration du ténofovir disoproxil
avec le saquinavir potentialisé par
ritonavir.
Saquinavir/ritonavir/emtricitabineInteraction non étudiée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/éfavirenzMaraviroc :Veuillez consulter le Résumé
(100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)ASC12h : ↓ 45 % (↓ 38 à ↓ 51)des Caractéristiques du
Cmax : ↓ 51 % (↓ 37 à ↓ 62)Produit du médicament
Les concentrations d'éfavirenz n'ontcontenant le maraviroc.
pas été mesurées. Aucun effet attendu.
Maraviroc/ténofovir disoproxilMaraviroc :
(300 mg b.i.d./ 245 mg q.d.)ASC12 h : ↔
Cmax : ↔
Les concentrations de ténofovir n'ont
pas été mesurées. Aucun effet n'est
attendu.
Maraviroc/emtricitabineInteraction non étudiée.
Inhibiteur de l'intégrase (transfert de brin)
Raltégravir/éfavirenzRaltégravir :Éfavirenz/emtricitabine/ténof
(400 mg en dose unique/-)ASC : ↓ 36 %ovir disoproxil et le
C12h : ↓ 21 %raltégravir peuvent être co-
Cmax : ↓ 36 %administrés sans ajustement
(induction de l'UGT1A1)posologique.
Raltégravir/ténofovir disoproxilRaltégravir :
(400 mg b.i.d./-)ASC : ↑ 49 %
C12 h : ↑ 3 %
Cmax : ↑ 64 %
(mécanisme d'interaction inconnu)
Ténofovir :
ASC : ↓ 10 %
C12 h : ↓ 13 %
Cmax : ↓ 23 %
Raltégravir/emtricitabineInteraction non étudiée.
INTI et INNTIs
INTIs/éfavirenzAucune étude d'interaction spécifiqueEn raison de la similitude
n'a été réalisée avec l'éfavirenz et desentre la lamivudine et
INTIs autres que la lamivudine, lal'emtricitabine, un composant
zidovudine et le ténofovir disoproxil.d'éfavirenz/emtricitabine/téno
Aucune interaction cliniquementfovir disoproxil,
significative n'a été identifiée ni n'estéfavirenz/emtricitabine/ténofo
attendue puisque les INTIs sontvir disoproxil ne doit pas être
métabolisés par une autre voie queco-administré avec la
l'éfavirenz et ne devraient pas entrer enlamivudine (voir
compétition avec les mêmes enzymesrubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
métaboliques et voies d'élimination.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
INNTIs/éfavirenzInteraction non étudiée.Étant donné que l'utilisation de deux INNTIs n'a pas montré de bénéfice en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi, la co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil et d'un autre INNTI n'est pas recommandée.
Didanosine/ténofovir disoproxilLa co-administration du ténofovirLa co-administration
disoproxil et de didanosine entraîne uned'éfavirenz/emtricitabine/téno
augmentation de 40 à 60 % defovir disoproxil et de
l'exposition systémique à la didanosinedidanosine n'est pas
pouvant augmenter le risque d'effetsrecommandée (voir
indésirables liés à la didanosine. Dansrubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
de rares cas, des pancréatites et des
acidoses lactiques, parfois fatales, ont
été rapportées. La co-administration du
ténofovir disoproxil et de didanosine à
une dose de 400 mg par jour a été
associée à une baisse significative du
taux de lymphocytes CD4, pouvant être
due à une interaction intracellulaire
augmentant les concentrations de
didanosine phosphorylée (c'est-à-dire
active). Dans plusieurs associations
testées, la co-administration d'un plus
faible dosage de didanosine à 250 mg et
de ténofovir disoproxil a été associée à
des taux élevés d'échec virologique.
Didanosine/éfavirenzInteraction non étudiée.
Didanosine/emtricitabineInteraction non étudiée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Antiviraux contre l'hépatite C
Elbasvir/Grazoprévir + ÉfavirenzElbasvir : ASC : ↓ 54 % Cmax : ↓ 45 % (induction du CYP3A4 ou de la P-gp - effet sur l'elbasvir) Grazoprévir : ASC : ↓ 83 % Cmax : ↓ 87 % (induction du CYP3A4 ou de la P-gp - effet sur le grazoprévir) Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔La co-administration d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil avec elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée car elle pourrait entraîner une perte de réponse virologique à elbasvir/grazoprévir. Cette perte est due aux diminutions significatives des concentrations plasmatiques d'elbasvir/grazoprévir causées par l'induction du CYP3A4 ou de la P-gp. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du produit d'elbasvir/grazoprévir pour plus d'informations.
Bocéprévir/éfavirenz (800 mg q8h/600 mg q.d.)Bocéprévir : ASC : ↔ 19 %* Cmax : ↔ 8 % Cmin : ↓ 44 % Efavirenz : ASC : ↔ 20 % Cmax : ↔ 11 % (induction du CYP3A - effet sur le bocéprévir) *0 - 8 heures L'absence d'effet (↔) correspond à une diminution de l'estimation du rapport moyen ≤ 20 % ou à une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤ 25 %.Les concentrations plasmatiques minimales de bocéprévir ont été diminuées en cas de co-administration avec l'éfavirenz, un composant d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil. Le résultat clinique de cette diminution n'a pas été évalué directement.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Lédipasvir/sofosbuvirLédipasvir :Aucune adaptation de la
(90 mg/400 mg q.d.) +ASC : ↓ 34 % (↓ 41 à ↓ 25)posologie n'est
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovirCmax : ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25)recommandée. L'exposition
disoproxilCmin : ↓ 34 % (↓ 43 à ↑ 24)accrue au ténofovir pourrait
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)Sofosbuvir :potentialiser les effets
ASC : ↔indésirables associés au
Cmax : ↔ténofovir disoproxil, y
GS-3310071 :compris les troubles rénaux.
ASC : ↔La fonction rénale doit être
Cmax : ↔étroitement surveillée (voir
Cmin : ↔rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Efavirenz :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 98 % (↑ 77 à ↑ 123)
Cmax : ↑ 79 % (↑ 56 à ↑ 104)
Cmin : ↑ 163 % (↑ 137 à ↑ 197)
Sofosbuvir/velpatasvirSofosbuvir :L'administration
(400 mg/100 mg q.d.) +ASC : ↔concomitante
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovirCmax : ↑ 38 % (↑ 14 à ↑ 67)d'éfavirenz/emtricitabine/téno
disoproxilGS-3310071 :fovir disoproxil avec
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)ASC : ↔sofosbuvir/velpatasvir ou
Cmax : ↔sofosbuvir/velpatasvir/voxilap
Cmin : ↔révir pourrait diminuer la
Velpatasvir :concentration plasmatique de
ASC : ↓ 53 % (↓ 61 à ↓ 43)velpatasvir et de voxilaprévir.
Cmax : ↓ 47 % (↓ 57 à ↓ 36)La co-administration
Cmin : ↓ 57 % (↓ 64 à ↓ 48)d'éfavirenz/emtricitabine/téno
Efavirenz :fovir disoproxil avec
ASC : ↔sofosbuvir/velpatasvir ou de
Cmax : ↔sofosbuvir/velpatasvir/voxilap
Cmin : ↔révir n'est pas recommandée
Emtricitabine :(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 81 % (↑ 68 à ↑ 94)
Cmax : ↑ 77 % (↑ 53 à ↑ 104)
Cmin : ↑ 121 % (↑ 100 à ↑ 143)
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprévir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)Interaction uniquement étudiée avec le sofosbuvir/velpatasvir. Attendu : Voxilaprévir : ↓
SofosbuvirSofosbuvir :Éfavirenz/emtricitabine/ténof
(400 mg q.d.) +ASC : ↔ovir disoproxil et le
Éfavirenz/emtricitabine/ténofovirCmax : ↓ 19 % (↓ 40 à ↑ 10)sofosbuvir peuvent être co-
disoproxilGS-3310071 :administrés sans adaptation
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)ASC : ↔de la posologie.
Cmax : ↓ 23 % (↓ 30 à ↑ 16) Éfavirenz :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
Cmax : ↑ 25 % (↑ 8 à ↑ 45)
Cmin : ↔
Siméprévir/éfavirenzSiméprévir :L'administration concomitante de siméprévir avec l'éfavirenz, un composant d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil, a entraîné une diminution significative des concentrations plasmatiques du siméprévir en raison de l'induction du CYP3A par l'éfavirenz, pouvant aboutir à une perte de l'effet thérapeutique du siméprévir. La co- administration du siméprévir avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil n'est pas recommandée.
(150 mg q.d./ 600 mg q.d.)ASC : ↓ 71 % (↓ 67 à ↓ 74)
Cmax : ↓ 51 % (↓ 46 à ↓ 56)
Cmin : ↓ 91 % (↓ 88 à ↓ 92)
Efavirenz :
ASC : ↔
Cmax : ↔
Cmin : ↔
L'absence d'effet (↔) correspond à une
diminution de l'estimation du rapport
moyen ≤ 20 % ou à une augmentation
de l'estimation du rapport moyen
≤ 25 %.
(induction du CYP3A4)
Siméprévir/emtricitabineInteraction non étudiée. Aucune
interaction cliniquement significative
n'est attendue dans la mesure où le
siméprévir et l'emtricitabine sont
éliminés par des voies différentes.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Siméprévir/ténofovir disoproxil (150 mg q.d./ 245 mg q.d.)Siméprévir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ L'absence d'effet (↔) correspond à une diminution de l'estimation du rapport moyen ≤ 20 % ou à une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤ 25 %.
Antibiotiques
Clarithromycine/éfavirenz (500 mg b.i.d./ 400 mg q.d.)Clarithromycine : ASC : ↓ 39 % (↓ 30 à ↓ 46) Cmax : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 35) Métabolite 14-hydroxy- clarithromycine : ASC : ↑ 34 % (↑ 18 à ↑ 53) Cmax : ↑ 49 % (↑ 32 à ↑ 69) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↑ 11% (↑ 3 à ↑ 19) (induction du CYP3A4) Un rash s'est développé chez 46 % des volontaires non infectés lors d'un traitement associant l'éfavirenz à la clarithromycine.La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine n'est pas connue. Un traitement alternatif à la clarithromycine (par exemple l'azithromycine) peut être envisagé. D'autres antibiotiques macrolides, comme l'érythromycine, n'ont pas été étudiés en association avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil.
Clarithromycine/emtricitabineInteraction non étudiée.
Clarithromycine/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Antimycobactériens
Rifabutine/éfavirenz (300 mg q.d./ 600 mg q.d.)Rifabutine : ASC : ↓ 38 % (↓ 28 à ↓ 47) Cmax : ↓ 32 % (↓ 15 à ↓ 46) Cmin : ↓ 45 % (↓ 31 à ↓ 56) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 12 % (↓ 24 à ↑ 1) (induction du CYP3A4)La dose journalière de rifabutine doit être augmentée de 50 % si elle est administrée en association avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil. Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqu'elle est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec
Rifabutine/emtricitabineInteraction non étudiée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Rifabutine/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil. L'effet clinique de cet ajustement posologique n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors de l'ajustement posologique, il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Rifampicine/éfavirenz (600 mg q.d./ 600 mg q.d.)Efavirenz : ASC : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 36) Cmax : ↓ 20 % (↓ 11 à ↓ 28) Cmin : ↓ 32 % (↓ 15 à ↓ 46) (induction du CYP3A4 et du CYP2B6)En cas de prise concomitante d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus, une administration supplémentaire de 200 mg/jour (soit 800 mg au total) d'éfavirenz pourrait entraîner une exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg d'éfavirenz prise sans rifampicine. L'effet clinique de cet ajustement posologique n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors de l'ajustement posologique il faut prendre en compte La tolérance et la réponse virologique individuelles (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucun ajustement posologique de la rifampicine n'est recommandé lors de la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil.
Rifampicine/ténofovir disoproxil (600 mg q.d./ 245 mg q.d.)Rifampicine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↔
Rifampicine/emtricitabineInteraction non étudiée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Agents Antifongiques
Itraconazole/éfavirenz (200 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)Itraconazole : ASC : ↓ 39 % (↓ 21 à ↓ 53) Cmax : ↓ 37 % (↓ 20 à ↓ 51) Cmin : ↓ 44 % (↓ 27 à ↓ 58) (diminution des concentrations d'itraconazole : induction du CYP3A4) Hydroxyitraconazole : ASC : ↓ 37 % (↓ 14 à ↓ 55) Cmax : ↓ 35 % (↓ 12 à ↓ 52) Cmin : ↓ 43 % (↓ 18 à ↓ 60) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔Aucune recommandation posologique ne pouvant être faite pour l'itraconazole utilisé en association avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil, un autre traitement antifongique devra être envisagé.
Itraconazole/emtricitabineInteraction non étudiée.
Itraconazole/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Posaconazole/éfavirenz (-/400 mg q.d.)Posaconazole : ASC : ↓ 50 % Cmax : ↓ 45 % (induction de l'UDP-G)L'utilisation concomitante de posaconazole et d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil doit être évitée, à moins que les bénéfices ne l'emportent sur le risque.
Posaconazole/emtricitabineInteraction non étudiée.
Posaconazole/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Voriconazole/éfavirenz (200 mg b.i.d./ 400 mg q.d.)Voriconazole : ASC : ↓ 77 % Cmax : ↓ 61 % Efavirenz : ASC : ↑ 44 % Cmax : ↑ 38 % (inhibition compétitive du métabolisme oxydatif) La co-administration de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée ; en conséquence, le voriconazole et éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil ne doivent pas être co-administrés.
Voriconazole/emtricitabineInteraction non étudiée.
Voriconazole/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Antipaludiques
Artéméther/luméfantrine/éfavirenz (comprimé de 20/120 mg, 6 doses de 4 comprimés chacune pendant 3 jours /600 mg q.d.)Artéméther : ASC : ↓ 51 % Cmax : ↓ 21 % Dihydroartémisinine (métabolite actif) : ASC : ↓ 46 % Cmax : ↓ 38 % Luméfantrine : ASC : ↓ 21 % Cmax : ↔ Efavirenz : ASC : ↓ 17 % Cmax : ↔ (induction du CYP3A4)Étant donné que la diminution des concentrations d'artéméther, de dihydroartémisinine ou de luméfantrine peut entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique, la prudence est recommandée lorsqu'éfavirenz/emtricitabine /ténofovir disoproxil et les comprimés d'artéméther/luméfantrine sont co-administrés.
Artéméther/luméfantrine/emtricitab ineInteraction non étudiée.
Artéméther/luméfantrine/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/éfavirenz (250/100 mg en dose unique/600 mg q.d.)Atovaquone : ASC : ↓ 75 % (↓ 62 à ↓ 84) Cmax : ↓ 44 % (↓ 20 à ↓ 61) Proguanil : ASC : ↓ 43 % (↓ 7 à ↓ 65) Cmax : ↔L'administration concomitante d'atovaquone/proguanil avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil doit être évitée.
Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/emtricitabineInteraction non étudiée.
Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/éfavirenz (400 mg q.d./ 600 mg q.d.)Carbamazépine : ASC : ↓ 27 % (↓ 20 à ↓ 33) Cmax : ↓ 20 % (↓ 15 à ↓ 24) Cmin : ↓ 35 % (↓ 24 à ↓ 44) Efavirenz : ASC : ↓ 36 % (↓ 32 à ↓ 40) Cmax : ↓ 21 % (↓ 15 à ↓ 26) Cmin : ↓ 47 % (↓ 41 à ↓ 53) (diminution des concentrations de carbamazépine : induction du CYP3A4 ; diminution des concentrations d'éfavirenz : induction du CYP3A4 et du CYP2B6) La co-administration de posologies plus élevées d'éfavirenz ou de carbamazépine n'a pas été étudiée.Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l'utilisation d'éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil en association avec la carbamazépine. Un autre traitement anticonvulsivant devra être envisagé. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine devront être surveillées régulièrement.
Carbamazépine/emtricitabineInteraction non étudiée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Carbamazépine/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Phénytoïne, Phénobarbital et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isozymes CYP.Interaction non étudiée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Avec l'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, il peut y avoir une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital ou d'autres médicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isozymes CYP.Lorsqu'éfavirenz/emtricitabin e/ténofovir disoproxil est co- administré avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isozymes CYP, des contrôles réguliers des concentrations d'anticonvulsivants devront être effectués.
Acide valproïque/éfavirenz (250 mg b.i.d./ 600 mg q.d.)Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz. Les données disponibles sont limitées mais elles suggèrent l'absence d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'acide valproïque.Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil et l'acide valproïque peuvent être co- administrés sans ajustement posologique. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance visant à prévenir les épisodes épileptiques.
Acide valproïque/emtricitabineInteraction non étudiée.
Acide valproïque/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Vigabatrine/éfavirenz Gabapentine/éfavirenzInteraction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue, puisque la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées exclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination que l'éfavirenz.Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil et la vigabatrine ou la gabapentine peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
Vigabatrine/emtricitabine Gabapentine/emtricitabineInteraction non étudiée.
Vigabatrine/ténofovir disoproxil Gabapentine/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/éfavirenz Acénocoumarol/éfavirenzInteraction non étudiée. L'éfavirenz est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine ou de l'acénocoumarol.Un ajustement posologique de la warfarine ou de l'acénocoumarol peut être nécessaire en cas de co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
ANTIDÉPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/éfavirenz (50 mg q.d./ 600 mg q.d.)Sertraline : ASC : ↓ 39 % (↓ 27 à ↓ 50) Cmax : ↓ 29 % (↓ 15 à ↓ 40) Cmin : ↓ 46 % (↓ 31 à ↓ 58) Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↑ 11 % (↑ 6 à ↑ 16) Cmin : ↔ (induction du CYP3A4)En cas de co-administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil, l'augmentation de la dose de sertraline doit être guidée par la réponse clinique.
Sertraline/emtricitabineInteraction non étudiée.
Sertraline/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Paroxétine/éfavirenz (20 mg q.d./ 600 mg q.d.)Paroxétine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil et la paroxétine peuvent être co- administrés sans ajustement posologique.
Paroxétine/emtricitabineInteraction non étudiée.
Paroxétine/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Fluoxétine/éfavirenzInteraction non étudiée. Puisque la fluoxétine présente un profil métabolique similaire à la paroxétine, c'est à dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6, une absence d'interaction est également attendue pour la fluoxétine.Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil et la fluoxétine peuvent être co-administrés sans ajustement posologique.
Fluoxétine/emtricitabineInteraction non étudiée.
Fluoxétine/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Inhibiteur de recapture de la noradrénaline et de la dopamine
Bupropion/éfavirenz [150 mg en dose unique (à libération prolongée)/600 mg q.d.]Bupropion : ASC : ↓ 55 % (↓ 48 à ↓ 62) Cmax : ↓ 34 % (↓ 21 à ↓ 47) Hydroxybupropion : ASC : ↔ Cmax : ↑ 50 % (↑ 20 à ↑ 80) (induction du CYP2B6)Les augmentations de la posologie du bupropion doivent être guidées par la réponse clinique, mais la dose maximale recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz.
Bupropion/emtricitabineInteraction non étudiée.
Bupropion/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs des canaux calciques
Diltiazem/éfavirenzDiltiazem :Un ajustement posologique
(240 mg q.d./ 600 mg q.d.)ASC : ↓ 69 % (↓ 55 à ↓ 79)du diltiazem en cas de co-
Cmax : ↓ 60 % (↓ 50 à ↓ 68)administration avec
Cmin : ↓ 63 % (↓ 44 à ↓ 75)éfavirenz/emtricitabine/ténofo
Désacétyldiltiazem :vir disoproxil doit être guidé
ASC : ↓ 75 % (↓ 59 à ↓ 84)par la réponse clinique (se
Cmax : ↓ 64 % (↓ 57 à ↓ 69)référer au Résumé des
Cmin : ↓ 62 % (↓ 44 à ↓ 75)Caractéristiques du Produit du
N-monodesméthyl diltiazem :diltiazem).
ASC : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52)
Cmax : ↓ 28 % (↓ 7 à ↓ 44)
Cmin : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52)
Efavirenz :
ASC : ↑ 11 % (↑ 5 à ↑ 18)
Cmax : ↑ 16 % (↑ 6 à ↑ 26)
Cmin : ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26)
(induction du CYP3A4)
L'augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de l'éfavirenz n'est
pas considérée comme cliniquement
significative.
Diltiazem/emtricitabineInteraction non étudiée.
Diltiazem/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Vérapamil, félodipine, nifédipine etInteraction non étudiée avecUn ajustement posologique
nicardipinel'éfavirenz, l'emtricitabine ou ledes inhibiteurs des canaux
ténofovir disoproxil. Quand l'éfavirenzcalciques en cas de co-
est co-administré avec un inhibiteur desadministration avec
canaux calciques qui est un substrat deéfavirenz/emtricitabine/ténofo
l'enzyme CYP3A4, il existe un risquevir disoproxil doit être guidé
potentiel de réduction de lapar la réponse clinique (se
concentration plasmatique deréférer au Résumé des
l'inhibiteur des canaux calciques.Caractéristiques du Produit de
l'inhibiteur des canaux
calciques).
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
HYPOLIPÉMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Atorvastatine/éfavirenz (10 mg q.d./ 600 mg q.d.)Atorvastatine : ASC : ↓ 43 % (↓ 34 à ↓ 50) Cmax : ↓ 12 % (↓ 1 à ↓ 26) 2-hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 35 % (↓ 13 à ↓ 40) Cmax : ↓ 13 % (↓ 0 à ↓ 23) 4-hydroxy atorvastatine : ASC : ↓ 4 % (↓ 0 à ↓ 31) Cmax : ↓ 47 % (↓ 9 à ↓ 51) Inhibiteurs de l'HMG CoA réductase sous forme active totale : ASC : ↓ 34 % (↓ 21 à ↓ 41) Cmax : ↓ 20 % (↓ 2 à ↓ 26)Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements posologiques de l'atorvastatine peuvent être nécessaires en cas de co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'atorvastatine).
Atorvastatine/emtricitabineInteraction non étudiée.
Atorvastatine/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Pravastatine/éfavirenz (40 mg q.d./ 600 mg q.d.)Pravastatine : ASC : ↓ 40 % (↓ 26 à ↓ 57) Cmax : ↓ 18 % (↓ 59 à ↑ 12)Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements posologiques de la pravastatine peuvent être nécessaires en cas de co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la pravastatine).
Pravastatine/emtricitabineInteraction non étudiée.
Pravastatine/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Simvastatine/éfavirenz (40 mg q.d./ 600 mg q.d.)Simvastatine : ASC : ↓ 69 % (↓ 62 à ↓ 73) Cmax : ↓ 76 % (↓ 63 à ↓ 79) Simvastatine sous forme acide : ASC : ↓ 58 % (↓ 39 à ↓ 68) Cmax : ↓ 51 % (↓ 32 à ↓ 58) Totalité des inhibiteurs de l'HMG CoA réductase sous forme active : ASC : ↓ 60 % (↓ 52 à ↓ 68) Cmax : ↓ 62 % (↓ 55 à ↓ 78) (induction du CYP3A4) La co-administration de l'éfavirenz avec l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n'a pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz.Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements posologiques de la simvastatine peuvent être nécessaires en cas de co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la simvastatine).
Simvastatine/emtricitabineInteraction non étudiée.
Simvastatine/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Rosuvastatine/éfavirenzInteraction non étudiée. La rosuvastatine est en grande partie excrétée sous forme inchangée dans les fèces. Par conséquent aucune interaction avec l'éfavirenz n'est attendue.Éfavirenz/emtricitabine/ténof ovir disoproxil et la rosuvastatine peuvent être co- administrés sans ajustement posologique.
Rosuvastatine/emtricitabineInteraction non étudiée.
Rosuvastatine/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
En prise orale : Éthinylestradiol + norgestimate/éfa virenz (0,035 mg + 0,25 mg q.d./ 600 mg q.d.)Éthinylestradiol : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 8 % (↑ 14 à ↓ 25) Norelgestromine (métabolite actif) : ASC : ↓ 64 % (↓ 62 à ↓ 67) Cmax : ↓ 46 % (↓ 39 à ↓ 52) Cmin : ↓ 82 % (↓ 79 à ↓ 85) Lévonorgestrel (métabolite actif) : ASC : ↓ 83 % (↓ 79 à ↓ 87) Cmax : ↓ 80 % (↓ 77 à ↓ 83) Cmin : ↓ 86 % (↓ 80 à ↓ 90) (induction du métabolisme) Éfavirenz : aucune interaction cliniquement significative. La signification clinique de ces effets n'est pas connue.Il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Éthinylestradiol/ténofovir disoproxil (-/245 mg q.d.)Éthinylestradiol : ASC : ↔ Cmax : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↔
Norgestimate/éthinylestradiol/emtri citabineInteraction non étudiée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Injectable : Acétate de dépo- médroxyprogestérone (DMPA)/éfavirenz (150 mg IM de DMPA en dose unique)Dans une étude d'interaction médicamenteuse de 3 mois, aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'a été mise en évidence entre les sujets recevant un traitement antirétroviral contenant de l'éfavirenz et ceux ne bénéficiant d'aucun traitement antirétroviral. D'autres investigateurs ont observé des résultats similaires, bien que les concentrations plasmatiques du MPA aient été plus variables dans la seconde étude. Dans les deux études, les concentrations plasmatiques de la progestérone chez les sujets recevant de l'éfavirenz et du DMPA étaient restées faibles, ce qui était compatible avec la suppression de l'ovulation.Étant donné le peu d'informations disponibles, il est impératif d'utiliser, une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Grossesse et allaitement).
DMPA/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
DMPA/emtricitabineInteraction non étudiée.
Implant : Étonogestrel/éfavirenzUne exposition réduite à l'étonogestrel peut être attendue (induction du CYP3A4). Quelques échecs de la contraception par l'étonogestrel chez les patientes exposées à l'éfavirenz ont été rapportés après commercialisation.Il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Étonogestrel/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.
Étonogestrel/emtricitabineInteraction non étudiée.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par exemple ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)/éfavirenzInteraction non étudiée. ↓ de l'exposition à l'immunosuppresseur possible (induction du CYP3A4). On ne s'attend pas à ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur l'exposition à l'éfavirenz.Un ajustement posologique de l'immunosuppresseur peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de l'immunosuppresseur pendant au moins deux
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Tacrolimus/emtricitabine/ténofovir disoproxil (0,1 mg/kg q.d./ 200 mg/245 mg q.d.)Tacrolimus : ASC : ↔ Cmax : ↔ C24 h : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ C24 h : ↔ Ténofovir disoproxil : ASC : ↔ Cmax : ↔ C24 h : ↔semaines (jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil.
IOPIACES
Méthadone/éfavirenz (35 - 100 mg q.d./ 600 mg q.d.)Méthadone : ASC : ↓ 52 % (↓ 33 à ↓ 66) Cmax : ↓ 45 % (↓ 25 à ↓ 59) (induction du CYP3A4) Dans une étude chez des toxicomanes infectés par le VIH, la co- administration d'éfavirenz et de méthadone a montré une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22 % en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage.L'administration concomitante avec éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil doit être évitée en raison du risque d'allongement de l'intervalle QTc (voir rubrique Contre-indications).
Méthadone/ténofovir disoproxil (40 - 110 mg q.d./ 245 mg q.d.)Méthadone : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Méthadone/emtricitabineInteraction non étudiée.
Buprénorphine/naloxone/éfavirenzBuprénorphine : ASC : ↓ 50 % Norbuprénorphine : ASC : ↓ 71 % Efavirenz : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.Malgré la diminution de l'exposition à la buprénorphine, aucun patient n'a présenté de symptômes de sevrage. Un ajustement posologique de la buprénorphine peut ne pas être nécessaire en cas de co- administration avec
Buprénorphine/naloxone/emtricitab ineInteraction non étudiée.
Médicament, par classes thérapeutiquesEffets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec des intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme)Recommandation concernant la co- administration avec éfavirenz/emtricitabine/téno fovir disoproxil (éfavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg)
Buprénorphine/naloxone/ténofovir disoproxilInteraction non étudiée.éfavirenz/emtricitabine/ténofo vir disoproxil.

1 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.

Etudes conduites avec d'autres médicaments

Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a été retrouvée lorsque l'éfavirenz était associé aux substances suivantes : azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir, lorazépam, nelfinavir, zidovudine, anti-acides à base d'hydroxyde d'aluminium/magnésium, famotidine ou fluconazole. Le potentiel d'interaction avec l'éfavirenz et d'autres antifongiques azolés, comme le kétoconazole n'a pas été étudié.

Aucune interaction pharmacocinétique, cliniquement significative, n'a été retrouvée lorsque l'emtricitabine a été administrée avec la stavudine, la zidovudine ou le famciclovir. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été retrouvée lorsque le ténofovir disoproxil a été co- administré avec l'emtricitabine, le nelfinavir ou la ribavirine.


Incompatibilités


Sans objet.



Surdosage


Certains patients ayant pris par erreur 600 mg d'éfavirenz deux fois par jour ont signalé une aggravation des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.


En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir rubrique Effets indésirables) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.


L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de l'éfavirenz non absorbé. L'éfavirenz n'a pas d'antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines, il est peu probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.


On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. Il n'est pas connu si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.



Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines


Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil. L'éfavirenz peut également provoquer des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces symptômes ils doivent éviter d'entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines.


Femmes en âge de procréer (voir ci-dessous et la rubrique Données de sécurité précliniques)

Les femmes traitées par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil doivent éviter toute grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.

Contraception chez les hommes et les femmes

Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) pendant le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil. En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.

Grossesse

Efavirenz : Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des comprimés de l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.

En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de

grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins VIH négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5 - 1 cas pour 1 000 naissances.

Des malformations ont été observées chez des fœtus de singes traités par éfavirenz (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Emtricitabine et ténofovir disoproxil : Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le

nouveau-né associé à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.

Allaitement

Il a été montré que l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant de manière à éviter la transmission du virus au nouveau-né.

Fertilité

Aucune donnée relative à l'effet d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'éfavirenz, de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.

Durée de conservation :

2 ans.

Présentations en flacon de 30 comprimés : À utiliser dans les 60 jours suivant l'ouverture.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 600 mg/200 mg/245 mg

Contenance : 30 comprimés

Laboratoire Titulaire : MYLAN

Laboratoire Exploitant : MYLAN


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose, en forme de gélule, biconvexe, aux extrémités biseautées, mesurant environ 21 mm × 11 mm, et portant l'inscription « M » sur une face et « TME » sur l'autre face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Efavirenz (600 mg)
  • Emtricitabine (200 mg)
  • Ténofovir disoproxil (245 mg) (sous forme de maléate)

Commentaire : Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 7,5 mg de métabisulfite de sodium et 105,5 mg de lactose monohydraté.


Excipients :
  • Comprimé nu :
    • Croscarmellose sodique
    • Cellulose hydroxypropyl
    • Cellulose hydroxypropyl faiblement substituée
    • Magnésium stéarate
    • Cellulose microcristalline
    • Silice colloïdale anhydre
    • Sodium métabisulfite (Effet notoire)
    • Lactose monohydraté (Effet notoire)
    • Fer oxyde rouge
  • Pelliculage :
    • Fer oxyde jaune
    • Fer oxyde rouge
    • Macrogol
    • Polyvinyl alcool
    • Talc
    • Titane dioxyde

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.