Médicaments


VOSEVI 400 mg/100 mg/100 mg, comprimé pelliculé


Vosevi est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les adultes (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).



  • Hépatite C chronique


Le traitement par Vosevi doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VHC.


Posologie

La dose recommandée de Vosevi est d'un comprimé par voie orale une fois par jour, à prendre avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Les durées de traitement recommandées applicables à tous les génotypes du VHC sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Durées du traitement recommandées pour Vosevi pour tous les génotypes du VHC

Population de patients

Durée du traitement

Patients naïfs de traitement par AAD sans

cirrhose

8 semaines


Patients naïfs de traitement par AAD avec une cirrhose compensée

12 semaines


8 semaines peuvent être envisagées chez les patients infectés par le génotype 3 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Patients préalablement traités par AAD*

sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée

12 semaines

AAD : antiviraux à action directe


* Dans les essais cliniques, les patients préalablement traités par AAD ont été exposés à des associations de traitements contenant l'un des AAD suivants : daclatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprévir, lédipasvir, ombitasvir, paritaprévir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir (administrés avec le sofosbuvir et le velpatasvir pendant moins de 12 semaines)


Dose oubliée

Les patients doivent être informés que s'ils oublient de prendre une dose de Vosevi et qu'ils s'en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'ils s'en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante de Vosevi comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose de Vosevi.


Les patients doivent être informés que s'ils vomissent dans les 4 heures suivant la prise de leur dose de Vosevi, ils doivent prendre un autre comprimé. S'ils vomissent plus de 4 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose de Vosevi (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité et l'efficacité de Vosevi n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m2) ou présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).


Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh-Turcotte [CPT] A). Vosevi n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B ou C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Vosevi chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.


Mode d'administration


Voie orale.


Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le comprimé entier, avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé.

PRENDRE un autre comprimé en cas de vomissement dans les 4 heures suivants la prise du médicament.

NE PAS CONSOMMER de produits à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Résumé du profil de sécurité d'emploi

L'évaluation de la sécurité d'emploi de Vosevi est basée sur les données issues des essais cliniques de phase 2 et 3 dans lesquels 1 383 patients ont reçu sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir ou sofosbuvir/velpatasvir + voxilaprévir pendant 8 ou 12 semaines.

La proportion de patients ayant arrêté le traitement définitivement en raison d'effets indésirables a été de 0,1 % pour les patients traités par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 8 semaines. Aucun patient traité par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines n'a arrêté définitivement le traitement en raison d'effets indésirables.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), ou peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tableau 3 : Effets indésirables identifiés avec Vosevi

FréquenceEffet indésirable
Affections du système nerveux :
Très fréquentmaux de tête
Affections gastro-intestinales :
Très fréquentdiarrhées, nausées
Fréquentdouleurs abdominales, baisse de l'appétit, vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquentrash
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Fréquentmyalgies
Peu fréquentspasmes musculaires
Investigations biologiques :
Fréquentaugmentation de la bilirubine totale

Description d'effets indésirables sélectionnés

Arythmies cardiaques

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone, avec ou sans autres médicaments bradycardisants (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Affections cutanées

Fréquence inconnue : syndrome de Stevens-Johnson

Anomalies biologiques

Bilirubine totale

Dans les essais de phase 3, des augmentations de la bilirubine totale inférieures ou égales à 1,5 x la limite supérieure de la normale ont été observées chez 4 % des patients sans cirrhose et 10 % des patients avec une cirrhose compensée, en raison de l'inhibition d'OATP1B1 et d'OATP1B3 par le voxilaprévir. Les taux de bilirubine totale ont diminué après la fin du traitement par Vosevi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Maux de tête
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Douleur abdominale
  • Diminution de l'appétit
  • Vomissement
  • Rash cutané
  • Myalgie
  • Spasme musculaire
  • Augmentation de la bilirubine totale
  • Bradycardie sévère
  • Trouble de la conduction
  • Syndrome de Stevens-Johnson
Contre-indications


Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.


Co-administration avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) et/ou de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) (par exemple, rifampicine, rifabutine, millepertuis [Hypericum perforatum], carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Co-administration avec la rosuvastatine ou le dabigatran étexilate (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Co-administration avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol comme les contraceptifs oraux combinés ou les anneaux vaginaux contraceptifs (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


LISTE:

  • Allaitement
  • Patient de moins de 18 ans
  • Intolérance au galactose
  • Déficit en lactase
  • Syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone, avec ou sans autres médicaments bradycardisants. Le mécanisme n'est pas établi.

L'utilisation concomitante de l'amiodarone a été limitée dans le développement clinique de sofosbuvir. Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Vosevi qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par Vosevi. Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant48 heures en milieu hospitalier adapté.

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Vosevi.

Tous les patients traités par Vosevi et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

Co-infection VHC/VHB

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Vosevi chez les patients co-infectés par le VHC et le virus de l'hépatite B (VHB). Des cas de réactivation du VHB, dont certains avec issue fatale, ont été rapportés pendant ou après le traitement par AAD. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHC / VHB sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de CPT A). Vosevi n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B ou C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients ayant eu une transplantation hépatique

La sécurité et l'efficacité de Vosevi dans le traitement de l'infection par le VHC chez les patients ayant eu une transplantation hépatique n'ont pas été évaluées. Le traitement par Vosevi, conformément à la posologie recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration), doit s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient.

Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp ou des CYP

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp ou des inducteurs modérés des CYP (comme l'oxcarbazépine, la rifapentine, le modafinil ou l'éfavirenz) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du velpatasvir et/ou du voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. La co-administration de ce type de médicaments avec Vosevi n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec des inhibiteurs puissants de l'OATP1B

Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de l'OATP1B (comme la ciclosporine) peuvent considérablement augmenter les concentrations plasmatiques du voxilaprévir, pour lesquelles la sécurité d'emploi n'a pas été établie. La co-administration d'inhibiteurs puissants de l'OATP1B avec Vosevi n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec certains traitements anti-VIH

Il a été montré que Vosevi augmente l'exposition au ténofovir, lorsqu'il est utilisé en association avec un traitement anti-VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Vosevi en présence d'un booster pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration de Vosevi avec le comprimé à dose fixe contenant l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisé en association avec un inhibiteur de protéase du VIH boosté (p. ex. darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Chez les patients recevant de façon concomitante Vosevi avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, ou avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du fumarate de ténofovir disoproxil, de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou de l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.

Utilisation chez les patients diabétiques

Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral d'action directe contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral d'action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral d'action directe est instauré.

Excipients

Vosevi contient du lactose. Par conséquent, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp, ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

LISTE:

  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Patient hémodialysé
  • Hépatite B
  • Transplantation hépatique
  • Cirrhose hépatique décompensée
  • Diabète

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Vosevi contenant du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces substances actives utilisées individuellement peuvent se produire avec Vosevi.

Interactions pharmacocinétiques

Effet potentiel de Vosevi sur d'autres médicaments

Le velpatasvir et le voxilaprévir sont des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3. La co-administration de Vosevi avec des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs peut augmenter l'exposition à ces médicaments. Les médicaments qui sont des substrats sensibles à ces transporteurs et pour lesquels des taux plasmatiques élevés sont associés à des événements graves sont contre-indiqués (voir Tableau 2). Le dabigatran étexilate (un substrat du P-gp) et la rosuvastatine (substrats de l'OATP1B et du BCRP) sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Effet potentiel d'autres médicaments sur Vosevi

Le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir sont des substrats des transporteurs de médicaments P-gp et de la BCRP. Le velpatasvir et le voxilaprévir sont des substrats des transporteurs demédicaments OATP1B1 et OATP1B3. In vitro, un métabolisme lent du velpatasvir principalement par le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP3A4 et du voxilaprévir principalement par le CYP3A4 a été observé.

Médicaments pouvant diminuer l'exposition plasmatique au Vosevi

Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de la P-gp ou du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4 (comme la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du velpatasvir et/ou du voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. L'utilisation de ce type de médicaments avec Vosevi est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp ou des CYP (comme l'oxcarbazépine, la rifapentine, le modafinil ou l'éfavirenz) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du velpatasvir et/ou du voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. Laco-administration de ce type de médicaments avec Vosevi n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Tableau 2).

Médicaments pouvant augmenter l'exposition plasmatique au Vosevi

La co-administration avec des médicaments qui inhibent la P-gp ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprévir. Les médicaments qui inhibent l'OATP1B, le CYP2B6, le CYP2C8 ou le CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du velpatasvir ou du voxilaprévir. L'utilisation de puissants inhibiteurs de l'OATP1B (comme la ciclosporine) avec Vosevi n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Tableau 2). Aucun effet cliniquement significatif avec Vosevi n'est attendu avec les inhibiteurs de la P-gp, de la BCRP et les inhibiteurs du CYP. Vosevi peut être co-administré avec les inhibiteurs de la P-gp, de la BCRP et les inhibiteurs des CYP.

Interactions pharmacodynamiques

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Vosevi, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (INR).

Patients traités avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol

La co-administration avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d'élévations d'alanine aminotransférase (ALAT) et est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Interactions entre Vosevi et d'autres médicaments

Le Tableau 2 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (où l'intervalle de confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques [GLSM] était dans les limites « ↔ », en dépassement supérieur « ↑ », ou en dépassement inférieur « ↓ » des limites d'interaction prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites avec l'association sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprévir, ses composants (le sofosbuvir, le velpatasvir et/ou le voxilaprévir), ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec Vosevi. Ce tableau n'est pas exhaustif.

Tableau 2 : Interactions entre Vosevi et d'autres médicaments

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a, bRecommandation concernant la co-administration avec Vosevi
Substance active Cmax ASC Cmin
RÉDUCTEURS D'ACIDITÉ
Antiacides
P. ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium ; carbonate de calciumInteraction non étudiée. Prévisible : ↓ VelpatasvirIl est conseillé de respecter un intervalle de 4 heures entre la prise d'un antiacide et celle de Vosevi.
(L'augmentation du pH gastrique diminue la solubilité du velpatasvir)

Antagonistes des récepteurs H2
Famotidine (40 mg dose unique) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400/100/100 mg dose unique)c Famotidine administrée en même temps que VoseviObservé : Sofosbuvir
Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés en même temps que ou à distance de Vosevi, à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 40 mg de famotidine deux fois par jour.
Velpatasvir
Cimétidined Nizatidined Ranitidined



Voxilaprévir
(L'augmentation du pH gastrique diminue la solubilité du velpatasvir)



  • Sofosbuvir

  • Voxilaprévir

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a, bRecommandation concernant la co-administration avec Vosevi
Substance active Cmax ASC Cmin
Famotidine (40 mg dose unique)/ sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400/100/ 100 mg dose unique)c Famotidine administrée 12 heures avant Vosevi (L'augmentation du pH gastrique diminue la solubilité du velpatasvir)Observé : Sofosbuvir

Velpatasvir
Voxilaprévir
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole (20 mg une fois par jour) + sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprévir (400/100/100 mg dose unique)c Oméprazole administré 2 heures avant Vosevi Lansoprazoled Rabéprazoled Pantoprazoled Ésoméprazoled (L'augmentation du pH gastrique diminue la solubilité du velpatasvir)Observé : Sofosbuvir ↓ 0,77 (0,65, 0,91) ↓ 0,73 (0,67, 0,79)
Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent être administrés avec Vosevi à des doses maximales comparables à 20 mg d'oméprazole.
Velpatasvir↓ 0,43 (0,38, 0,49)↓ 0,46 (0,41, 0,52)
Voxilaprévir↓ 0,76 (0,69, 0,85)
Oméprazole (20 mg une fois par jour) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400/100/100 mg dose unique)c Oméprazole administré 4 heures après Vosevi (L'augmentation du pH gastrique diminue la solubilité du velpatasvir)Observé : Sofosbuvir
Velpatasvir↓ 0,49 (0,43, 0,55)↓ 0,49 (0,43, 0,55)
Voxilaprévir
Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a, bRecommandation concernant la co-administration avec Vosevi
Substance active Cmax ASC Cmin
ANTIARYTHMIQUES
AmiodaroneInteraction non étudiée. Effet sur les concentrations d'amiodarone, de voxilaprévir, de velpatasvir et de sofosbuvir inconnu.N'utiliser que si aucun traitement alternatif n'est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration de ce médicament avec Vosevi (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).
DigoxineInteraction étudiée uniquement avec le velpatasvir. Prévisible :La co-administration de Vosevi avec la digoxine peut augmenter la concentration de digoxine. La prudence s'impose et il est recommandé de surveiller la concentration thérapeutique de la digoxine.
Digoxine (0,25 mg dose unique)e + velpatasvir (100 mg dose unique) (Inhibition de la P-gp)Effet sur l'exposition au velpatasvir non étudié Prévisible : — Velpatasvir
Observé : Digoxine ↑ 1,88 (1,71, 2,08) ↑ 1,34 (1,13, 1,60)
ANTICOAGULANTS
Dabigatran étexilate (75 mg dose unique) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400/100/ 100 mg dose unique) + voxilaprévir (100 mg dose unique)f (Inhibition de la P-gp)Effet sur les concentrations de sofosbuvir, de velpatasvir et de voxilaprévir non étudié. Prévisible :Vosevi est contre-indiqué avec le dabigatran étexilate (voir rubrique Contre-indications).
Observé : Dabigatran ↑ 2,87 (2,61, 3,15) ↑ 2,61 (2,41, 2,82)
Édoxaban (Inhibition de l'OATP1B1)Interaction non étudiée. Prévisible : ↑ Édoxaban (métabolite actif)La co-administration de Vosevi avec l'édoxaban n'est pas recommandée. Si l'utilisation d'un inhibiteur direct du facteur Xa est jugée nécessaire, apixaban ou rivaroxaban peuvent être envisagés.
Antagonistes de la vitamine K (Changements de la fonction hépatique pendant le traitement avec Vosevi)Interaction non étudiée.Il est recommandé de surveiller étroitement les valeurs du INR lorsque Vosevi est co-administré avec tous les antagonistes de la vitamine K.
  • Sofosbuvir

  • Voxilaprévir

  • Sofosbuvir

  • Velpatasvir

  • Voxilaprévir

  • Sofosbuvir

  • Velpatasvir

  • Voxilaprévir

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a, bRecommandation concernant la co-administration avec Vosevi
Substance active Cmax ASC Cmin
ANTICONVULSIVANTS
Phénytoïne Phénobarbital (Induction de la P-gp et des CYP)Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ VoxilaprévirVosevi est contre-indiqué avec la phénytoïne et le phénobarbital (voir rubrique Contre-indications).
Carbamazépine (Induction de la P-gp et des CYP)Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ VoxilaprévirVosevi est contre-indiqué avec la carbamazépine (voir rubrique Contre-indications).
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole (Inhibition de la P-gp et du CYP3A)Interaction étudiée uniquement avec le velpatasvir. Prévisible : — Sofosbuvir ↑ VoxilaprévirAucun ajustement de la dose de Vosevi ni du kétoconazole n'est nécessaire.
Kétoconazole (200 mg deux fois par jour) + velpatasvir (100 mg dose unique)f Itraconazoled Posaconazoled Isavuconazoled (Inhibition de la P-gp et du CYP3A)Effet sur l'exposition au kétoconazole non étudié. Prévisible : — Kétoconazole
Observé : Velpatasvir ↑ 1,29 (1,02, 1,64) ↑ 1,71 (1,35, 2,18)
Voriconazole (Inhibition du CYP3A)Interaction étudiée uniquement avec le voxilaprévir. Prévisible : — Sofosbuvir ↑ VelpatasvirAucun ajustement de la dose de Vosevi ni du voriconazole n'est nécessaire.
Voriconazole (200 mg deux fois par jour) + voxilaprévir (100 mg dose unique)fObservé : Voxilaprévir↑ 1,84 (1,66, 2,03)
Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a, bRecommandation concernant la co-administration avec Vosevi
Substance active Cmax ASC Cmin
ANTI-MYCOBACTÉRIENS
Rifampicine (dose unique)d (Inhibition de l'OATP1B)Interaction étudiée uniquement avec le velpatasvir et le voxilaprévir. Prévisible :Vosevi est contre-indiqué avec la rifampicine (voir rubrique Contre-indications).
Rifampicine (600 mg dose unique) + velpatasvir (100 mg dose unique)fObservé : Velpatasvir ↑ 1,28 (1,05, 1,56) ↑ 1,46 (1,17, 1,83)
Rifampicine (600 mg dose unique) + voxilaprévir (100 mg dose unique)fVoxilaprévir↑ 11,10 (8,23, 14,98)↑ 7,91 (6,20, 10,09)
Rifampicine (dose multiple) (Induction de la P-gp et des CYP)Effet sur l'exposition à la rifampicine non étudié. Prévisible : — Rifampicine
Rifampicine (600 mg une fois par jour) + sofosbuvir (400 mg dose unique)fObservé : Sofosbuvir ↓ 0,23 (0,19, 0,29) ↓ 0,28 (0,24, 0,32)
Rifampicine (600 mg une fois par jour) + velpatasvir (100 mg dose unique)fVelpatasvir↓ 0,29 (0,23, 0,37)↓ 0,18 (0,15, 0,22)
Rifampicine (600 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg dose uniquefVoxilaprévir↓ 0,27 (0,23, 0,31)
Rifabutine Rifapentine (Induction de la P-gp et des CYP)Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ VoxilaprévirVosevi est contre-indiqué avec la rifabutine (voir rubrique Contre-indications). La co-administration de Vosevi avec la rifapentine n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
  • Rifampicine

  • Sofosbuvir

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a, bRecommandation concernant la co-administration avec Vosevi
Substance active Cmax ASC Cmin
AGENTS ANTI- VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
Fumarate de ténofovir disoproxil (Inhibition de la P-gp)Il a été démontré que Vosevi augmente l'exposition au ténofovir (inhibition de la P-gp). L'augmentation de l'exposition au ténofovir (ASC et Cmax) a été d'environ 40 % en cas de co-administration de Vosevi avec l'association de darunavir + ritonavir + fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine. Chez les patients recevant de façon concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil et Vosevi, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament contenant du fumarate de ténofovir disoproxil pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Éfavirenz/emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (600/200/ 300 mg une fois par jour)g + sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)f, h (Induction des CYP)Interaction étudiée uniquement avec le sofosbuvir/velpatasvir Prévisible : ↓ VoxilaprévirLa co-administration de Vosevi avec l'éfavirenz/ l'emtricitabine/le fumarate de ténofovir disoproxil n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Observé : Éfavirenz
Sofosbuvir↑ 1,38 (1,14, 1,67)
Velpatasvir↓ 0,53 (0,43, 0,64)↓ 0,47 (0,39, 0,57)↓ 0,43 (0,36, 0,52)
Emtricitabine/ rilpivirine/ténofovir alafénamide (200/25/25 mg une fois par jour)i + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprévir (400/100/100 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg une fois par jour)fObservé : RilpivirineAucun ajustement de la dose de Vosevi ni de l'emtricitabine/ rilpivirine/ténofovir alafénamide n'est nécessaire.
Sofosbuvir
Velpatasvir
Voxilaprévir
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTEASE DU VIH
Atazanavir boosté par le ritonavir (300 + 100 mg dose unique) + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprévir (400/100/100 mg une fois par jour)f (Inhibition de l'OATP1B, de la P-gp et du CYP3A)Effet sur l'exposition à l'atazanavir et au ritonavir non étudié. Prévisible :La co-administration de Vosevi avec l'atazanavir devrait augmenter la concentration de voxilaprévir. La co-administration de Vosevi avec des associations contenant de l'atazanavir n'est pas recommandée.
Observé : Sofosbuvir ↑ 1,29 (1,09, 1,52) ↑ 1,40 (1,25, 1,57)
Velpatasvir↑ 1.29 (1.07, 1,56)↑ 1,93 (1,58, 2,36)
Voxilaprévir↑ 4,42 (3,65, 5,35)↑ 4,31 (3,76, 4,93)
  • Atazanavir

  • Ritonavir

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a, bRecommandation concernant la co-administration avec Vosevi
Substance active Cmax ASC Cmin
Darunavir boosté par le ritonavir (800 mg + 100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200/300 mg une fois par jour)k + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400/100/ 100 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg une fois par jour)f (Inhibition de l'OATP1B, de la P-gp, et du CYP3A)Observé : Darunavir ↓ 0,66 (0,58, 0,74)Aucun ajustement de la dose de Vosevi, du darunavir (boosté par le ritonavir) ou d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Ritonavir↑ 1,60 (1,47, 1,75)↑ 1,45 (1,35, 1,57)
Sofosbuvir↓ 0,70 (0,62, 0,78)
Velpatasvir
Voxilaprévir↑ 1,72 (1,51, 1,97)↑ 2,43 (2,15, 2,75)↑ 4,00 (3,44, 4,65)
Lopinavir (Inhibition de l'OATP1B)Interaction non étudiée. Prévisible : ↑ VoxilaprévirLa co-administration de Vosevi avec des associations contenant du lopinavir n'est pas recommandée.
AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE L'INTÉGRASE
Raltégravir (400 mg deux fois par jour)l + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (200/300 mg une fois par jour)k + sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)f, hInteraction étudiée uniquement avec sofosbuvir/velpatasvir Prévisible : — VoxilaprévirAucun ajustement de la dose de Vosevi, du raltégravir ou d'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.
Observé : Raltégravir ↓ 0,79 (0,42, 1,48)
Sofosbuvir
Velpatasvir
  • Lopinavir

  • Sofosbuvir

  • Velpatasvir

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a, bRecommandation concernant la co-administration avec Vosevi
Substance active Cmax ASC Cmin
Elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/fumarate de ténofovir alafénamide (150/150/200 mg/10 mg une fois par jour)m + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400/100/100 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg une fois par jour)f (Inhibition de l'OATP1B, de la P-gp/BCRP et du CYP3A)Observé : Elvitégravir ↑ 1,32 (1,17, 1,49)Aucun ajustement de la dose de Vosevi ni d'elvitégravir/cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir alafénamide n'est nécessaire.
Cobicistat↑ 1,50 (1,44, 1,58)↑ 3,50 (3,01, 4,07)
Ténofovir↓ 0,79 (0,68, 0,92)
Sofosbuvir↑ 1,27 (1,09, 1,48)
Velpatasvir↑ 1,46 (1,30, 1,64)
Voxilaprévir↑ 1,92 (1,63, 2,26)↑ 2,71 (2,30, 3,19)↑ 4,50 (3,68, 5,50)
Dolutégravir (50 mg une fois par jour) + sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg une fois par jour)hInteraction étudiée uniquement avec sofosbuvir/velpatasvir Prévisible : — VoxilaprévirAucun ajustement de la dose de Vosevi ni du dolutégravir n'est nécessaire.
Observé : Dolutégravir
Sofosbuvir
Velpatasvir
PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE
Millepertuis (Induction de la P-gp et des CYP)Interaction non étudiée. Prévisible : ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ VoxilaprévirVosevi est contre-indiqué avec le millepertuis (voir rubrique Contre-indications).
Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a, bRecommandation concernant la co-administration avec Vosevi
Substance active Cmax ASC Cmin
INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE
RosuvastatineEffet sur le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir non étudié. Prévisible :Vosevi est contre-indiqué avec la rosuvastatine (voir rubrique Contre-indications).
Rosuvastatine (10 mg dose unique) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400/100/ 100 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg une fois par jour)f (Inhibition de l'OATP1B et du BCRP)Observé : Rosuvastatine ↑ 18,9 (16,2, 22,0) ↑ 7,4 (6,7, 8,2)
PravastatineEffet sur le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir non étudié. Prévisible :La pravastatine peut être administrée avec Vosevi à une dose ne dépassant pas 40 mg de pravastatine
Pravastatine (40 mg dose unique) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprévir (400/100/100 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg une fois par jour)f (Inhibition de l'OATP1B)Observé : Pravastatine ↑ 1,89 (1,53, 2,34) ↑ 2,16 (1,79, 2,60)
Autres statines (Inhibition de l'OATP1B)Effet sur l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pitavastatine et la simvastatine non étudié.Des interactions ne peuvent être exclues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. La co-administration avec Vosevi n'est pas recommandée.
ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
MéthadoneInteraction étudiée uniquement avec le sofosbuvir. Prévisible :Aucun ajustement de la dose de Vosevi ni de la méthadone n'est nécessaire
Méthadone (Traitement d'entretien par méthadone [30 à 130 mg/jour]) + sofosbuvir (400 mg une fois par jour)fObservé : R-méthadone
S-méthadone
Sofosbuvir↑ 1,30 (1,00, 1,69)
  • Sofosbuvir

  • Velpatasvir

  • Voxilaprévir

  • Sofosbuvir

  • Velpatasvir

  • Voxilaprévir

  • Velpatasvir

  • Voxilaprévir

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a, bRecommandation concernant la co-administration avec Vosevi
Substance active Cmax ASC Cmin
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporine (600 mg dose unique)f + sofosbuvir (400 mg dose unique)e (Inhibition de l'OATP1B ou de la P-gp ou du BCRP)Observé : Ciclosporine
La co-administration de Vosevi avec la ciclosporine n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Sofosbuvir↑ 2,54 (1,87, 3,45)↑ 4,53 (3,26, 6,30)
Ciclosporine (600 mg dose unique)e + velpatasvir (100 mg dose unique)fCiclosporine↓ 0,88 (0,78, 1,0)
Velpatasvir↑ 1,56 (1,22, 2,01)↑ 2,03 (1,51, 2,71)
Ciclosporine (600 mg dose unique)e + voxilaprévir (100 mg dose unique)fCiclosporine
Voxilaprévir↑ 19,0 (14,1, 25,6)↑ 9,4 (7,4, 12,0)
TacrolimusEffet sur l'exposition au velpatasvir ou au voxilaprévir non étudié. Prévisible :Aucun ajustement de la dose de Vosevi ni du tacrolimus n'est nécessaire.
Tacrolimus (5 mg dose unique)e + sofosbuvir (400 mg dose unique)fObservé : Tacrolimus↓ 0,73 (0,59, 0,90)↑ 1,09 (0,84, 1,40)
Sofosbuvir↓ 0,97 (0,65, 1,43)↑ 1,13 (0,81, 1,57)
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/0,215 mg/ 0,25 mg/éthinylestradiol 0,025 mg) + sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprévir (400/100/ 100 mg une fois par jour) + voxilaprévir (100 mg une fois par jour)fObservé : Norelgestro- mineVosevi est contre-indiqué avec les médicaments contenant de l'éthinylestradiol (voir rubrique Contre-indications). Des méthodes de contraception alternatives (comme des méthodes de contraception avec progestatif seul ou non hormonales) doivent être envisagées.
Norgestrel
Éthinylestra- diol
  • Velpatasvir

  • Voxilaprévir

Médicament par classes thérapeutiques/ Mécanisme d'interaction possibleEffets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %)a, bRecommandation concernant la co-administration avec Vosevi
Substance active Cmax ASC Cmin
STIMULANTS
Modafinil (Induction de la P-gp et des CYP)Interaction non étudiée. Prévisible : — Modafinil ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ VoxilaprévirLa co-administration de Vosevi avec le modafinil n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

a.Rapport moyen (IC à 90 %) des paramètres pharmacocinétiques des médicaments co-administrés avec un seul médicament étudié ou en association avec les deux médicaments étudiés. Absence d'effet = 1,00.

b.Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.

c.Absence d'interaction pharmacocinétique dans la limite inférieure de 70 %.

d.Il s'agit de médicaments appartenant à une classe avec laquelle des interactions sont anticipées.

e.Limites de bioéquivalence/d'équivalence de 80-125 %.

f.Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143 %.

g.Administré en association à dose fixe d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir DF.

h.Administré en association à dose fixe de sofosbuvir, de velpatasvir.

i.Administré en association à dose fixe d'emtricitabine, de rilpivirine et de ténofovir alafénamide.

k.Administré en association à dose fixe d'emtricitabine, de fumarate de ténofovir disoproxil.

l.Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 50-200 %.

m.Administré en association à dose fixe d'elvitégravir, de cobicistat, d'emtricitabine et de ténofovir alafénamide.


Incompatibilités


Sans objet.



Surdosage


Les plus fortes doses documentées de sofosbuvir, de velpatasvir et de voxilaprévir étaient, respectivement, des doses uniques de 1 200 mg, de 500 mg et de 900 mg. Dans les études sur le sofosbuvir et le velpatasvir chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les événements indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par 900 mg de voxilaprévir ont été les diarrhées (34 %), les nausées (17 %) et les maux de tête (9 %).


Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Vosevi. Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d'un surdosage de Vosevi consiste en des mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir (c'est-à-dire le GS-331007), avec un ratio d'extraction de 53 %. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le velpatasvir ou le voxilaprévir étant donné que ces derniers sont fortement liés aux protéines plasmatiques.



Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines


Vosevi n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.



Grossesse


Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 issues de grossesses) sur l'utilisation du sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir ou de Vosevi chez la femme enceinte.


Sofosbuvir

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Velpatasvir

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un lien possible avec une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Voxilaprévir

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).


Par mesure de précaution, l'utilisation de Vosevi n'est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le sofosbuvir, ses métabolites, le velpatasvir ou le voxilaprévir sont excrétés dans le lait maternel.


Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de velpatasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait. Lorsqu'il est administré aux rates allaitantes, le voxilaprévir a été détecté dans le plasma des ratons allaités.


Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Vosevi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité


Il n'existe pas de données quant à l'effet de Vosevi sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprévir sur la fertilité.


Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 400 mg/100 mg/100 mg

Contenance : 28 comprimés

Laboratoire Titulaire : GILEAD SCIENCES

Laboratoire Exploitant : GILEAD SCIENCES


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé.

image

Comprimé pelliculé, en forme de gélule, de couleur beige, de dimensions 10 mm x 20 mm, portant l'inscription « GSI » sur une face et « 3 » sur l'autre face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Sofosbuvir (400 mg)
  • Velpatasvir (100 mg)
  • Voxilaprévir (100 mg)

Commentaire : Excipient à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 111 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).


Excipients :
  • Noyau :
    • Silice colloïdale anhydre
    • Copovidone
    • Croscarmellose sodique
    • Lactose monohydraté (Effet notoire)
    • Magnésium stéarate
    • Cellulose microcristalline
  • Pelliculage :
    • Fer oxyde noir
    • Fer oxyde rouge
    • Fer oxyde jaune
    • Macrogol
    • Polyvinylique alcool
    • Talc
    • Titane dioxyde

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.