REVOLADE 75 mg, comprimé pelliculé

Revolade est indiqué dans le traitement des patients âgés de 1 an et plus présentant une thrombopénie immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois et réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Revolade est indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal facteur empêchant l'initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base d'interféron (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Revolade est indiqué chez les patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS) qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement pré-traités et qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).


  • Thrombopénie immunologique primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois
  • Thrombopénie au cours d'une infection par le VHC
  • Aplasie médullaire acquise sévère

Le traitement par eltrombopag doit être initié et maintenu sous la surveillance d'un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques ou la prise en charge de l'hépatite C et de ses complications.

Posologie

Le schéma posologique d'eltrombopag doit être individualisé sur la base du taux plaquettaire du patient. L'objectif du traitement par eltrombopag n'est pas de normaliser le taux plaquettaire.

La poudre pour suspension buvable peut entraîner une exposition plus élevée à l'eltrombopag que la forme comprimé (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Lors du changement de la forme comprimé à la forme poudre pour suspension buvable, le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine pendant 2 semaines.

Thrombopénie immunologique (primaire)

La dose la plus faible d'eltrombopag permettant d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥50 000/µl doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires. Eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser les taux plaquettaires. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont augmenté en général dans les 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement par eltrombopag, et diminué dans les 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement.

Adultes et population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans

La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients originaires d'Asie (tels que les Chinois, Japonais, Taïwanais, Coréens ou Thaïlandais), eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique âgée de 1 à 5 ans

La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 25 mg une fois par jour.

Surveillance et adaptation posologique

Après la période d'initiation du traitement par eltrombopag, la dose doit être adaptée afin d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire ≥50 000/µl, taux nécessaire pour réduire le risque de saignements. La dose journalière ne doit pas excéder 75 mg.

L'examen clinique et les tests hépatiques doivent être régulièrement contrôlés tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, un hémogramme complet, incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doit être effectué chaque semaine, jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable (≥50 000/µl pendant au moins 4 semaines). Par la suite, des hémogrammes incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement.

Tableau 1 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une TI

Taux de plaquettesAdaptation de la dose ou réponse
<50 000/µl après au moins 2 semaines de traitementAugmenter la dose journalière par palier de 25mg jusqu'à un maximum de 75mg/jour*.
De 50 000/µl à 150 000/µlUtiliser la dose la plus faible d'eltrombopag et/ou du traitement concomitant pour la TI afin de maintenir un taux plaquettaire permettant d'éviter ou réduire les saignements.
De >150 000/µl à 250 000/µlDiminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre 2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et ? d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie .
>250 000/µlArrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du taux de plaquettes à deux fois par semaine. Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg.

* Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois tous les deux jours, augmenter la dose à 25 mg une fois par jour.

  • Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, il doit être envisagé d'administrer 12,5 mg une fois par jour ou sinon une dose de 25 mg une fois tous les deux jours.

    Eltrombopag peut être administré en association à d'autres médicaments pour le traitement de la TI. Le schéma posologique des traitements concomitants pour la TI doit être modifié de manière médicalement appropriée, afin d'éviter des augmentations excessives des taux plaquettaires pendant le traitement par eltrombopag.

    Toute adaptation de posologie nécessite un délai d'attente d'au minimum 2 semaines afin d'évaluer son effet sur la réponse plaquettaire du patient avant d'envisager une nouvelle adaptation de la posologie.

    Une adaptation posologique standard d'eltrombopag, qu'il s'agisse d'une diminution ou d'une augmentation, est de 25 mg une fois par jour.

    Arrêt du traitement

    Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 75 mg une fois par jour, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter les saignements cliniquement importants.

    Une évaluation clinique des patients doit être faite régulièrement et la poursuite du traitement doit être envisagée par le médecin sur une base individuelle. Chez les patients non splénectomisés, l'intérêt de la splénectomie doit être évalué. La réapparition d'une thrombopénie est possible à l'interruption du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Thrombopénie associée à l'hépatite C (VHC) chronique

    Lors de l'administration d'eltrombopag en association avec des traitements antiviraux, les Résumés des Caractéristiques des Produits de chacun des médicaments co-administrés doivent servir de référence pour obtenir l'ensemble des informations relatives à la sécurité ou les contre-indications.

    Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont en général commencé à augmenter dans la première semaine après l'initiation du traitement par eltrombopag.

    L'objectif du traitement par eltrombopag est d'obtenir le niveau minimum du taux de plaquettes nécessaire pour initier un traitement antiviral, en accord avec les recommandations de pratique clinique. Pendant le traitement antiviral, l'objectif du traitement par eltrombopag est de maintenir un taux plaquettaire à un niveau prévenant le risque de complications hémorragiques, normalement autour de 50 000-75 000/µl. Les taux plaquettaires >75 000/µl doivent être évités. La dose la plus faible d'eltrombopag nécessaire à l'obtention du taux plaquettaire cible doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires.

    Schéma posologique à l'initiation du traitement

    Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients infectés par le VHC, originaires de l'Asie de l'Est ou ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

    Surveillance et adaptation posologique

    La dose d'eltrombopag doit être adaptée par palier de 25 mg toutes les 2 semaines dans le but d'obtenir le taux plaquettaire cible requis pour initier un traitement antiviral. Le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine avant de débuter un traitement antiviral. Une chute du taux de plaquettes pouvant survenir à l'initiation du traitement antiviral, des adaptations immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées (voir Tableau 2).

    Pendant le traitement antiviral, les doses d'eltrombopag doivent être adaptées de manière à éviter des réductions de dose de peginterféron dues à une diminution du taux plaquettaire pouvant entraîner un risque de saignement pour les patients (voir Tableau 2). Le taux de plaquettes doit être contrôlé chaque semaine pendant le traitement antiviral jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable, normalement autour de 50 000-75 000/µl. Par la suite, des hémogrammes complets incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Des diminutions de la dose journalière par palier de 25 mg doivent être envisagées si les taux de plaquettes excèdent la valeur cible. Il est recommandé d'attendre 2 semaines pour évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.

    La dose journalière d'eltrombopag ne doit pas excéder 100 mg.

    Tableau 2 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC pendant le traitement antiviral

    Taux de plaquettesAdaptation de la dose ou réponse
    <50 000/µl après au moins 2 semaines de traitementAugmenter la dose journalière par palier de 25 mg jusqu'à un maximum de 100 mg/jour.
    De ≥50 000/µl à ≤100 000/µlUtiliser la dose la plus faible d'eltrombopag permettant d'éviter des diminutions de dose du peginterféron
    De >100 000/µl à ≤150 000/µlDiminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre 2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie?.
    >150 000/µlArrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du taux de plaquettes à deux fois par semaine. Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg*.
    • Pour les patients recevant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, la réinitialisation du traitement à une dose de 25 mg un jour sur deux doit être envisagée.

  • Le taux de plaquettes pouvant chuter à l'initiation du traitement antiviral, des diminutions immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées.

    Arrêt du traitement

    Si après 2 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 100 mg, le taux de plaquettes requis pour initier le traitement antiviral n'est pas obtenu, eltrombopag doit être arrêté.

    Le traitement par eltrombopag doit être arrêté lorsque le traitement antiviral est arrêté sauf justification contraire. Des réponses excessives du taux de plaquettes ou des anomalies hépatiques sévères nécessitent également l'arrêt d'eltrombopag.

    Aplasie médullaire sévère

    Posologie initiale

    Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 50 mg une fois par jour. Pour les patients originaires d'Asie, eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le traitement ne doit pas être initié lorsque les patients présentent des anomalies cytogénétiques du chromosome 7.

    Surveillance et adaptation posologique

    La réponse hématologique nécessite une adaptation posologique, généralement jusqu'à 150 mg, et peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La dose d'eltrombopag doit être adaptée par palier de 50 mg toutes les 2 semaines dans le but d'obtenir le taux plaquettaire cible ≥50 000/µl. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée à 50 mg par jour avant d'adapter la dose par palier de 50 mg. La dose journalière ne doit pas excéder 150 mg. Le bilan hématologique et les tests hépatiques doivent être contrôlés régulièrement tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag doit être modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 3.

    Tableau 3 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une aplasie médullaire sévère

    Taux de plaquettesAdaptation de la dose ou réponse
    <50 000/µl après au moins 2 semaines de traitementAugmenter la dose journalière par palier de 50 mg jusqu'à un maximum de 150 mg/jour. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour, augmenter la dose à 50 mg par jour avant d'adapter la dose par palier de 50 mg.
    De ≥50 000/µl à ≤150 000/µlUtiliser la dose la plus faible d'eltrombopag afin de maintenir le taux plaquettaire
    De >150 000/µl à ≤250 000/µlDiminuer la dose journalière par palier de 50 mg. Attendre 2 semaines avant d'évaluer les effets de cette diminution et d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
    >250 000/µlArrêter eltrombopag ; pendant au moins une semaine. Une fois le taux de plaquettes ≤100 000/µl, réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de 50 mg.

    Réduction de dose en fonction des réponses des trois lignées cellulaires sanguines (lymphocytes, érythrocytes, et plaquettes)

    Pour les patients qui ont obtenu une réponse des trois lignées, et qui n'ont plus besoin de transfusion, pendant une durée d'au moins 8 semaines : la dose d'eltrombopag peut être réduite de 50%.

    Si les taux restent stables après 8 semaines à la dose réduite, l'eltrombopag doit alors être interrompu et les numérations sanguines doivent être surveillées. Si le taux de plaquettes chute <30 000/µl, l'hémoglobine chute <9 g/dl ou le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) est <0,5 x 109/l, eltrombopag peut être réintroduit à la dose précédemment efficace.

    Arrêt du traitement

    Si aucune réponse hématologique n'a eu lieu après 16 semaines de traitement par eltrombopag, le traitement doit être arrêté. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il faut évaluer si la poursuite du traitement par eltrombopag est nécessaire (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Des réponses excessives du taux de plaquettes (comme indiqué dans le Tableau 3) ou des anomalies hépatiques sévères nécessitent également l'arrêt d'eltrombopag (voir rubrique Effets indésirables).

    Populations particulières

    Insuffisance rénale

    Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Eltrombopag doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une fonction rénale altérée, et une surveillance étroite de ces patients doit être réalisée, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une analyse d'urine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

    Insuffisance hépatique

    Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Si l'utilisation d'eltrombopag est estimée nécessaire chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique, la dose d'initiation doit être de 25 mg une fois par jour. Après initiation d'un traitement par eltrombopag chez les patients insuffisants hépatiques, un délai de 3 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose.

    Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients thrombopéniques avec une infection chronique par le VHC et ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh ≤6). Les patients atteints d'une infection chronique par le VHC et les patients atteints d'une aplasie médullaire sévère avec une insuffisance hépatique doivent initier le traitement par eltrombopag à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Après l'initiation d'eltrombopag chez les patients ayant une insuffisance hépatique, un délai de 2 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose.

    Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thrombo-emboliques, chez les patients thrombopéniques ayant une maladie hépatique chronique avancée, traités par eltrombopag, soit dans le cadre de la préparation à un acte chirurgical invasif soit chez les patients infectés par le VHC recevant un traitement antiviral (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

    Patients âgés

    Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients ayant une TI âgés de 65 ans et plus sont limitées et aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une TI âgés de plus de 85 ans. Les études cliniques réalisées avec eltrombopag n'ont globalement pas révélé de différences cliniquement significatives concernant la sécurité d'eltrombopag entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses au traitement entre les patients âgés et les patients plus jeunes, bien qu'une exacerbation de la sensibilité ne peut être exclue chez certains patients plus âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

    Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC et les patients atteints d'une aplasie médullaire sévère âgés de plus de 75 ans sont limitées. La prudence est requise chez ces patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Patients originaires d'Asie

    Pour les patients originaires d'Asie (tels que les Chinois, Japonais, Taïwanais, Coréens ou Thaïlandais) y compris ceux ayant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag doit être initié à une dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

    La surveillance du taux plaquettaire des patients doit être maintenue et les adaptations ultérieures des doses devront suivre les critères standard.

    Population pédiatrique

    Revolade n'est pas recommandé chez les enfants de moins d'un an ayant une TI en raison de données de sécurité et d'efficacité insuffisantes. La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans) présentant une thrombopénie associée à une infection par le VHC chronique ou une aplasie médullaire sévère.

    Aucune donnée n'est disponible.

  • Mode d'administration

    Voie orale.

    Les comprimés doivent être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après la prise de produits tels que les antiacides, produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium), ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple : fer, calcium, magnésium, aluminium, sélénium et zinc) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

DEMANDER IMMEDIATEMENT UNE AIDE MEDICALE en cas de :
- gonflement, douleur ou sensibilité dans une jambe,
- essoufflement soudain, surtout en même temps qu’une douleur aiguë dans la poitrine ou d'une accélération de la respiration,
- douleur abdominale, augmentation du volume de l'abdomen, sang dans les selles.

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas :
- d'un jaunissement de la peau ou du blanc de l'oeil,
- d'urines anormalement foncées,
- de selles noirâtres et goudronneuses,
- de sang dans les selles,
- de vomissements de sang ou d'une matière qui ressemble à du marc de café,
- de bleus ou de saignements à l’arrêt du traitement.

NE PAS PRENDRE ce médicament dans les 2 heures avant ou 4 heures après la prise :

-  d'un antiacide,

-  produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium),

- des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple : fer, calcium, magnésium, aluminium, sélénium et zinc).

Utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement afin d'éviter toute grossesse. 

PRUDENCE lors de la conduite de véhicule(s) ou de l'utilisation de machine(s) (possibilité de sensations vertigineuses, d'un manque de vigilance).

Résumé du profil de sécurité

Thrombopénie immunologique chez les patients adultes et pédiatriques

La sécurité de Revolade a été étudiée dans des études poolées, contrôlées versus placebo, en double- aveugle, TRA100773A et B, TRA102537 (RAISE) et TRA113765, dans lesquelles 403 patients ont été exposés à Revolade et 179 patients au placebo, ainsi que les données des études en ouvert terminées TRA108057, TRA105325 (EXTEND) et TRA112940. Les patients ont reçu le médicament jusqu'à 8 ans (dans EXTEND). Les effets indésirables graves les plus importants étaient hépatotoxité et évènements thrombotiques/thrombo-emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10% des patients incluaient : nausées, diarrhée et augmentation des alanine aminotransférases.

La sécurité de Revolade dans la population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans) précédemment traitée pour une TI a été démontrée dans deux études. PETIT2 (TRA115450) était une étude en 2 phases, une en double-aveugle et une en ouvert, randomisée et contrôlée versus placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2/1 et ont reçu Revolade (n=63) ou du placebo (n=29) jusqu'à 13 semaines pendant la période randomisée de l'étude. PETIT (TRA108062) était une étude en 3 phases, échelonnées en cohortes, en ouvert, en double-aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2 :1 et ont reçu Revolade (n=44) ou du placebo (n=21) jusqu'à 7 semaines. Le profil des effets indésirables était comparable à celui observé chez les adultes avec quelques effets indésirables supplémentaires marqués ? dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables les plus fréquents dans la population pédiatrique ayant une TI âgée de 1 an et plus (supérieur ou égal à 3% et supérieur au placebo) étaient : infection des voies respiratoires hautes, rhinopharyngite, toux, pyrexie, douleur abdominale, douleur oropharyngée, douleur dentaire et rhinorrhée.

Thrombopénie associée à l'hépatite C (VHC) chez les patients adultes

ENABLE 1 (TPL103922 n=716) et ENABLE 2 (TPL108390 n=805) étaient des études randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo, multicentriques, étudiant l'efficacité et la sécurité de Revolade chez les patients atteints d'une thrombopénie associée à une infection au VHC et qui étaient éligibles à l'initiation d'une thérapie antivirale. Dans ces études VHC, la population prise en compte pour l'évaluation de la sécurité comprenait tous les patients randomisés qui recevaient le médicament de l'étude en double-aveugle lors de la partie 2 de ENABLE 1 (traitement par Revolade n=450, traitement par placebo n=232) et ENABLE 2 (traitement par Revolade n=506, traitement par placebo n=253). Les patients étaient analysés selon le traitement reçu (population totale de sécurité dans les études en double aveugle, Revolade n=955 et placebo n=484). Les effets indésirables graves les plus importants identifiés étaient hépatotoxicité et évènements thrombotiques/thrombo-emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10% des patients incluaient : céphalées, anémie, diminution de l'appétit, toux, nausées, diarrhée, hyperbilirubinémie, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons et œdème.

Aplasie médullaire sévère chez les patients adultes

Dans l'aplasie médullaire sévère, la sécurité d'eltrombopag a été évaluée dans une étude, en ouvert, comportant un seul bras (N=43) dans laquelle 11 patients (26%) ont été traités pendant >6 mois et 7 patients (21%) ont été traités pendant >1 an. Les effets indésirables graves les plus importants étaient neutropénie fébrile et sepsis/infection. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins 10% des patients ont inclus céphalées, sensations vertigineuses, toux, douleur oropharyngée, nausées, diarrhée, douleur abdominale, augmentation des transaminases, arthralgie, douleur dans les extrémités, fatigue et pyrexie.

Résumé des effets indésirables

Les événements indésirables des études dans la TI de l'adulte (N =763), dans la TI de l'enfant (N =171), dans le VHC (N = 1 520), dans l'AMS (N=43) et dans les notifications post-commercialisation sont listés ci-dessous, selon les classes d'organe et fréquences MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Population des études dans la TI

Classe de systèmes d'organesFréquenceEffet indésirable
Infections et infestationsTrès fréquentRhinopharyngite ?, infection des voies aériennes supérieures?
FréquentPharyngite, grippe, herpès buccal, pneumonie, sinusite, angine, infections de l'appareil respiratoire, gingivite
Peu fréquentInfection cutanée
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)Peu fréquentCancer rectosigmoïde
Affections hématologiques et du système lymphatiqueFréquentAnémie, hyperéosinophilie, hyperleucocytose, thrombopénie, hémoglobine diminuée, globules blancs diminués
Peu fréquentAnisocytose, anémie hémolytique, myélocytose, numération de polynucléaires neutrophiles augmentée, présence de myélocytes, numération plaquettaire augmentée, hémoglobine augmentée
Affections du système immunitairePeu fréquentHypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutritionFréquentHypokaliémie, diminution de l'appétit, augmentation de l'uricémie
Peu fréquentAnorexie, goutte, hypocalcémie
Affections psychiatriquesFréquentTrouble du sommeil, dépression
Peu fréquentApathie, humeur modifiée, état larmoyant
Affections du système nerveuxFréquentParesthésie, hypoesthésie, somnolence, migraine
Peu fréquentTremblements, troubles de l'équilibre, dysesthésie, hémiparésie, migraine avec aura, neuropathie périphérique, neuropathie sensitive périphérique, troubles de la parole, neuropathie toxique, céphalées vasculaires
Affections oculairesFréquentSécheresse oculaire, vision floue, douleur oculaire, baisse de l'acuité visuelle
Peu fréquentOpacité lenticulaire, astigmatisme, cataracte corticale, augmentation lacrymale, hémorragie rétinienne, épithéliopathie pigmentaire rétinienne, troubles de la vision, examens de l'acuité visuelle anormaux, blépharite, kératoconjonctivite sèche
Affections de l'oreille et du labyrintheFréquentDouleur auriculaire, vertige
Affections cardiaquesPeu fréquentTachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles cardiovasculaires, cyanose, tachycardie sinusale, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme
Affections vasculairesFréquentThrombose veineuse profonde, hématome, bouffée de chaleur
Peu fréquentEmbolie, thrombophlébite superficielle, bouffée congestive
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesTrès fréquentToux ?
Fréquentdouleur oropharyngée, rhinorrhée ?
Peu fréquentEmbolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, inconfort nasal, bulles oropharyngées, troubles des sinus, syndrome d'apnée du sommeil
Affections gastro-intestinalesTrès fréquentNausées, diarrhées ?
FréquentUlcération buccale, douleur dentaire?, vomissements, douleur abdominale*, hémorragies buccales, flatulence * Très fréquent dans la TI de l'enfant
Peu fréquentSécheresse buccale, glossodynie, abdomen sensible, selles décolorées, intoxication alimentaire, selles fréquentes, hématémèse, gêne buccale
Affections hépatobiliairesTrès fréquentAugmentation de l'alanine aminotransférase
FréquentAugmentation de l'aspartate aminotransférase, hyperbilirubinémie, fonction hépatique anormale
Peu fréquentCholestase, lésion hépatique, hépatite, lésion hépatique d'origine médicamenteuse
Affections de la peau et du tissu sous-cutanéFréquentEruption cutanée, alopécie, hyperhidrose, prurit généralisé, pétéchie
Peu fréquentUrticaire, dermatose, sueur froide, érythème, mélanose, troubles de la pigmentation, altération de la couleur cutanée, exfoliation cutanée
Affections musculo- squelettiques et systémiquesFréquentMyalgie, spasme musculaire, douleurs musculo-squelettiques, douleur osseuse, douleur dorsale
Peu fréquentFaiblesse musculaire
Affections du rein et des voies urinairesFréquentProtéinurie, augmentation de la créatininémie, microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale
Peu fréquentInsuffisance rénale, leucocyturie, néphropathie lupique, nycturie, augmentation de l'urémie, augmentation du ratio protéine/créatinine dans l'urine
Affections des organes de reproduction et du seinFréquentMénorragie
Troubles généraux et anomalies au site d'administrationFréquentPyrexie *, douleur thoracique, asthénie * Très fréquent dans la TI de l'enfant
Peu fréquentSensation de chaleur, hémorragie d'un vaisseau au site de ponction, sensation de nervosité, inflammation des plaies, malaise, sensation de corps étranger
InvestigationsFréquentAugmentation des phosphatases alcalines sériques
Peu fréquentAugmentation de l'albuminémie, augmentation des protéines totales, diminution de l'albuminémie, augmentation du pH urinaire
Lésions, intoxications et complications liées aux procéduresPeu fréquentBrûlure solaire
  • Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans).

    Des augmentations des alanine aminotransférases et des aspartate aminotransférases peuvent survenir simultanément, mais à des fréquences plus faibles.

    Terme groupé avec les termes préférés atteinte rénale aigue et insuffisance rénale

    Population des études dans le VHC (en association avec un traitement antiviral par interféron et ribavirine)

    Classe de systèmes d'organesFréquenceEffet indésirable
    Infections et infestationsFréquentInfection urinaire, infection des voies aériennes supérieures, bronchite, rhinopharyngite, grippe, herpès buccal
    Peu fréquentGastro-entérite, pharyngite
    Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)FréquentTumeur hépatique maligne
    Affections hématologiques et du système lymphatiqueTrès fréquentAnémie
    FréquentLymphopénie
    Peu fréquentAnémie hémolytique
    Troubles du métabolisme et de la nutritionTrès fréquentDiminution de l'appétit
    FréquentHyperglycémie, perte pondérale anormale
    Affections psychiatriquesFréquentDépression, anxiété, troubles du sommeil
    Peu fréquentEtat confusionnel, agitation
    Affections du système nerveuxTrès fréquentCéphalées
    FréquentSensations vertigineuses, troubles de l'attention, dysgueusie, encéphalopathie hépatique, léthargie, atteinte de la mémoire, paresthésie
    Affections oculairesFréquentCataracte, exsudats rétiniens, sécheresse oculaire, ictère oculaire, hémorragie rétinienne
    Affections de l'oreille et du labyrintheFréquentVertige
    Affections cardiaquesFréquentPalpitations
    Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesTrès fréquentToux
    FréquentDyspnée, douleur oropharyngée, dyspnée d'effort, toux productive
    Affections gastro-intestinalesTrès fréquentNausées, diarrhée
    FréquentVomissements, ascites, douleur abdominale, douleur abdominale haute, dyspepsie, sécheresse buccale, constipation, distension abdominale, douleurs dentaires, stomatite, reflux gastro- œsophagien, hémorroïdes, abdomen sensible, varices œsophagiennes
    Peu fréquentHémorragies des varices œsophagiennes, gastrite, stomatite aphteuse
    Affections hépatobiliairesFréquentHyperbilirubinémie, ictère, lésion hépatique d'origine médicamenteuse
    Peu fréquentThrombose veineuse portale, défaillance hépatique
    Affections de la peau et du tissu sous-cutanéTrès fréquentPrurit
    FréquentEruption cutanée, sécheresse cutanée, eczéma, éruption cutanée prurigineuse, érythème, hyperhidrose, prurit généralisé, alopécie
    Peu fréquentLésions cutanées, altération de la couleur cutanée, hyperpigmentation cutanée, sueurs nocturnes
    Affections musculo- squelettiques et systémiquesTrès fréquentMyalgie
    FréquentArthralgie, spasmes musculaires, douleur dorsale, douleurs des extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleur osseuse
    Affections du rein et des voies urinairesPeu fréquentMicroangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale , dysurie
    Troubles généraux et anomalies au site d'administrationTrès fréquentPyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons
    FréquentIrritabilité, douleur, malaise, réaction au site d'injection, douleur thoracique non cardiaque, œdème, œdème périphérique
    Peu fréquentPrurit au site d'injection, éruption au site d'injection, gêne au niveau thoracique
    InvestigationsFréquentAugmentation de la bilirubinémie, perte de poids,globules blancs diminués, hémoglobine diminuée, numération de polynucléaires neutrophiles diminuée, augmentation de l'INR (« International Normalised Ratio »), temps de céphaline activée prolongé, augmentation du glucose dans le sang, diminution de l'albuminémie
    Peu fréquentIntervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme

    Terme groupé avec les termes préférés oligurie, atteinte rénale et insuffisance rénale

    Population des études dans l'AMS

    Classe de systèmes d'organesFréquenceEffet indésirable
    Affections hématologiques et du système lymphatiqueFréquentNeutropénie, infarctus splénique
    Troubles du métabolisme et de la nutritionFréquentSurcharge en fer, diminution de l'appétit, hypoglycémie, augmentation de l'appétit
    Affections psychiatriquesFréquentAnxiété, dépression
    Affections du système nerveuxTrès fréquentCéphalées, sensations vertigineuses
    FréquentSyncope
    Affections oculairesFréquentSécheresse oculaire, cataracte, ictère oculaire, vision floue, troubles de la vision, corps flottants vitréens
    Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesTrès fréquentToux, douleur oropharyngée, rhinorrhée
    FréquentEpistaxis
    Affections gastro-intestinalesTrès fréquentDiarrhée, nausées, saignement gingival, douleur abdominale
    FréquentVésicule sur la muqueuse buccale, douleur buccale, vomissements, gêne abdominale, constipation, distension abdominale, dysphagie, selles décolorées, gonflement de la langue, troubles de la motilité gastro-intestinale, flatulence
    Affections hépatobiliairesTrès fréquentAugmentation des transaminases
    FréquentAugmentation de la bilirubine sanguine (hyperbilirubinémie), ictère
    Fréquence indéterminéeLésion hépatique d'origine médicamenteuse* *Des cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont été rapportés chez des patients ayant une TI et infectés par le VHC
    Affections de la peau et du tissu sous-cutanéFréquentPétéchies, éruption cutanée, prurit, urticaire, lésions cutanées, éruption maculeuse
    Fréquence indéterminéeAltération de la couleur cutanée, hyperpigmentation cutanée
    Affections musculo- squelettiques et systémiquesTrès fréquentArthralgie, douleurs des extrémités, spasmes musculaires
    FréquentDouleur dorsale, myalgie, douleur osseuse
    Affections du rein et des voies urinairesFréquentChromaturie
    Troubles généraux et anomalies au site d'administrationTrès fréquentFatigue, pyrexie, frissons
    FréquentAsthénie, œdème périphérique, malaise
    InvestigationsFréquentAugmentation des CPK (créatine phosphokinase)

    Description de certains effets indésirables

    Evénements thrombotiques/thrombo-emboliques (ETE)

    Dans 3 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, parmi les patients adultes ayant une TI recevant eltrombopag (n=446), 17 patients ont présenté un total de 19 ETE, qui ont inclus (par ordre décroissant d'incidence) : thromboses veineuses profondes (n=6), embolies pulmonaires (n=6), infarctus aigu du myocarde (n=2), accidents vasculaires cérébraux (n=2), embolies (n=1) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Dans une étude contrôlée versus placebo (n=288, population évaluable pour la tolérance), après 2 semaines de traitement dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs, 6 des 143 patients adultes (4%) ayant une maladie hépatique chronique et recevant eltrombopag ont présenté 7 ETE du système veineux portal et 2 des 145 patients (1%) du groupe placebo ont présenté 3 ETE. Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté un ETE à un taux de plaquettes >200 000/µl.

    Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié chez les patients ayant présenté un ETE, à l'exception d'un taux de plaquettes ≥200 000/µl (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC (n=1 439), 38 des 955 patients (4%) traités par eltrombopag ont présenté un ETE et 6 des 484 patients (1 %) du groupe placebo ont présenté un ETE. La thrombose veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2% chez les patients traités par eltrombopag versus < 1% pour le placebo) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou un score MELD ≥10 avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport à ceux ayant des taux plus élevés d'albumine ; les patients âgés de ≥60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport aux patients plus jeunes.

    Décompensation hépatique (utilisation avec l'interféron)

    Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent un traitement par interféron alfa. Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) que dans le bras placebo (6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (≤35 g/l) ou un score « MELD » ≥10 à l'initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique moins avancée. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Hépatotoxicité

    Dans les études cliniques contrôlées dans la TI avec eltrombopag, des augmentations des taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine sérique ont été observées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Ces augmentations étaient pour la plupart légères à modérées (Grade 1-2), réversible, et n'étaient accompagnées d'aucun symptôme cliniquement significatif, pouvant indiquer une fonction hépatique altérée. Au cours des 3 études contrôlées, versus placebo dans la TI de l'adulte, 1 patient dans le groupe placebo et 1 patient dans le groupe eltrombopag ont présenté une anomalie de Grade 4 des tests hépatiques. Dans deux études contrôlées versus placebo chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) ayant une TI, un taux d'ALAT ≥3 x LSN a été rapporté chez 4,7% et 0% des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo.

    Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients infectés par le VHC, des taux d'ALAT ou ASAT ≥3 x LSN ont été rapportés chez 34% et 38% des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo. La plupart des patients recevant eltrombopag en association avec peginterféron/ribavirine présenteront une hyperbilirubinémie indirecte. De façon globale, un taux de bilirubine totale ≥1,5 x LSN a été rapporté chez 76% et 50% des patients respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo.

    Dans une étude de phase II, comportant un seul bras, en monothérapie, dans l'AMS réfractaire, des ALAT ou ASAT >3 x LSN simultanément avec une bilirubine totale (indirecte) >1,5 x LSN ont été rapportées chez 5% des patients. Une bilirubine totale >1,5 x LSN a eu lieu chez 14% des patients.

    Thrombopénie après arrêt du traitement

    Dans les 3 études cliniques contrôlées dans la TI, des diminutions transitoires des taux de plaquettes à des valeurs inférieures à celles à l'inclusion ont été observées respectivement dans 8% et 8% des groupes eltrombopag et placebo après arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

    Au cours du programme clinique, aucun patient n'a présenté d'anomalies cliniquement significatives de la moelle osseuse ou d'éléments cliniques qui indiqueraient un dysfonctionnement de la moelle osseuse. Chez un petit nombre de patients ayant une TI, le traitement par eltrombopag a été arrêté en raison de la réticuline dans la moelle osseuse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Anomalies cytogénétiques

    Dans l'étude de phase II dans l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag avec une dose de départ de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1% des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans l'étude était de 2,9 mois.

    Dans l'étude clinique de phase II dans l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag à une dose de 150 mg/jour (avec des modifications relatives à l'âge ou l'origine ethnique tel qu'indiqué) (ELT116826), l'incidence des anomalies cytogénétiques nouvelles a été observée chez 22,6% des patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les 7 patients avaient une cytogénétique normale à l'inclusion. Six patients ont eu des anomalies cytogénétiques au 3ème mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies cytogénétiques au 6ème mois.

    Hémopathies malignes

    Dans l'étude, en ouvert, comportant un seul bras dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez trois patients (7%) à la suite du traitement par eltrombopag. Dans les deux études en cours (ELT116826 et ELT116643), 1/28 patients (4%) et 1/62 patients (2%) ont été diagnostiqués avec un SMD ou une LAM, dans chaque étude.

    Déclaration des effets indésirables suspectés

    La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Rhinopharyngite
  • Infection des voies respiratoires hautes
  • Pharyngite
  • Grippe
  • Herpès oral
  • Rhinite
  • Pneumonie
  • Sinusite
  • Angine
  • Infection des voies respiratoires
  • Gingivite
  • Infection cutanée
  • Cancer rectosigmoïdien
  • Anémie
  • Hyperéosinophilie
  • Hyperleucocytose
  • Thrombopénie
  • Diminution de l'hémoglobine
  • Diminution du nombre de globules blancs
  • Anisocytose
  • Anémie hémolytique
  • Augmentation des polynucléaires neutrophiles
  • Présence de myélocytes
  • Elévation de la numération plaquettaire
  • Augmentation de l'hémoglobine
  • Hypersensibilité
  • Hypokaliémie
  • Diminution de l'appétit
  • Augmentation de l'uricémie
  • Anorexie
  • Goutte
  • Hypocalcémie
  • Trouble du sommeil
  • Dépression
  • Apathie
  • Trouble de l'humeur
  • Pleurs
  • Paresthésie
  • Hypo-esthésie
  • Somnolence
  • Migraine
  • Tremblement
  • Trouble de l'équilibre
  • Dysesthésie
  • Hémiparésie
  • Migraine avec aura
  • Neuropathie périphérique
  • Neuropathie sensitive périphérique
  • Trouble de la parole
  • Neuropathie toxique
  • Céphalée vasculaire
  • Sécheresse oculaire
  • Vision floue
  • Douleur oculaire
  • Diminution de l'acuité visuelle
  • Opacité lenticulaire
  • Astigmatisme
  • Cataracte corticale
  • Augmentation de l'activité lacrymale
  • Hémorragie rétinienne
  • Epithéliopathie pigmentaire rétinienne
  • Trouble de la vision
  • Examens de l'acuité visuelle anormaux
  • Blépharite
  • Kératoconjonctivite sèche
  • Douleur auriculaire
  • Vertige labyrinthique
  • Tachycardie
  • Infarctus aigu du myocarde
  • Trouble cardiovasculaire
  • Cyanose
  • Tachycardie sinusale
  • Prolongation de l'intervalle QT
  • Thrombose veineuse profonde
  • Hématome
  • Bouffée de chaleur
  • Embolie
  • Thrombophlébite superficielle
  • Bouffée congestive
  • Toux
  • Douleur oropharyngée
  • Rhinorrhée
  • Embolie pulmonaire
  • Infarctus pulmonaire
  • Inconfort nasal
  • Vésicule oropharyngée
  • Trouble des sinus
  • Syndrome d'apnée du sommeil
  • Nausée
  • Diarrhée
  • Ulcération buccale
  • Douleur dentaire
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Hémorragie buccale
  • Flatulence
  • Sécheresse buccale
  • Glossodynie
  • Inconfort abdominal
  • Décoloration des selles
  • Intoxication alimentaire
  • Selles fréquentes
  • Hématémèse
  • Inconfort oral
  • Augmentation des ALAT
  • Augmentation des ASAT
  • Hyperbilirubinémie
  • Fonction hépatique anormale
  • Cholestase
  • Lésion hépatique
  • Hépatite
  • Hépatite médicamenteuse
  • Eruption cutanée
  • Alopécie
  • Hyperhidrose
  • Prurit généralisé
  • Pétéchie
  • Urticaire
  • Dermatose
  • Sueur froide
  • Erythème
  • Mélanose cutanée
  • Trouble de la pigmentation
  • Décoloration cutanée
  • Exfoliation cutanée
  • Myalgie
  • Spasme musculaire
  • Douleur musculosquelettique
  • Douleur osseuse
  • Douleur dorsale
  • Faiblesse musculaire
  • Protéinurie
  • Augmentation de la créatininémie
  • Micro-angiopathie thrombotique
  • Insuffisance rénale
  • Leucocyturie
  • Néphropathie lupique
  • Nycturie
  • Augmentation de l'urémie
  • Augmentation du ratio protéine/créatinine dans l'urine
  • Ménorragie
  • Pyrexie
  • Douleur thoracique
  • Asthénie
  • Sensation de chaleur
  • Hémorragie au point de ponction veineuse
  • Sensation d'énervement
  • Inflammation des plaies
  • Malaise
  • Sensation de corps étranger
  • Augmentation de la phosphatase alcaline
  • Augmentation de l'albuminémie
  • Augmentation des protéines totales
  • Diminution de I'albuminémie
  • Augmentation du pH urinaire
  • Erythème solaire
  • Infection urinaire
  • Bronchite
  • Gastro-entérite
  • Tumeur hépatique maligne
  • Lymphopénie
  • Hyperglycémie
  • Perte anormale de poids
  • Anxiété
  • Confusion
  • Agitation
  • Céphalée
  • Sensation de vertige
  • Trouble de l'attention
  • Dysgueusie
  • Encéphalopathie hépatique
  • Léthargie
  • Altération de la mémoire
  • Cataracte
  • Exsudat rétinien
  • Ictère oculaire
  • Palpitation
  • Dyspnée
  • Dyspnée d'effort
  • Toux productive
  • Ascite
  • Douleur abdominale haute
  • Dyspepsie
  • Constipation
  • Distension abdominale
  • Stomatite
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Hémorroïde
  • Varices oesophagiennes
  • Hémorragie digestive par rupture des varices oesophagiennes
  • Gastrite
  • Stomatite aphteuse
  • Ictère
  • Thrombose de la veine porte
  • Défaillance hépatique
  • Prurit cutané
  • Sécheresse cutanée
  • Eczéma
  • Eruption cutanée prurigineuse
  • Lésion cutanée
  • Sueur nocturne
  • Arthralgie
  • Douleur des extrémités
  • Dysurie
  • Fatigue
  • Syndrome pseudo-grippal
  • Frissons
  • Irritabilité
  • Douleur
  • Réaction au site d'injection
  • Douleur thoracique non cardiaque
  • Oedème
  • Oedème périphérique
  • Prurit au site d'injection
  • Eruption au site d'injection
  • Gêne thoracique
  • Augmentation de la bilirubinémie
  • Perte de poids
  • Diminution des neutrophiles
  • Augmentation de l'INR
  • Allongement du TCA
  • Augmentation de la glycémie
  • Neutropénie
  • Infarctus splénique
  • Surcharge martiale
  • Hypoglycémie
  • Augmentation de l'appétit
  • Syncope
  • Prurit oculaire
  • Corps flottants vitréens
  • Epistaxis
  • Saignement gingival
  • Vésicule de la muqueuse buccale
  • Douleur buccale
  • Dysphagie
  • Gonflement de la langue
  • Trouble de la motilité gastro-intestinale
  • Augmentation des transaminases
  • Eruption maculeuse
  • Hyperpigmentation cutanée
  • Chromaturie
  • Augmentation des CPK
  • Neutropénie fébrile
  • Accident vasculaire cérébral
  • Décompensation d'une insuffisance hépatique
  • Péritonite bactérienne
  • Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
  • Anomalie cytogénétique
  • Syndrome myélodysplasique
  • Leucémie aiguë myéloïde
Contre-indications

Hypersensibilité à eltrombopag ou à l'un des excipients, mentionnés à la rubrique Composition.

LISTE:

  • Hypersensibilité eltrombopag
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Allaitement
  • Anomalie cytogénétique du chromosome 7 dans l'indication aplasie médullaire acquise sévère
  • Insuffisance hépatique dans l'indication thrombopénie immunologique primaire
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des événements thrombo-emboliques potentiellement d'issue fatale, chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC avec une maladie hépatique chronique avancée, définie par un taux bas d'albumine ≤35 g/l ou un score du modèle pour la maladie hépatique au stade terminal « MELD » (« Model for End Stage Liver Disease ») ≥10, lorsqu'ils sont traités par eltrombopag en association avec un traitement à base d'interféron. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une réponse virologique soutenue (RVS) par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d'albumine ≤35 g/l) par rapport à l'ensemble du groupe. Le traitement par eltrombopag chez ces patients doit être initié uniquement par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hépatite C avancée et uniquement lorsque les risques de thrombopénie ou de suspension du traitement antiviral justifient une intervention. Si le traitement est considéré comme étant cliniquement justifié, une surveillance étroite de ces patients est nécessaire.

Association avec des agents antiviraux à action directe

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies en association avec des agents antiviraux à action directe approuvés dans le traitement de l'infection chronique par l'hépatite C.

Risque d'hépatotoxicité

L'administration d'eltrombopag peut entraîner un dysfonctionnement de la fonction hépatique et une hépatotoxicité sévère, pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique Effets indésirables).

Les taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine doivent être mesurés, préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'adaptation de la dose, et mensuellement une fois la dose stable établie. Eltrombopag inhibe l'UGT1A1 et l'OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie indirecte. Si la bilirubine est élevée, un fractionnement doit être réalisé. Les tests sériques hépatiques anormaux doivent être contrôlés de façon répétée dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les tests sériques hépatiques doivent être contrôlés jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux. Eltrombopag doit être arrêté si les taux d'ALAT augmentent (3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] chez les patients avec une fonction hépatique normale ou 3 fois la valeur initiale ou >5 x LSN, la plus faible valeur étant retenue, chez les patients ayant des transaminases élevées avant le traitement) et sont :

  • progressifs, ou

  • persistants pendant ≥4 semaines, ou

  • associés à une augmentation de la bilirubine directe, ou

  • accompagnés de symptômes cliniques de lésion hépatique ou mettant en évidence une décompensation hépatique.

    Eltrombopag doit être administré avec précaution chez les patients ayant une maladie hépatique. Lors de l'administration d'eltrombopag chez les patients présentant une TI et les patients présentant une aplasie médullaire sévère (AMS) ayant une insuffisance hépatique, une dose d'initiation d'eltrombopag plus faible doit être utilisée et une surveillance étroite de ces patients doit être mise en place (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

    Décompensation hépatique (utilisation avec interféron)

    Décompensation hépatique chez les patients ayant une hépatite C chronique : les patients ayant un taux d'albumine bas (≤35 g/l) ou avec un score MELD ≥10 à l'initiation doivent être surveillés.

    Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent le traitement par interféron alfa. Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) est apparue plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) par rapport au bras placebo (6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (≤35 g/l) ou avec un score MELD ≥10 à l'initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique moins avancée. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de patients obtenant une RVS par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d'albumine ≤35 g/l) par rapport à l'ensemble du groupe. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique. Le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'interféron concerné doit servir de référence pour les critères d'arrêt. Eltrombopag doit être arrêté si le traitement antiviral est arrêté en raison d'une décompensation hépatique.

    Complications thrombotiques/thrombo-emboliques

    Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement à base d'interféron (n = 1439), 38 des 955 patients (4%) traités par eltrombopag et 6 des 484 patients (1%) du groupe placebo ont présenté des événements thrombo-emboliques (ETE). Les complications thrombotiques/thrombo-emboliques rapportées comprenaient des événements à la fois veineux et artériels. La majorité des ETE étaient non graves et étaient résolus à la fin de l'étude. La thrombose veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2% chez les patients traités par eltrombopag versus <1% pour le placebo). Aucune relation temporelle spécifique entre le début du traitement et la survenue de l'ETE n'a été observée. Les patients ayant un taux d'albumine bas (≤35 g/l) ou un score MELD ≥10 avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE que ceux avec des taux plus élevés d'albumine, les patients âgés de ≥60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport aux patients plus jeunes. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients doivent être étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes d'ETE.

    Le risque d'ETE s'est avéré augmenté chez les patients ayant une maladie hépatique chronique (MHC), traités par 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 2 semaines, dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Six des 143 patients adultes (4%) ayant une MHC et recevant eltrombopag ont présenté des ETE (tous du système veineux portal) et 2 des 145 patients (1%) du groupe placebo ont présenté des ETE (un du système veineux portal et un infarctus du myocarde). Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une complication thrombotique à un taux de plaquettes >200 000/µl, et ce dans les 30 jours après la dernière dose d'eltrombopag.

    Eltrombopag n'est pas indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une maladie hépatique chronique dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs.

    Dans les études cliniques réalisées avec eltrombopag dans la TI, des événements thrombo-emboliques ont été observés à des taux de plaquettes bas et normaux. Eltrombopag doit être administré avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thrombo-embolisme, incluant, mais non limités à, des facteurs de risque héréditaires (par exemple : Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risques acquis (par exemple : déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des périodes d'immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs et traitements hormonaux de substitution, en cas de chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. Les taux plaquettaires doivent être attentivement contrôlés et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement par eltrombopag doit être envisagé si le taux plaquettaire excède le taux cible (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients à risque d'ETE quelle qu'en soit l'étiologie.

    Aucun cas d'ETE n'a été identifié dans les études cliniques dans l'AMS réfractaire. Cependant, le risque relatif à ces évènements ne peut être exclus dans cette population de patients du fait du nombre limité de patients exposés. La dose autorisée la plus élevée étant indiquée chez les patients ayant une AMS (150 mg/jour) et étant donnée la nature de la réaction, les ETE peuvent survenir dans cette population de patients.

    Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag, s'il est jugé approprié, doit être administré avec précaution (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

    Risque de saignement après arrêt d'eltrombopag

    Chez les patients ayant une TI, la thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par eltrombopag. Chez la majorité des patients, les taux plaquettaires après arrêt d'eltrombopag reviennent aux taux initiaux dans les 2 semaines, ce qui augmente le risque de saignement et peut dans certains cas entraîner un saignement. Ce risque est augmenté en cas d'arrêt du traitement par eltrombopag alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. En cas d'interruption du traitement par eltrombopag, il est recommandé de reprendre le traitement de la TI selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt définitif des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes. Les taux plaquettaires doivent être surveillés hebdomadairement pendant 4 semaines après arrêt du traitement par eltrombopag.

    Dans les études cliniques VHC, une incidence plus élevée des saignements gastro-intestinaux, incluant des cas graves et d'issue fatale, a été rapportée suite à l'arrêt du peginterféron, de la ribavirine et d'eltrombopag. Après l'arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés pour tout signe et symptôme de saignement gastro-intestinal.

    Formation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse

    Eltrombopag peut accroître le risque de développement ou d'augmentation des fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Comme avec tous les autres agonistes du récepteur à la thrombopoïétine (TPO-R), la pertinence de ce risque n'a pas encore été établie.

    Préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, les frottis de sang périphérique doivent être attentivement examinés afin d'établir un profil initial des anomalies morphologiques cellulaires. Une fois la dose stable d'eltrombopag établie, un hémogramme complet sera effectué tous les mois. Si des cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis de sang périphérique doivent être effectués afin de détecter toute nouvelle anomalie morphologique ou une aggravation des anomalies existantes (par exemple : globules rouges en forme de larme et nucléés, globules blancs immatures) ou une cytopénie. Dans le cas où le patient développe de nouvelles anomalies morphologiques ou une aggravation des anomalies existantes, ou une cytopénie, le traitement par eltrombopag doit être arrêté et une biopsie médullaire incluant des marqueurs de fibrose doit être envisagée.

    Progression des syndromes myélodysplasiques (SMD) préexistants

    En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque théorique pouvant favoriser la progression d'hémopathies malignes existantes tels que les SMD. Les agonistes du TPO-R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé sur la surface des cellules de la lignée myéloïde. En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque de stimulation de la progression d'hémopathies malignes existantes tels que les syndromes myélodysplasiques (SMD).

    Dans les études cliniques réalisées avec un agoniste du TPO-R chez des patients présentant un SMD, des cas d'augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés.

    Le diagnostic de la TI ou de l'aplasie médullaire sévère (AMS) chez les patients adultes et les patients âgés doit être confirmé par l'exclusion de toutes les autres étiologies d'une thrombopénie ; en particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d'une aspiration et d'une biopsie de moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients de plus de 60 ans et ceux qui présentent des symptômes systémiques, ou des signes anormaux tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.

    L'efficacité et la sécurité de Revolade n'ont pas été établies dans le cadre d'un traitement d'une thrombopénie due à un SMD. Revolade ne doit pas être utilisé en dehors des études cliniques dans le traitement des thrombopénies dues aux SMD.

    Anomalies cytogénétiques et progression en SMD/LAM chez les patients atteints d'AMS

    Des anomalies cytogénétiques peuvent survenir chez les patients atteints d'AMS. Chez ces patients, l'augmentation du risque d'anomalies cytogénétiques lors d'un traitement avec eltrombopag n'a pas été démontrée. Dans l'étude clinique de phase II chez les patients atteints d'AMS réfractaire traités avec eltrombopag avec une dose de départ de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1% des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans l'étude était de 2,9 mois.

    Dans l'étude clinique de phase II dans l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag à une dose de 150 mg/jour (avec des modifications relatives à l'âge ou l'origine ethnique tel qu'indiqué) (ELT116826), l'incidence des anomalies cytogénétiques a été observée chez 22,6% des patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les 7 patients avaient une cytogénétique normale à l'inclusion. Six patients ont eu des anomalies cytogénétiques au 3ème mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies cytogénétiques au 6ème mois.

    Dans les études cliniques avec eltrombopag dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez 4% des patients (5/133). Le délai médian pour le diagnostic était de 3 mois à partir de l'initiation du traitement par eltrombopag.

    Pour les patients atteints d'AMS réfractaires ou lourdement pré-traités par un traitement immunosuppresseur antérieur, des examens cytogénétiques par aspiration de la moelle osseuse sont recommandés avant l'initiation du traitement par eltrombopag, après 3 mois de traitement, puis tous les 6 mois. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il doit être évalué si la poursuite du traitement par eltrombopag est appropriée.

    Troubles oculaires

    Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie réalisées avec eltrombopag chez le rongeur (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un traitement par interféron (n=1439), la progression de cataracte(s) pré-existante(s) au moment de l'initiation ou la survenue de cataractes a été rapportée chez 8% des patients du groupe eltrombopag et 5% des patients du groupe placebo. Des hémorragies rétiniennes, principalement de grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VHC recevant de l'interféron, de la ribavirine et eltrombopag (2% dans le groupe eltrombopag et 2% dans le groupe placebo). Les hémorragies sont survenues sur la surface de la rétine (pré-rétiniennes), sous la rétine (sous- rétiniennes) ou dans le tissu rétinien. Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière ophtalmique des patients.

    Prolongation du QT/QTc

    Une étude sur le QTc chez les volontaires sains à la dose de 150 mg d'eltrombopag par jour n'a pas montré d'effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. La prolongation de l'intervalle QTc a été rapportée dans les études cliniques chez les patients ayant une TI et chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC. La pertinence clinique de ces événements de prolongation du QTc n'est pas connue.

    Perte de réponse thérapeutique au traitement par eltrombopag

    En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec eltrombopag dans l'intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher l'origine, notamment l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse.

    Population pédiatrique

    Les mises en garde et les précautions relatives à la TI s'appliquent également à la population pédiatrique.

    Interférence avec les examens de laboratoire

    Eltrombopag est très coloré et est donc susceptible d'interférer avec certains examens de laboratoire. Une décoloration du sérum et des interférences avec le test de la bilirubine totale et de la créatinine ont été rapportées chez les patients prenant du Revolade. Si les résultats de laboratoire et les observations cliniques ne sont pas cohérents, un nouvel examen utilisant une autre méthode pourra aider à déterminer la validité du résultat.

LISTE:

  • Surveillance ALAT
  • Surveillance ASAT
  • Surveillance bilirubinémie
  • ALAT augmentées
  • Bilirubinémie élevée
  • Maladie hépatique
  • Sujet âgé
  • Risque thrombo-embolique
  • Tabagisme
  • Surveillance plaquettaire
  • Numération des plaquettes > 250000/mm3
  • Surveillance hémogramme complet
  • Modification de l'hémogramme
  • Syndrome myélodysplasique
  • Surveillance ophtalmologique
  • Sujet asiatique
  • Fonction rénale altérée
  • Femme en âge de procréer
  • Enfant de 6 à 18 ans

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d'eltrombopag sur les autres médicaments

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de 10 mg de rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP à 39 sujets sains adultes a entraîné une augmentation de la Cmax plasmatique de la rosuvastatine de103% (intervalle de confiance [IC] 90 % : 82% - 126%), ainsi qu'une augmentation de l'ASC0-?de 55% (IC 90% : 42% - 69%). Des interactions sont également attendues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, incluant l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. En cas de co-administration avec eltrombopag, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive doit être effectuée afin de détecter d'éventuels effets indésirables des statines (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Substrats de l'OATP1B1 et de la BCRP

La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'eltrombopag et de substrats de l'OATP1B1 (par exemple : méthotrexate) et de la BCRP (par exemple : topotécan et méthotrexate) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Substrats du cytochrome P450

Dans des études utilisant des microsomes de foie humain, eltrombopag (jusqu'à 100 µM) n'a montré aucune inhibition in vitro des enzymes du CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11, mais est un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9, tel que mesuré en utilisant paclitaxel et diclofénac comme substrats sondes. L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets sains adultes de sexe masculin n'a ni inhibé ni induit le métabolisme des substrats sondes pour 1A2 (caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l'homme. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue en cas de co-administration d'eltrombopag et des substrats du CYP450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Inhibiteurs de la protéase du VHC

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de la co-administration d'eltrombopag avec le télaprévir ou le bocéprévir. La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures n'a pas modifié les concentrations plasmatiques en télaprévir.

La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures n'a pas modifié l'ASC(0-?) plasmatique du bocéprévir, mais a augmenté la Cmax de 20% et diminué la Cmin de 32%. La pertinence clinique de la diminution de la Cmin n'a pas été établie, une surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VHC est recommandée.

Effets d'autres médicaments sur eltrombopag

Ciclosporine

Une diminution de l'exposition à l'eltrombopag a été observée lors de la co-administration avec 200 mg et 600 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP). La co-administration avec 200 mg de ciclosporine a diminué respectivement la Cmax et l'ASCinf d'eltrombopag de 25% et 18%. La co- administration avec 600 mg de ciclosporine a diminué respectivement la Cmax et l'ASCinf d'eltrombopag de 39% et 24%. L'ajustement de la dose d'eltrombopag est permis au cours du traitement en fonction du taux plaquettaire du patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le taux plaquettaire doit être surveillé au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines lorsque l'eltrombopag est co- administré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'eltrombopag en fonction du taux plaquettaire.

Cations polyvalents (chélation)

Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc. L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un anti-acide contenant un cation polyvalent (1524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1425 mg de carbonate de magnésium) a entraîné une diminution de l'ASC0-?plasmatique d'eltrombopag de 70% (IC 90% : 64%- 76%) et une diminution de la Cmax de 70% (IC 90% : 62% - 76%). Eltrombopag doit être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après les produits suivants : les anti-acides, les produits laitiers ou les compléments minéraux contenant des cations polyvalents, afin d'éviter une diminution significative de l'absorption d'eltrombopag du fait de la chélation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Lopinavir/ritonavir

La co-administration d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir peut entraîner une diminution de la concentration d'eltrombopag. Une étude réalisée chez 40 volontaires sains a montré que la co- administration d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et d'une dose répétée de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour a entraîné une diminution de l'ASC inf plasmatique d'eltrombopag de 17% (IC 90 % : 6,6% - 26,6%). Par conséquent, la co-administration d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir devra faire l'objet de précautions particulières. Le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de s'assurer que la dose d'eltrompopag soit la plus appropriée médicalement lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par lopinavir/ritonavir.

Inhibiteurs et inducteurs des cytochromes CYP1A2 et CYP2C8

Eltrombopag est métabolisé via de multiples voies incluant CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 et UGT1A3 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les médicaments qui inhibent ou induisent une seule enzyme ne sont pas susceptibles d'affecter significativement les concentrations plasmatiques d'eltrombopag, alors que les les médicaments qui inhibent ou induisent de multiples enzymes ont le potentiel d'augmenter (par exemple : fluvoxamine) ou de diminuer (par exemple : rifampicine) les concentrations d'eltrombopag.

Inhibiteurs de protéase du VHC

Les résultats d'une étude pharmacocinétique (PK) d'interactions médicamenteuses montrent que la co- administration de doses répétées de 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures ou de 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures avec une seule dose de 200 mg d'eltrombopag n'a pas modifié de façon cliniquement significative les concentrations plasmatiques en eltrombopag.

Médicaments utilisés dans le traitement de la TI

Dans les études cliniques, les médicaments utilisés dans le traitement de la TI en association avec eltrombopag étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IVIG) et les immunoglobulines anti-D. Le taux plaquettaire doit être surveillé en cas d'association d'eltrombopag avec un autre médicament du traitement de la TI afin de s'assurer du maintien des taux de plaquettes dans l'intervalle recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Interaction avec la nourriture

L'administration d'eltrombopag sous forme de comprimé ou de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium (par exemple un repas comprenant des produits laitiers) a réduit de manière significative l'ASC0-?et la Cmax plasmatiques d'eltrombopag. En revanche, l'administration d'eltrombopag 2 heures avant ou 4 heures après un repas riche en calcium ou pauvre en calcium [< 50 mg de calcium] n'a pas altéré, de manière cliniquement significative, l'exposition plasmatique en eltrombopag (voir rubriques Posologie et mode d'administration).

L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag sous forme de comprimé au cours d'un petit-déjeuner standard riche en calories et en graisses, comprenant des produits laitiers, a entraîné une diminution de l'ASC0-?plasmatique moyenne de 59% et de la Cmax moyenne plasmatique d'eltrombopag de 65%.

L'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium, modéré en graisses et modéré en calories a réduit de 75 % l'ASC0-?plasmatique moyenne de l'eltrombopag et la Cmax plasmatique moyenne de 79 %. Cette diminution de l'exposition a été atténuée lorsqu'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable a été administrée 2 heures avant un repas riche en calcium (l'ASC0-?moyenne était diminuée de 20 % et la Cmax moyenne de 14 %).

Une alimentation pauvre en calcium (< 50 mg de calcium) notamment constituée de fruits, de jambon maigre, de bœuf et de jus de fruits non enrichis (pas de calcium, de magnésium ou de fer ajoutés), de lait de soja non enrichi et de céréales non enrichies n'a pas eu d'impact significatif sur l'exposition à l'eltrombopag plasmatique, indépendamment de la teneur en calories et en graisses (voir rubriques Posologie et mode d'administration et 4.5).


Incompatibilités


Sans objet.



Surdosage


En cas de survenue d'un surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thrombo-emboliques. En cas de surdosage, l'administration par voie orale d'une préparation contenant un cation métallique telle qu'une préparation à base de calcium, d'aluminium ou de magnésium, doit être envisagée afin de chélater eltrombopag et d'en limiter ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire devra être attentivement surveillé. Le traitement par eltrombopag devra être réintroduit conformément aux recommandations de posologie et d'administration (voir rubrique Posologie et mode d'administration).


Dans les études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un sujet ayant ingéré 5 000 mg d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont inclus une éruption cutanée légère, une bradychardie transitoire, une augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT et une fatigue. Les enzymes hépatiques mesurées entre le 2ème et le 18ème jour suivant l'ingestion ont atteint des taux maximum de 1,6 fois la limite supérieure de la normale d'ASAT, 3,9 fois la limite supérieure de la normale d'ALAT et 2,4 fois la limite supérieure de la normale de bilirubine totale. Dix-huit jours après l'ingestion, le taux de plaquettes était de 672 000/µl, sachant que le taux plaquettaire maximal atteint a été de 929 000/µl. Tous les événements se sont résolus sans séquelle après le traitement.


Eltrombopag n'étant pas excrété de manière significative par le rein et étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il n'est pas attendu que l'hémodialyse soit une méthode efficace permettant d'augmenter l'élimination d'eltrombopag.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines


Eltrombopag a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut tenir compte de l'état clinique du patient et du profil des effets indésirables d'eltrombopag, incluant des sensations vertigineuses et un manque de vigilance, lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui requièrent des aptitudes de jugement, motrices ou cognitives.



Grossesse


Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'eltrombopag chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.


Revolade n'est pas recommandé pendant la grossesse.

 

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Revolade n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

L'excrétion d'eltrombopag/de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Des études chez l'animal ont montré qu'eltrombopag était susceptible d'être excrété dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité précliniques) ; par conséquent, le risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être

prise entre interrompre l'allaitement ou interrompre/ s'abstenir du traitement avec Revolade en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.


Fertilité


La fertilité n'a pas été affectée chez les rats mâles et femelles à des expositions qui étaient comparables à l'exposition humaine. Cependant un risque chez l'Homme ne peut être exclu (voir rubrique Données de sécurité précliniques).



Durée de conservation :


4 ans.


Précautions particulières de conservation :


Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.


Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 75 mg

Contenance : 2100 mg ou 28 comprimés ou 2, g

Laboratoire Titulaire : NOVARTIS EUROPHARM LTD

Laboratoire Exploitant : NOVARTIS PHARMA SA


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé "GS FSS" et "75" sur une face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Eltrombopag (75 mg) sous forme d'eltrombopag olamine

Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Magnésium stéarate
    • Mannitol
    • Cellulose microcristalline
    • Povidone
    • Glycolate d'amidon sodique
  • Pelliculage du comprimé :
    • Hypromellose
    • Fer oxyde rouge
    • Fer oxyde noir
    • Macrogol 400
    • Titane dioxyde

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.