Médicaments


METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie

METHOTREXATE ACCORD est indiqué dans le traitement :

· de la polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte,
· des formes polyarticulaires actives et sévères de l'arthrite idiopathique juvénile en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
· du psoriasis récalcitrant sévère invalidant de l'adulte ne répondant pas de manière adéquate aux autres formes de traitement telles que la photothérapie, la PUVAthérapie et les rétinoïdes et du rhumatisme psoriasique sévère de l'adulte.
· dans la maladie de Crohn légère à modérée seule ou en association avec des corticostéroïdes chez les patients adultes intolérants ou réfractaires aux thiopurines.


  • Polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte
  • Arthrite idiopathique juvénile
  • Psoriasis récalcitrant sévère invalidant
  • Rhumatisme psoriasique sévère
  • Maladie de crohn active légère à modérée

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l'expertise dans l'utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate. 

L'administration doit être effectuée habituellement par des professionnels de santé. Si la situation clinique le permet, le médecin traitant peut, dans certains cas, déléguer l'administration sous-cutanée au patient lui-même. Les patients doivent être instruits et formés à la technique d'injection adaptée lorsqu'ils s'autoadministrent du méthotrexate. La première injection de METHOTREXATE ACCORD doit être réalisée sous surveillance médicale directe.

METHOTREXATE ACCORD s'injecte une fois par semaine.

Le patient doit être informé du fait de l'administration hebdomadaire. Il est recommandé de déterminer un jour précis dans la semaine comme le jour d'injection.

L'élimination du méthotrexate est réduite chez les patients souffrant d'épanchement liquidien (ascites, effusions pleurales). Ce qui nécessite une surveillance renforcée, une diminution de la dose, ou, dans certains cas, une interruption du traitement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Avertissement important concernant l'administration de METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate)

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile, le rhumatisme psoriasique, le psoriasis, la maladie de Crohn, METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate) doit être utilisé une fois par semaine seulement. Des erreurs de posologie lors de l'utilisation de METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, voire le décès du patient. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.

Posologie

Posologie destinée aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, à administrer par voie sous-cutanée. En fonction de l'activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la posologie initiale peut être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. Toutefois, les doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l'aplasie médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez les enfants de moins de 16 ans atteints d'une forme polyarticulaire d'arthrite idiopathique juvénile

Les enfants avec une surface corporelle inférieure à 0.75 m² ne devraient pas recevoir ce produit. Si une dose inférieure à 7,5 mg est requise, un autre traitement médical devrait être envisagé.

La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine. En cas d'efficacité insuffisante, la posologie hebdomadaire peut être portée jusqu'à 20 mg/m2 de surface corporelle une fois par semaine. Cependant, si la dose est augmentée, une surveillance accrue est indiquée.

Les patients souffrant d'arthrite juvénile idiopathique devraient consulter un rhumatologue spécialisé dans le traitement des enfants et adolescents.

L'utilisation de ce produit chez les enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandée du fait de manque de données de sécurité et d'efficacité disponibles pour cette population (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Posologie destinée aux patients atteints de psoriasis vulgaire ou de rhumatisme psoriasique

Il est recommandé d'administrer une dose test de 5 à 10 mg par voie parentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d'éventuelles réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voie sous-cutanée. La posologie doit être augmentée progressivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg de méthotrexate par semaine. Les doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, notamment de l'aplasie médullaire. La réponse au traitement peut généralement être attendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plus faible possible.

Dose hebdomadaire maximale

La dose peut être augmentée autant que de nécessaire mais ne doit en général pas excéder la dose maximale recommandée de 25 mg par semaine. Si, dans des cas exceptionnels, une dose plus élevée est cliniquement justifiée, elle ne devrait pas dépasser la dose de 30 mg par semaine car la toxicité du produit augmentera de manière importante.

Posologie chez les patients atteint de maladie de Crohn

· Traitement d'induction :
25 mg par semaine par voie sous cutanée.

La réponse au traitement peut généralement être attendue au bout de 8 à 12 semaines environ.

· Traitement d'entretien :
15 mg par semaine par voie sous cutanée.

Du fait du manque de données chez les enfants et les adolescents, il n'est pas recommandé d'utiliser METHOTREXATE ACCORD dans le traitement de la maladie de Crohn pour cette population

Patients atteints d'insuffisance rénale

METHOTREXATE ACCORD doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :

Clairance de la créatinine (ml/min) : Dose
> 60100 %
30 - 5950 %
< 30METHOTREXATE ACCORD ne doit pas être utilisé

Voir la rubrique Contre-indications.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de précaution, voire évité, chez les patients qui présentent ou ont présenté antérieurement une maladie hépatique sévère, particulièrement si elle est liée à l'alcool. Si la bilirubine est > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), le méthotrexate est contre-indiqué.

Se reporter à la rubrique Contre-indications pour la liste complète des contres indications.

Utilisation chez les patients âgés

Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la diminution des réserves d'acide folique, liées au vieillissement.

Utilisation chez les patients avec un troisième espace de distribution (épanchements pleuraux, ascites)

Comme la demi-vie du méthotrexate peut être prolongée de 4 fois la durée normale chez les patients qui possèdent un troisième espace de distribution, une réduction de la dose ou, dans certains cas, un arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Durée et mode d'administration

METHOTREXATE ACCORD solution injectable en seringue préremplie est à usage unique.  

La totalité du contenu de la seringue préremplie doit être utilisée.

METHOTREXATE ACCORD doit être administré par voie sous-cutanée.

La durée globale du traitement sera déterminée par le médecin.

Instructions pur l'administration par voie sous-cutanée : voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Remarque

En cas de passage d'une administration orale à la voie parentérale, une réduction de la posologie peut être requise du fait de la variabilité de la biodisponibilité du méthotrexate après administration orale.

Une supplémentation en acide folique peut être envisagée selon les recommandations thérapeutiques actuelles.

Ce traitement doit être utilisé UNE FOIS PAR SEMAINE SEULEMENT dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile, du rhumatisme psoriasique, du psoriasis et de la maladie de Crohn.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Toux sèche, non productive et persistante, un essoufflement et de la fièvre.
- Symptômes d'une atteinte hépatique, comme une coloration jaune de la peau et du blanc des yeux.
- Symptômes allergiques, comme une éruption cutanée avec démangeaisons et rougeur de la peau, un gonflement des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche et de la gorge (pouvant rendre difficile la déglutition ou la respiration) et la sensation de perdre connaissance.

- Symptômes d'atteinte rénale, comme un gonflement des mains, des chevilles ou des pieds ou une modification de la fréquence des mictions ou une diminution, voire l'absence de production urinaire.
- Symptômes d'une infection, comme une fièvre, des frissons, des douleurs, une inflammation de la gorge.
- Faiblesse dans un côté du corps ou douleur, gonflement, rougeur et sensation de chaleur inhabituelle dans l'une des jambes.
- Diarrhée sévère, des vomissements de sang et des selles de couleur noire ou à l'aspect « goudronneux ».

- Fièvre associée à une aggravation marquée de l'état général ou une fièvre soudaine accompagnée d'une inflammation de la gorge ou de la bouche ou des problèmes urinaires.
- Saignements inexpliqués, comme des saignements des gencives, du sang dans les urines, des vomissements de sang ou l'apparition de bleus (ecchymoses).

- Eruption cutanée très grave ou l'apparition d'ampoules ou de vésicules sur la peau (pouvant également apparaître dans la bouche, au niveau des yeux ou sur les organes génitaux).
- Crachats ou toux accompagnés de sang (pour les patients souffrant d'une pathologie rhumatologique).
- Maux de tête sévères associés à de la fièvre, à une raideur de la nuque, à des nausées, à des vomissements, à une désorientation et à une sensibilité à la lumière.
- Dégradation de l'état mental, des troubles du mouvement (ataxie), des troubles visuels ou des troubles de la mémoire.
- De nouvelle apparition ou d'une aggravation de symptômes neurologiques, notamment une faiblesse musculaire générale, des troubles de la vision, des changements de pensée, de mémoire et d'orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité.
CONTRACEPTION :
- Les femmes traités par méthotrexate doivent utiliser une contraception pendant le traitement et dans les 6 mois suivant son arrêt.
-
Les hommes sexuellement actifs traités par méthotrexate ou leurs partenaires de sexe féminin doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement du partenaire masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate.
HOMME FERTILE : ne pas faire de
don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.
EVITER la consommation d'alcool et la consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons non alcoolisées renfermant de la caféine, thé noir).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, étourdissements).



Résumé du profil de sécurité

La plupart des effets indésirables graves du méthotrexate comprennent : aplasie médullaire, toxicité pulmonaire, hépatotoxicité, toxicité rénale, neurotoxicité, accidents thromboemboliques, choc anaphylactique et syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets indésirables du méthotrexate ayant été observés le plus fréquemment (très fréquents) comprennent des affections gastro-intestinales (p. ex. stomatite, dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, perte d'appétit) et des anomalies des tests de la fonction hépatique (p. ex. élévation de l'ALAT, de l'ASAT, de la bilirubine et de la phosphatase alcaline). Les autres effets indésirables qui surviennent fréquemment (fréquents) sont la leucopénie, l'anémie, la thrombopénie, les céphalées, la fatigue, la somnolence, la pneumonie, l'alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie, les ulcérations buccales, la diarrhée, l'exanthème, l'érythème et le prurit.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables les plus significatifs sont une inhibition du système hématopoïétique et des troubles gastro-intestinaux.

Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par ordre de fréquence. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : effets très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 ; < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 ; < 1/100), rares (≥ 1/10 000 ; < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Peu fréquent : pharyngite.

Rare : infection (y compris réactivation d'une infection chronique inactive), sepsis, conjonctivite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Très rares : des cas isolés de lymphome ont été notifiés, lesquels ont régressé dans un certain nombre de cas à l'arrêt du traitement par méthotrexate. Une étude récente n'a pas pu établir si le traitement par méthotrexate augmentait l'incidence des lymphomes.

Affections du sang et du système lymphatique

Fréquent : leucopénie, anémie, thrombopénie.

Peu fréquent : pancytopénie.

Très rare : agranulocytose, aplasie médullaire d'évolution sévère, syndrome lymphoprolifératif (voir la « description » ci-après).

Fréquence indéterminée : éosinophilie.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions allergiques, choc anaphylactique, hypogammaglobulinémie

Affections du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : apparition du diabète de type I.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : dépression, confusion.

Rare : altérations de l'humeur.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, fatigue, somnolence.

Peu fréquent : étourdissements.

Très rare : douleurs, asthénie musculaire ou paresthésie/hypoesthésie, altération du goût (goût métallique), convulsions, méningisme, méningite aseptique aiguë, paralysie.

Fréquence indéterminée : encéphalopathie/leucoencéphalopathie.

Affections oculaires

Rare : troubles visuels.

Très rare : baisse de la vision, rétinopathie.

Affections cardiaques

Rare : péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique

Affections vasculaires

Rare : hypotension, accidents thromboemboliques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : pneumonie, alvéolite/pneumonie interstitielle souvent associée à une éosinophilie. Les symptômes indiquant une lésion pulmonaire potentiellement sévère (pneumonie interstitielle) sont : une toux sèche et non productive, un essoufflement et de la fièvre.

Rare : fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, essoufflement et asthme bronchique épanchement pleural.

Fréquence indéterminée : épistaxis, hémorragie alvéolaire pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : stomatite, dyspepsie, nausées, perte d'appétit, douleurs abdominales.

Fréquent : ulcères buccaux, diarrhées.

Peu fréquent : ulcères et saignements gastro-intestinaux, entérite, vomissements, pancréatite.

Rare : gingivite.

Très rare : hématémèse, saignements abondants, mégacolon toxique.

Affections hépatobiliaires (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Très fréquent : anomalies des tests de la fonction hépatique (élévation de l'ALAT, de l'ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine).

Peu fréquent : cirrhose, fibrose et dégénérescence graisseuse du foie, diminution des taux de sérum albumine.

Rare : hépatite aigüe

Très rare : insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : exanthème, érythème, prurit.

Peu fréquent : photosensibilité, chute de cheveux, multiplication des nodules rhumatoïdes, ulcères cutanés, zona, vascularite, éruptions cutanées herpétiformes, urticaire.

Rare : accentuation de la pigmentation, acné, pétéchies, ecchymoses, vascularite allergique.

Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell), accentuation de la pigmentation des ongles, panaris aigu, furonculose, télangiectasie.

Indéterminée : exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgies, myalgies, ostéoporose.

Rare : fracture de fatigue.

Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : inflammation et ulcération de la vessie, insuffisance rénale, troubles de la miction.

Rare : insuffisance rénale, oligurie, anurie, troubles électrolytiques.

Fréquence indéterminée : protéinurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : inflammation et ulcération du vagin.

Très rare : perte de libido, impuissance, gynécomastie, oligospermie, dérèglement des menstruations, pertes vaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare : fièvre, difficultés de cicatrisation.

Très rare : Lésions locales (formation d'abcès stérile, lipodystrophie) du site d'injection après administration intramusculaire ou sous-cutanée.

Fréquence indéterminée : asthénie, nécrose au point d'injection, œdème.

L'apparition et la sévérité des effets indésirables dépendent de la dose administrée et de la fréquence d'administration. Cependant, certains effets indésirables pouvant intervenir à des doses faibles, il est indispensable que les patients aient un suivi médical régulier.

L'injection sous cutanée de méthotrexate est généralement bien tolérée. De légères réactions locales (sensation de brulure, érythème, gonflement, décoloration, prurit, démangeaisons sévères, douleurs) ont été observées, diminuant au cours du traitement.

Description de certains effets indésirables

Lymphome/syndrome lymphoprolifératif: des cas particuliers de lymphomes et d'autres syndromes lymphoprolifératifs qui ont diminué dans un certain nombre de cas après l'interruption du traitement par méthotrexate ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.


  • Pharyngite
  • Infection
  • Réactivation d'infection latente
  • Sepsis
  • Conjonctivite
  • Lymphome
  • Leucopénie
  • Anémie
  • Thrombopénie
  • Pancytopénie
  • Agranulocytose
  • Aplasie médullaire
  • Syndrome lymphoprolifératif
  • Eosinophilie
  • Réaction allergique
  • Choc anaphylactique
  • Hypogammaglobulinémie
  • Diabète de type 1
  • Dépression
  • Confusion
  • Altération de l'humeur
  • Céphalée
  • Fatigue
  • Somnolence
  • Etourdissement
  • Douleur
  • Asthénie musculaire
  • Paresthésie
  • Hypoesthésie
  • Altération du goût
  • Goût métallique
  • Convulsions
  • Méningisme
  • Méningite aseptique
  • Paralysie
  • Encéphalopathie
  • Leuco-encéphalopathie
  • Trouble visuel
  • Baisse de la vision
  • Rétinopathie
  • Péricardite
  • Epanchement péricardique
  • Tamponnade péricardique
  • Hypotension
  • Accident thromboembolique
  • Pneumonie
  • Alvéolite
  • Pneumonie interstitielle
  • Toux sèche
  • Essoufflement
  • Fibrose pulmonaire
  • Pneumonie à Pneumocystis jiroveci
  • Asthme bronchique
  • Epanchement pleural
  • Epistaxis
  • Hémorragie alvéopulmonaire
  • Stomatite
  • Dyspepsie
  • Nausée
  • Perte d'appétit
  • Douleur abdominale
  • Ulcère buccal
  • Diarrhée
  • Ulcère gastro-intestinal
  • Saignement gastro-intestinal
  • Entérite
  • Vomissement
  • Pancréatite
  • Gingivite
  • Hématémèse
  • Saignement
  • Mégacôlon toxique
  • Anomalie des tests de la fonction hépatique
  • Elévation d'ALAT
  • Elévation de l'ASAT
  • Elévation du taux de phosphatase alcaline
  • Elévation de la bilirubine
  • Cirrhose
  • Fibrose
  • Dégénérescence graisseuse du foie
  • Baisse des concentrations sanguines d'albumine
  • Hépatite aiguë
  • Insuffisance hépatique
  • Exanthème
  • Erythème
  • Prurit cutané
  • Photosensibilité
  • Chute de cheveux
  • Multiplication des nodules rhumatoïdes
  • Ulcère cutané
  • Zona
  • Vascularite
  • Eruption herpétiforme
  • Urticaire
  • Hyperpigmentation
  • Acné
  • Pétéchie
  • Ecchymose
  • Vascularite allergique
  • Stevens-Johnson
  • Lyell
  • Accentuation de la pigmentation des ongles
  • Panaris
  • Furonculose
  • Télangiectasie
  • Exfoliation cutanée
  • Dermatite exfoliative
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Ostéoporose
  • Fracture de fatigue
  • Ostéonécrose de la mâchoire
  • Inflammation de la vessie
  • Ulcération de la vessie
  • Insuffisance rénale
  • Trouble de la miction
  • Oligurie
  • Anurie
  • Déséquilibre électrolytique
  • Protéinurie
  • Inflammation du vagin
  • Ulcération du vagin
  • Perte de libido
  • Impuissance
  • Gynécomastie
  • Oligospermie
  • Dérèglement des menstruations
  • Perte vaginale
  • Fièvre
  • Problème de cicatrisation
  • Lésion cutanée au site d'injection
  • Abcès stérile au point d'injection
  • Lipodystrophie au site d'injection
  • Asthénie
  • Nécrose au point d'injection
  • Oedème
  • Sensation de brûlure au site d'injection
  • Erythème au site d'injection
  • Gonflement au site d'injection
  • Décoloration au site d'injection
  • Prurit au site d'injection
  • Douleur au site d'injection
  • Phénomène de rappel après exposition aux ultraviolets
  • Phénomène de rappel après radiothérapie
  • Toxicité pulmonaire
  • Hépatotoxicité
  • Toxicité rénale
  • Neurotoxicité
Contre-indications

METHOTREXATE ACCORD est contre-indiqué en cas de :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients, mentionnés à la rubrique Liste des excipients ;
· insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ;
· alcoolisme ;
· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, voir également rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ;
· dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu'une hypoplasie médullaire, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie importante ;
· infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que tuberculose, infection par le VIH, ou autres syndromes d'immunodéficience ;
· ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive avérée ;
· grossesse et allaitement (voir également rubrique Fertilité, grossesse et allaitement) ;
· vaccination concomitante par des vaccins vivants.

LISTE:

  • Insuffisance hépatique sévère
  • Bilirubine > 5mg/dL
  • Alcoolisme
  • Insuffisance rénale (Clcr < = 60 ml/mn)
  • Dyscrasie sanguine
  • Hypoplasie de la moelle osseuse
  • Leucopénie sévère
  • Thrombocytopénie sévère
  • Anémie sévère
  • Infection sévère
  • Infection aiguë
  • Infection chronique
  • Tuberculose
  • VIH
  • Syndrome d'immunodéficience
  • Ulcère de la cavité buccale
  • Maladie ulcéreuse gastro-intestinale
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Don de sperme
  • Patient de moins de 3 ans
  • Consommation d'alcool
  • Affection hépatique sévère

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients doivent être clairement informés que la thérapie doit être administrée une fois par semaine et non tous les jours.

Les patients sous traitement doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée visant à détecter et évaluer le plus tôt possible d'éventuels signes de toxicité ou effets indésirables. Le méthotrexate ne doit donc être administré que par ou sous la surveillance de médecins dont les connaissances et l'expérience incluent l'utilisation des traitements antimétaboliques. Étant donné le risque de réactions toxiques sévères, voire fatales, le patient doit être parfaitement informé par le médecin, des risques qu'il encourt et des mesures de sécurité recommandées.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l'instauration ou la réintroduction du traitement par méthotrexate après une période de repos :

Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et le nombre de plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, exclure une tuberculose et une hépatite.

Au cours du traitement, (au moins une fois par mois au cours des six premiers mois, puis tous les trois mois) :

Une augmentation de la fréquence du suivi doit également être envisagée en cas d'augmentation de la posologie.

1. Examen de la bouche et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.

2. Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et de plaquettes. La suppression hématopoïétique que provoque le méthotrexate peut survenir soudainement et à des doses habituellement sûres. Toute chute importante du nombre de globules blancs ou de plaquettes impose l'arrêt immédiat du médicament et la mise en place d'un traitement symptomatique approprié. Il faut conseiller aux patients de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d'une infection. Les patients recevant de façon concomitante des médicaments hématotoxiques (par ex. léflunomide) doivent être suivis étroitement sur le plan de la numération de la formule sanguine et des plaquettes.

3. Tests de la fonction hépatique : Le traitement ne doit pas être initié ou doit être interrompu en cas d'anomalies persistantes ou significatives des tests de la fonction hépatique, d'autres examens non invasifs de la fibrose hépatique ou des biopsies hépatiques.

Des augmentations temporaires des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients à une fréquence de 13 à 20 %. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. En cas d'augmentation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement.

Les modifications histologiques, la fibrose et plus rarement la cirrhose du foie peuvent ne pas être précédées de tests anormaux de la fonction hépatique. Il existe des cas de cirrhose où les transaminases sont normales. Par conséquent, des méthodes de diagnostic non invasives pour la surveillance de l'état du foie doivent être envisagées, en plus des tests de la fonction hépatique. La biopsie hépatique doit être envisagée au cas par cas en tenant compte des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque d'hépatotoxicité comprennent une consommation antérieure excessive d'alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, le diabète sucré, l'obésité et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques et un traitement prolongé au méthotrexate.

Des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être administrés pendant le traitement par méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue. La consommation d'alcool doit être évitée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques.

Une prudence accrue doit être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulino-dépendant, car pendant le traitement par méthotrexate, une cirrhose du foie s'est développée dans des cas isolés sans élévation des transaminases.

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

Etant donné que le méthotrexate s'élimine principalement par voie rénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendue en cas d'insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effets indésirables sévères.

Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (par ex. chez le sujet âgé), la surveillance doit être plus fréquente. Ceci s'applique particulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, qui entraînent des altérations rénales (par ex. les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui sont susceptibles d'altérer l'hématopoïèse. La déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.

5. Evaluation du système respiratoire : Il convient de rechercher attentivement d'éventuels symptômes d'altération de la fonction pulmonaire et de tester celle-ci si nécessaire. Toute affection pulmonaire exige un diagnostic rapide et l'arrêt du méthotrexate. L'apparition de symptômes pulmonaires (particulièrement une toux sèche et non productive) ou d'une pneumopathie non spécifique au cours d'un traitement par méthotrexate peut révéler la présence d'une lésion potentiellement dangereuse et exige l'interruption du traitement et une investigation approfondie. Une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut se produire et des décès ont été notifiés. Bien que le tableau clinique puisse être variable, une pneumopathie induite par le méthotrexate se manifeste par de la fièvre, de la toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d'un infiltrat à la radiographie thoracique ; il faut exclure une infection. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.

En outre, des cas d'hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vasculite et à d'autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d'hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

6. Du fait de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut entraver la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. Une attention particulière est également requise en présence d'infections chroniques inactives (par ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C), car il faut en craindre une éventuelle activation. Toute vaccination concomitante par des vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par méthotrexate.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients traités par de faibles doses de méthotrexate, auxquels cas le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome impose l'instauration d'une thérapie cytotoxique.

Ont été rapportés de rares cas de pancytopénie mégaloblastique aiguë suite à l'administration concomitante d'antagonistes de l'acide folique tels que le triméthoprime / sulfaméthoxazole.

Des dermatites radio-induites et des érythèmes solaires peuvent réapparaître sous méthotrexate (réactions-rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver au cours d'irradiations UV et de l'administration simultanée de méthotrexate.

L'élimination du méthotrexate est réduite chez les patients présentant un espace de distribution tiers (ascite, épanchement pleural). Ces patients nécessitent un suivi accru de la toxicité, et nécessitent des réductions de dose ou, dans certains cas, l'arrêt du traitement. Les épanchements pleuraux et ascites devraient être drainés avant l'initiation du traitement par le méthotrexate (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Des diarrhées et stomatites ulcéreuses peuvent être toxiques et nécessiter l'interruption du traitement, en raison du risque d'une entérite hémorragique et de décès dûs à une perforation intestinale.

Des préparations vitaminiques ou d'autres produits contenant de l'acide folique, acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Pour le traitement du psoriasis, le méthotrexate doit être limité aux formes récalcitrantes sévères, invalidantes qui ne répondent pas bien à d'autres formes de thérapie, mais seulement lorsque le diagnostic a été établi par biopsie et / ou après consultation dermatologique.

Des encéphalopathies / leucoencéphalopathies ont été rapportées chez des patients recevant du méthotrexate dans une indication oncologique et ne peuvent pas être exclues chez les patients recevant du méthotrexate dans une indication non oncologique.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l'arrêt de celui-ci, et une altération de la fertilité, affectant la spermatogenèse et l'ovogenèse durant la période de son administration ‑ effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité - risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des malformations foetales chez les humains. Par conséquent, les risques possibles d'effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes fertiles (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). L'absence de grossesse doit être confirmée avant d'utiliser METHOTREXATE ACCORD. Si des femmes en âge de procréer sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement.

METHOTREXATE ACCORD 50 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Population pédiatrique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 3 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité du produit chez cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

LISTE:

  • Baisse des leucocytes
  • Baisse des plaquettes
  • Facteurs de risque d'hépatotoxicité
  • Anormalité des tests de la fonction hépatique
  • Anomalie d'une biopsie hépatique
  • Augmentation des enzymes hépatiques
  • Sujet âgé
  • Déshydratation
  • Affection pulmonaire
  • Symptômes pulmonaires
  • Hémorragie alvéopulmonaire
  • Antécédent d'infection virale (risque de réactivation)
  • Lymphome malin
  • Phénomène de rappel après radiothérapie
  • Phénomène de rappel après exposition aux ultraviolets
  • Ascite
  • Epanchement pleural
  • Diarrhée toxique
  • Stomatite ulcérative
  • Homme fertile
  • Patiente en âge de procréer
  • Nouveau-né de mère traitée

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Alcool, médicaments hépatotoxiques, médicaments hématotoxiques

La consommation régulière d'alcool et l'administration d'autres médicaments hépatotoxiques accroissent la probabilité d'effets hépatotoxiques du méthotrexate (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les patients qui prennent d'autres médicaments hépatotoxiques (par exemple du léflunomide) doivent être surveillés avec une attention particulière, de même qu'avec l'administration simultanée de médicaments hématotoxiques (par exemple le léflunomide, azathioprine, les rétinoïdes, la sulfasalazine). L'incidence de pancytopénie et d'hépatotoxicité peut être augmentée lorsque le léflunomide est administré avec le méthotrexate.

Protoxyde d'azote

L'utilisation de protoxyde d'azote potentialise l'effet du méthotrexate sur les folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu'une myélosuppression sévère imprévisible et une stomatite. Tandis que cet effet peut être réduit en administrant du folinate de calcium, une utilisation concomitante de protoxyde d'azote et de méthotrexate doit être évitée.

Le traitement simultané avec le méthotrexate et les rétinoïdes comme l'acitrétine ou l'étrétinate augmente le risque d'hépatotoxicité.

Les antibiotiques oraux

Les antibiotiques oraux comme les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent interférer avec la circulation entéro-hépatique, par inhibition de la flore intestinale ou la suppression du métabolisme bactérien.

Antibiotiques

Les antibiotiques, comme les pénicillines, glycopeptides, sulfamides, ciprofloxacine et céfalotine peuvent, dans certains cas, diminuer la clairance rénale du méthotrexate, ce qui peut entrainer une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate et une toxicité hématologique et gastro-intestinale.

Médicaments à forte liaison aux protéines de plasma

Le méthotrexate se lie aux protéines plasmatiques et peut également se lier à d'autres médicaments tels que les salicylates, les hypoglycémiants, les diurétiques, les sulfonamides, les diphenylhydantoines, les tétracyclines, le chloramphénicol, l'acide p-aminobenzoïque et les anti-inflammatoires acides, qui peuvent conduire à une toxicité accrue en cas d'administration concomitante.

Probénécide, acides organiques faibles, pyrazolés et anti-inflammatoires non-stéroïdiens

Le probénécide, les acides organiques faibles tels que les diurétiques de l'anse et les pyrazolés (phénylbutazone) peuvent réduire l'élimination du méthotrexate et provoquer une augmentation des concentrations sériques, ce qui peut induire une toxicité hématologique. Il existe aussi une possibilité d'augmentation de la toxicité lorsqu'une faible dose de méthotrexate et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou salicylates sont combinés.

Les médicaments ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse

En cas d'utilisation de médicaments pouvant avoir des effets indésirables sur la moelle osseuse (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine) ; il convient de surveiller attentivement une possible diminution marquée de la numération sanguine. 

Médicaments provoquant une carence en acide folique

L'administration concomitante de produits qui induisent une carence en acide folique (par exemple sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut conduire à une augmentation de la toxicité du méthotrexate. Une attention particulière est donc conseillée si le patient présente une carence en acide folique.

Produits contenant de l'acide folique ou l'acide folinique

Les préparations vitaminiques ou autres produits contenant de l'acide folique, acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate.

Autres médicaments antirhumatismaux

Une augmentation des effets toxiques du méthotrexate n'est, en général, pas attendue lorsque le méthotrexate est administré simultanément avec d'autres médicaments antirhumatismaux (par exemple des sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, cyclosporine).

Sulfasalazine

L'association de méthotrexate et de sulfasalazine peut provoquer une augmentation de l'efficacité du méthotrexate et de ce fait plus d'effets indésirables dus à l'inhibition de la synthèse de l'acide folique par la sulfasalazine. Cependant, ces effets indésirables ont été seulement observés dans de rares cas particuliers au cours de plusieurs études.

Mercaptopurine

Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de la mercaptopurine. L'association de méthotrexate et de mercaptopurine peut donc nécessiter un ajustement de la dose.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Une administration concomitante d'inhibiteurs de pompe à protons comme l'oméprazole ou le pantoprazole peut entraîner des interactions : l'administration concomitante de méthotrexate et d'oméprazole a conduit à une élimination rénale retardée du méthotrexate. L'association avec le pantoprazole a inhibé l'élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate et des myalgies et tremblements ont été observés chez un patient.

Théophylline

Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les taux de théophylline doivent être surveillés lorsqu'administrée simultanément avec le méthotrexate.

Caféine ou boissons contenant de la théophylline-

Une consommation excessive de boissons caféinées ou contenant la théophylline (café, boissons gazeuses contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate.


Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.


Surdosage

Symptômes de surdosage

La toxicité du méthotrexate affecte principalement le système hématopoïétique.

Mesures thérapeutiques à appliquer en cas de surdosage

Le folinate de calcium est l'antidote spécifique à utiliser pour neutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate.

En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que les taux sériques de méthotrexate descendent en-dessous de 10-7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées capables d'améliorer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée en cas d'hémodialyse immédiate et intermittente à l'aide d'un dialyseur à haut débit.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir au cours du traitement. METHOTREXATE ACCORD exerce une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse.

Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle au méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). A plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique Contre-indications). En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus.

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.
· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Allaitement

Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque de réactions indésirables graves pour le nourrisson allaité, le méthotrexate est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). L'allaitement doit par conséquent être interrompu avant et pendant le traitement.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver les seringues préremplies dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Forme : Solution injectable SC

Dosage : 50 mg/mL

Contenance : 20 mg ou 1 seringue préremplie ou 0,40 ml ou 1 seringue

Laboratoire Titulaire : ACCORD HEALTHCARE FRANCE

Laboratoire Exploitant : ACCORD HEALTHCARE FRANCE


Forme pharmaceutique

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide, de couleur jaune à brun.

pH compris entre 7.0 et 9.0.


Composition exprimée par Seringue préremplie*

Principes Actifs :
  • Méthotrexate (20 mg) (sous forme de méthotrexate disodique)

Commentaire : *de 0,40 mL 1 mL de solution injectable contient 50 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique). Excipient à effet notoire : chaque seringue préremplie contient moins de 1 mmol de sodium.


Excipients :
  • Sodium chlorure
  • Sodium hydroxyde (pour ajustement du pH)
  • Eau pour préparations injectables

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.