MILRINONE CARINOPHARM 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

Adultes

Milrinone Carinopharm est indiqué pour le traitement à court terme (48 heures) de l'insuffisance cardiaque congestive sévère réfractaire au traitement d'entretien conventionnel (glycosides, diurétiques, vasodilatateurs ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [IEC]).

Enfants

Dans la population pédiatrique, Milrinone Carinopharm est indiqué pour le traitement à court terme (jusqu'à 35 heures) de l'insuffisance cardiaque congestive sévère réfractaire au traitement d'entretien conventionnel (glycosides, diurétiques, vasodilatateurs ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [IEC]), ainsi que pour le traitement à court terme (jusqu'à 35 heures) de patients pédiatriques présentant une insuffisance cardiaque aiguë, y compris les états de faible débit cardiaque après une chirurgie cardiaque.


  • Insuffisance cardiaque congestive sévère
  • Insuffisance cardiaque aiguë
  • Insuffisance cardiaque post-chirurgicale

Posologie

Une surveillance attentive doit être mise en oeuvre durant le traitement par la milrinone, comprenant un contrôle de la tension artérielle, du rythme cardiaque, de l'état clinique, de l'électrocardiogramme, de l'équilibre hydroélectrolytique et de la fonction rénale (créatinine sérique) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'équipement permettant de traiter immédiatement les effets indésirables cardiaques éventuels (par exemple, arythmies ventriculaires engageant le pronostic vital) doit être disponible.

Le débit de perfusion sera ajusté en fonction de la réponse hémodynamique du patient.

Adultes : l'administration de Milrinone Carinopharm 1 mg/ml, solution injectable/pour perfusion  débutera par une dose de charge de 50 µg/kg pendant 10 minutes, qui sera généralement suivie d'une perfusion continue de 0,375 µg/kg/min à 0,75 µg/kg/min (valeur standard : 0,5 µg/kg/min) en fonction de la réponse hémodynamique et clinique et de la survenue éventuelle d'effets indésirables tels qu'hypotension et arythmie.

La dose totale n'excédera pas 1,13 mg/kg/jour, ce qui correspond à un débit de perfusion de 45,0 µg/kg/heure.

Le tableau ci-dessous donne une indication du débit de la perfusion continue calculé sur la base d'une solution contenant 200 µg/ml de milrinone préparée avec 40 ml de diluant par ampoule de 10 ml. Une solution saline à 0,9 % ou du sérum glucosé à 5 % peuvent être utilisés comme diluants.

Dose de Milrinone Carinopharm (µg/kg/min)

Perfusion continue (µg/kg/heure)

Débit de perfusion (ml/kg/heure)

0,375

22,5

0,11

0,400

24,0

0,12

0,500

30,0

0,15

0,600

36,0

0,18

0,700

42,0

0,21

0,750

45,0

0,22

Des solutions à différentes concentrations peuvent être utilisées en fonction des besoins électrolytiques des patients. La durée de traitement dépendra de la réponse du patient.

Sujets âgés : l'expérience montre qu'à ce jour aucune recommandation posologique particulière n'est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale normale. Chez les sujets âgés dont la clairance rénale est diminuée, il peut être nécessaire de réduire les doses de Milrinone Carinopharm.

Insuffisance rénale : un ajustement de la posologie  est nécessaire. L'ajustement de la posologie chez les patients présentant  une insuffisance rénale repose sur les données obtenues auprès de patients présentant une insuffisance rénale simple, sans insuffisance cardiaque congestive, qui montrent une augmentation significative de la demi-vie d'élimination terminale de la milrinone. La dose de charge n'est pas affectée, mais une réduction des débits de la perfusion continue peut être nécessaire en fonction de la sévérité de l'insuffisance rénale (fonction de la clairance de la créatinine) (voir tableau ci-dessous) :

Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2)

Dose de Milrinone Carinopharm (µg/kg/min)

Débit de perfusion continue (pour une solution contenant 200 µg de milrinone par ml) (ml/kg/heure)

5

0,20

0,06

10

0,23

0,07

20

0,28

0,08

30

0,33

0,10

40

0,38

0,11

50

0,43

0,13

Population pédiatrique :

Dans les études publiées, les doses sélectionnées pour les nourrissons et les enfants étaient les suivantes :

·         dose de charge intraveineuse : 50 à 75 µg/kg administrés pendant 30 à 60 minutes,

·         perfusion intraveineuse continue : à initier en fonction de la réponse hémodynamique et de la survenue éventuelle d'effets indésirables entre 0,25 et 0,75 µg/kg/min pendant une durée maximale de 35 heures.

Dans les études cliniques du syndrome de bas débit cardiaque chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans après une chirurgie correctrice d'une maladie cardiaque congénitale, une dose de charge de 75 µg/kg sur 60 minutes suivie par une perfusion de 0,75 µg/kg/min pendant 35 heures réduisent significativement le risque de développement de syndrome de bas débit cardiaque.

Les résultats des études pharmacocinétiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) doivent être pris en considération.

Insuffisance rénale : Du fait du manque de données, l'utilisation de la milrinone n'est pas recommandée dans la population pédiatrique souffrant d'insuffisance rénale (pour plus d'informations, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Persistance du canal artériel : Chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire d'évaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si l'utilisation de la milrinone est envisagée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables, Propriétés pharmacocinétiques et Données de sécurité précliniques).

Mode d'administration

Administration intraveineuse lente. Afin d'éviter l'irritation locale, il faut piquer dans la veine la plus large possible. L'injection extravasculaire est à éviter.

Milrinone Carinopharm ne peut être mélangé à d'autres diluants que ceux indiqués ci-dessus. Des solutions à différentes concentrations seront utilisées en fonction des besoins hydroélectrolytique du patient. Le soluté obtenu après dilution est un liquide transparent, incolore à jaune pâle.

La durée du traitement dépendra de la réponse du patient, mais elle ne peut excéder 48 heures en raison de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité de la milrinone dans le traitement à long terme de l'insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets indésirables ont été classés par système - organe et par fréquence selon les conventions suivantes: Très fréquemment (≥1/10); fréquemment (≥1/100, <1/10); peu fréquemment (≥1/1000, <1/100); rarement (≥1/10.000, <1/1000); très rarement (<1/10.000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Affections des systèmes sanguin et lymphatique

Peu fréquent

thrombocytopénie

Inconnu

diminution du nombre de globules rouges ou du taux d'hémoglobine

Affections du système immunitaire

Très rare 

choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent 

hypokaliémie

Affections du système nerveux

Fréquent 

céphalées, généralement d'intensité légère à modérée

Peu fréquent 

tremblements

Affections cardiovasculaires

Fréquent 

extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire soutenue ou non soutenue, arythmie supraventriculaire1, hypotension

Peu fréquent

fibrillation ventriculaire, angine de poitrine, douleur dans la poitrine

Très rare 

torsades de pointes

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare 

bronchospasme

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent 

anomalies des tests de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare 

réactions cutanées telles que rash

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Inconnu

réaction au point d'injection

Population pédiatrique :

Troubles neurologiques 

Inconnu 

hémorragie intraventriculaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques

Inconnu 

persistance du canal artériel (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi, Propriétés pharmacocinétiques et Données de sécurité précliniques)

Les conséquences critiques de la persistance du canal artériel sont associées à la surcharge pulmonaire, qui entraîne un oedème pulmonaire et une hémorragie, et la diminution de la perfusion des organes, qui entraîne une hémorragie intraventriculaire et une entérocolite nécrosante potentiellement fatale, selon les données de la littérature.

1 L'incidence des arythmies supraventriculaires et ventriculaires n'a pas été reliée à la posologie ou à la concentration plasmatique de milrinone. Les arythmies menaçant le pronostic vital sont souvent associées à des facteurs de risque tels qu'une arythmie pré-existante, des anomalies métaboliques (ex: hypokaliémie), des concentrations plasmatiques anormales de digoxine ou la mise en place d'un cathéter.

Les données cliniques suggèrent que les arythmies induites par la milrinone sont moins fréquentes chez les enfants que chez les adultes.

Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas encore disponibles.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.


  • Thrombocytopénie
  • Diminution du nombre de globules rouges
  • Diminution des concentrations d'hémoglobine
  • Choc anaphylactique
  • Hypokaliémie
  • Céphalée
  • Tremblement
  • Extrasystole ventriculaire
  • Tachycardie ventriculaire
  • Arythmie supraventriculaire
  • Arythmie ventriculaire
  • Hypotension
  • Fibrillation ventriculaire
  • Angine de poitrine
  • Douleur dans la poitrine
  • Torsades de pointes
  • Bronchospasme
  • Anomalie des tests de la fonction hépatique
  • Réaction cutanée
  • Rash cutané
  • Réaction au point d'injection
  • Hémorragie intraventriculaire
  • Persistance du canal artériel
  • Oedème pulmonaire
  • Hémorragie
  • Entérocolite nécrosante
Contre-indications

La milrinone est contre-indiquée:

·         Chez les sujets présentant une hypersensibilité à la milrinone ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition).

·         Hypovolémie sévère.

LISTE:

  • Hypovolémie sévère non compensée
  • Allaitement
  • Infarctus du myocarde aigu
  • Insuffisance rénale chez l'enfant
  • Prématuré
  • Persistance du canal artériel
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une surveillance attentive doit être maintenue pendant le traitement par la milrinone incluant le contrôle de la pression artérielle, du rythme cardiaque, de l'état clinique, de l'électrocardiogramme, de l'équilibre hydroélectrolytique et de la fonction rénale (c'est-à-dire créatinine sérique).

L'équipement permettant de traiter immédiatement les effets indésirables cardiaques éventuels (par exemple, arythmies ventriculaires engageant le pronostic vital) doit être disponible.

Chez les patients avec une maladie aortique obstructive grave ou une maladie des valves pulmonaires, ou une sténose hypertrophique subaortique (KMP), la milrinone ne doit pas être utilisée à la place d'une chirurgie de secours d'une obstruction. Comme avec d'autres médicaments inotropes, vasodilatateurs, la milrinone peut aggraver l'obstruction de sortie dans ces conditions.

L'administration de milrinone immédiatement après un infarctus du myocarde en phase aiguë n'est pas recommandée tant que l'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette situation. L'utilisation d'inotrope positif tel que la milrinone en phase aiguë suivant un infarctus du myocarde peut mener à une augmentation non voulue de la consommation d'oxygène myocardiale (MVO2). Une prudence accrue est nécessaire chez les patients en phase aiguë de l'infarctus du myocarde bien que la milrinone n'augmente pas la MVO2 chez des patients avec une insuffisance cardiaque chronique.

Il y a une possibilité d'augmentation du taux de réponse ventriculaire chez les patients avec un flutter ou une fibrillation. Chez ces patients, une digitalisation antérieure ou un traitement avec d'autres agents prolongeant la conduction auriculo-ventriculaire doit être considérée puisque la milrinone produit une légère augmentation de la conduction du noeud A-V.

Des arythmies supraventriculaires et ventriculaires ont été observées chez des patients à risque élevé de troubles du rythme. Chez quelques patients, une augmentation de l'ectopie ventriculaire incluant une tachycardie ventriculaire temporaire a été rapportée. Les patients, et en particulier ceux souffrant d'arythmies ventriculaires complexes, doivent par conséquent être surveillés en permanence par ECG et au moyen d'examens cliniques durant le traitement par la milrinone, et le dosage doit être soigneusement ajusté.

Si un traitement diurétique intensif antérieur est suspecté d'avoir diminué significativement la pression de remplissage cardiaque, la milrinone doit être administrée avec prudence et sous contrôle continu de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et des symptômes cliniques. L'équilibre hydroélectrolytique et la créatininémie devront être soigneusement surveillés durant le traitement.

Par suite de l'augmentation de la diurèse due à une amélioration du débit cardiaque, il pourra être nécessaire de diminuer la posologie de diurétique. La perte de potassium due à une diurèse excessive peut favoriser la survenue d'arythmie chez les patients digitalisés ; il faudra donc, avant ou pendant le traitement par la milrinone injectable, corriger l'hypokaliémie par un supplément en potassium.

L'activité vasodilatatrice de la milrinone peut provoquer une hypotension, il faut donc être prudent lorsque la milrinone est administrée à des patients souffrant d'hypotension avant le traitement. Chez les patients présentant une diminution importante de la pression artérielle pendant le traitement par la milrinone, la perfusion devra être arrêtée jusqu'au retour à la normale, puis reprise à un débit plus faible si nécessaire.

Une diminution du taux d'hémoglobine, incluant une anémie, se produit souvent en cas d'insuffisance cardiaque. Du fait du risque de thrombocytopénie ou d'anémie sous milrinone, une surveillance attentive des paramètres de laboratoire correspondants est nécessaire chez les patients présentant une diminution du taux de plaquettes ou de l'hémoglobine.

Il n'y a pas d'expérience d'essais contrôlés avec des perfusions de milrinone de plus de 48 heures.

Des cas de réactions au point d'injection ont été rapportés au cours des traitements par la milrinone IV (voir rubrique Effets indésirables). Par conséquent, une surveillance attentive du point d'injection devra être assurée pour éviter tout risque d'extravasation.

Ce médicament contient du glucose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Population pédiatrique :

Les recommandations suivantes sont à prendre en considération en plus des mises en garde et précautions décrites pour les adultes :

Chez les nouveau-nés, la surveillance inclura le rythme et la fréquence cardiaques, la pression artérielle systémique par l'intermédiaire d'un cathéter artériel ombilical ou d'un cathéter périphérique, la pression veineuse centrale, l'index cardiaque, le débit cardiaque, la résistance vasculaire systémique, la pression artérielle pulmonaire et la pression auriculaire. Les valeurs de laboratoire qui doivent être contrôlées sont le taux de plaquettes, le taux de potassium sérique, la fonction hépatique et la fonction rénale.

La fréquence de la surveillance est déterminée en fonction des valeurs de départ et il est nécessaire d'évaluer la réponse du nouveau-né aux changements de traitement.

Les données de la littérature ont montré que dans la population pédiatrique souffrant d'insuffisance rénale, il existe des troubles marqués de la clairance de la milrinone, et des effets indésirables cliniquement significatifs. Cependant, le niveau de clairance de la créatinine dans la population pédiatrique à partir duquel les doses doivent être ajustées n'est pas établi. Par conséquent l'utilisation de la milrinone n'est pas recommandée dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Dans la population pédiatrique, la milrinone doit être initiée seulement si le patient est hémodynamiquement stable.

Une attention particulière doit être portée chez les nouveau-nés présentant des facteurs de risque d'hémorragie intraventriculaire (c'est-à-dire chez les prématurés et les faibles poids de naissance) puisque la milrinone peut induire une thrombocytopénie. Dans les études cliniques réalisées dans la population pédiatrique, le risque de thrombocytopénie augmente significativement avec la durée de perfusion. Les données cliniques suggèrent que les thrombocytopénies induites par la milrinone sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique Effets indésirables).

Dans les études cliniques, la milrinone semble ralentir la fermeture du canal artériel dans la population pédiatrique. Par conséquent, chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire d'évaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si l'utilisation de milrinone est envisagée (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables, Propriétés pharmacocinétiques et Données de sécurité précliniques).

Utilisation chez les personnes âgées :

Aucune recommandation particulière n'est requise pour les personnes âgées. Il n'a pas été observé de lien entre l'incidence des réactions indésirables et l'âge. D'après les études contrôlées de pharmacocinétique, aucun changement dans le profil pharmacocinétique de la milrinone chez les personnes âgées n'a été observé.

Utilisation chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale :

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, une adaptation posologique est requise (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

LISTE:

  • Surveillance pression artérielle
  • Surveillance fréquence cardiaque
  • Surveillance ECG
  • Surveillance hydro-électrolytique
  • Surveillance fonction rénale
  • Sténose aortique sévère
  • Maladie des valves pulmonaires
  • Sténose subaortique hypertrophique idiopathique
  • Diminution de la pression artérielle
  • Flutter auriculaire
  • Fibrillation auriculaire
  • Risque d'arythmie cardiaque
  • Hypokaliémie
  • Hypotension
  • Insuffisance rénale
  • Diminution du taux de plaquettes
  • Diminution de l'hémoglobine
  • Extravasation au point d'injection
  • Nouveau-né

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Une attention particulière doit être portée sur les changements hydroélectrolytiques et les variations de la créatininémie lors du traitement par milrinone. Il existe un risque de potentialisation de l'effet de la milrinone et de l'effet des diurétiques. Des effets additifs, diurétiques et hypokaliémiants ont été observés. Une amélioration du débit cardiaque et, par conséquent, de la diurèse peut nécessiter une réduction de la posologie d'un diurétique. La perte de potassium résultant d'une diurèse excessive peut prédisposer les patients digitalisés à des arythmies. L'hypokaliémie doit, par conséquent, être corrigée par une supplémentation en potassium avant ou durant l'administration de la milrinone.

Si des agents inotropes (par exemple, la dobutamine) sont coadministrés, les effets inotropes positifs peuvent être potentialisés.

Pour les incompatibilités, voir la rubrique Incompatibilités.


Incompatibilités

MILRINONE CARINOPHARM n'est pas compatible avec le furosémide et le bumétanide, et ne doit pas être dilué avec des solutions de bicarbonate de sodium.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

La milrinone est compatible avec une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5 %.


Surdosage

L'administration par voie intraveineuse de posologies trop élevées de Milrinone Carinopharm peut entrainer une hypotension (du fait de son effet vasodilatateur) et une arythmie cardiaque. En cas de surdosage, il est recommandé de réduire la posologie ou de cesser temporairement l'administration de Milrinone Carinopharm jusqu'à ce stabilisation de l'état du patient. Il n'existe pas d'antidote connu de la milrinone. Des mesures générales d'assistance circulatoire devront être mises en place.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude de l'effet de la milrinone sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée.

Grossesse

Bien que les données obtenues après administration orale n'aient pas révélé d'effets tératogènes ou embryotoxiques chez l'animal, la milrinone ne sera utilisée au cours de la grossesse ou en période d'allaitement que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel encouru par le foetus.

Allaitement

L'information concernant l'excrétion de la milrinone par le lait maternel est insuffisante. La décision d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le traitement par Milrinone Carinopharm doit être prise en tenant compte des bienfaits de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fécondité

Voir rubrique Données de sécurité précliniques.

Durée de conservation :

3 ans.

Après ouverture ou dilution : La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5% a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière de conservation.

Forme : Solution injectable IV

Dosage : 1 mg/1 mL

Contenance : 100000 µg ou 100 ml ou 100 mg ou 10 ampoules

Laboratoire Titulaire : CARINOPHARM GMBH

Laboratoire Exploitant : INRESA


Forme pharmaceutique

Solution transparente, incolore à jaune pâle.

 


Composition exprimée par 1 ml

Principes Actifs :
  • Milrinone (1 mg)

Commentaire : Une ampoule de 10 mL contient 10 mg de milrinone. La solution a un pH compris entre 3,2 et 4,0 et une osmolarité comprise entre 250 et 310 mOsmol/kg.


Excipients :
  • Lactique acide
  • Glucose anhydre
  • Sodium hydroxyde (pour l'ajustement du pH)
  • Eau pour préparations injectables

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.