ADYNOVI 2000 UI/5 ml, poudre et solvant pour solution injectable


Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).



  • Hémophilie A

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hémophilie.

 

Patients non traités précédemment

La sécurité et l'efficacité d'ADYNOVI chez les patients non traités précédemment n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.


Surveillance du traitement

Pendant le traitement, il est conseillé d'effectuer un dosage approprié des taux de facteur VIII afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des perfusions. La réponse au facteur VIII est susceptible de varier d'un patient à l'autre, en raison d'une demi-vie du produit et d'une récupération différentes. La dose, déterminée en fonction du poids corporel, peut nécessiter un ajustement chez les patients en surcharge ou en insuffisance pondérale. En cas d'intervention chirurgicale majeure en particulier, un contrôle précis du traitement par substitution via des tests de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.

Une étude de terrain a mis en évidence que les taux plasmatiques de facteur VIII peuvent être mesurés par dosage chromogénique ou par test de coagulation en une étape, techniques habituellement utilisées par les laboratoires d'analyses médicales.


Posologie

La posologie et la durée du traitement par substitution varient en fonction de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance du saignement et de l'état clinique du patient.


Le nombre d'unités administrées du facteur VIII est exprimé en « unités internationales » (UI), conformément aux normes actuelles de l'OMS sur la solution à diluer pour les produits à base de facteur VIII. L'activité plasmatique du facteur VIII est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit, de préférence, en unités internationales (par rapport à une norme internationale pour le facteur VIII dans le plasma).


Une unité internationale (UI) d'activité de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un ml de plasma humain normal.


Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose requise est calculée selon la formule suivante :


Nombre d'unités internationales requises (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5


La dose à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours dépendre de l'efficacité clinique dans chaque cas.


Pour les événements hémorragiques suivants, l'activité du facteur VIII ne doit pas descendre en dessous du taux d'activité plasmatique donné (en % de l'activité normale ou en UI/dl) pour la période correspondante.

Le tableau 1 ci-dessous peut être utilisé pour déterminer la posologie en cas d'épisode de saignement et de chirurgie :


Tableau 1 Guide pour la détermination de la posologie en cas d'épisode de saignement ou de

chirurgie

Importance de l'hémorragie/type

d'intervention chirurgicale

Taux de facteur VIII requis (% ou UI/dl)

Fréquence des administrations (heures)/durée du traitement (jours)

Hémorragie

Début d'hémarthrose, de saignement d'un muscle ou de saignement buccal.


20 - 40


Répéter les injections toutes les 12 à 24 heures pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode de saignement, indiquée par la disparition de la douleur ou l'obtention d'une cicatrisation.

Hémarthrose plus étendue, saignement d'un muscle ou hématome.

30 - 60

Répéter les injections toutes les 12 à 24 heures pendant 3 - 4 jours ou plus jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité aiguë.

Hémorragies mettant en jeu le pronostic vital.

60 - 100

Répéter les injections toutes les 8 à

24 heures jusqu'à disparition du risque vital.

Chirurgie

Mineure

y compris extraction dentaire


30 - 60


Toutes les 24 heures pendant au moins 1 jour, jusqu'à cicatrisation.

Majeure

80 - 100


(pré- et postopératoire)

Répéter les injections toutes les 8 à 24 heures jusqu'à obtenir une cicatrisation satisfaisante, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir l'activité du facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).


Prophylaxie


La dose recommandée pour une prophylaxie à long terme est de 40 à 50 UI d'ADYNOVI par kg de poids corporel deux fois par semaine, à 3 ou 4 jours d'intervalle. Des ajustements posologiques et des intervalles d'administration différents peuvent être envisagés en fonction des taux de FVIII obtenus et du syndrome hémorragique de chaque patient (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Population pédiatrique


La posologie du traitement à la demande est la même chez les patients pédiatriques (de 12 à 18 ans) et chez les patients adultes. La posologie du traitement prophylactique est la même chez les patients âgés de 12 ans à 18 ans et chez les patients adultes. La sécurité à long terme d'ADYNOVI chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'a pas encore été établie. Des ajustements posologiques et des intervalles d'administration différents peuvent être envisagés en fonction des taux de FVIII obtenus et du syndrome hémorragique de chaque patient (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).


Mode d'administration


ADYNOVI est réservé à une utilisation par voie intraveineuse.

La vitesse d'administration doit être déterminée de façon à garantir le confort du patient (vitesse maximale de 10 ml/min).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.


CONTACTER un MEDECIN en cas de :

- rash, éruption urticarienne, urticaire, démangeaison généralisée,

- gonflement des lèvres et de la langue,

- difficultés respiratoires, respiration sifflante, oppression thoracique,

- sensation générale d’être malade,

- sensation vertigineuse et perte de conscience.


Résumé du profil de sécurité

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (pouvant inclure : angiœdème, brûlures et picotements douloureux au site d'injection, frissons, bouffée congestive, urticaire généralisée, céphalée, éruption urticarienne, hypotension, léthargie, nausées, impatiences, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissement, sibilances) ont été observées dans de rares cas et peuvent parfois évoluer en anaphylaxie sévère (y compris un choc).


Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec ADYNOVI. Une telle apparition se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.


Tableau récapitulatif des effets indésirables

La sécurité d'ADYNOVI a été évaluée chez 243 patients précédemment traités, présentant une hémophilie A sévère (taux de facteur VIII inférieur à 1 % de la normale) et ayant reçu au moins une dose d'ADYNOVI dans le cadre de 3 études cliniques multicentriques, prospectives, en ouvert, terminées et de 2 études cliniques en cours. Le nombre médian de jours d'exposition à ADYNOVI par patient était de 103,5 (min-max : 1-278).


Le tableau ci-dessous est présenté conformément à la classification des systèmes d'organes MedDRA (classes de systèmes d'organes et termes préconisés).

Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100,

<1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.


Tableau 2 : Effets indésirables rapportées avec ADYNOVI


Classe de systèmes d'organes MedDRA


Effets indésirables


Fréquence par patient

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Inhibition du facteur VIII

Peu fréquent (PPT)*

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Peu fréquent

Affections du système nerveux

Céphalée

Fréquent

Affections vasculaires

Bouffée congestive

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Fréquent

Nausées

Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-

cutané

Rash

Fréquent

* La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de

patients atteints d'hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités.


Description de certains effets indésirables


Hypersensibilité

L'événement d'hypersensibilité observé était un rash non grave, d'intensité légère et transitoire, survenu chez un patient âgé de 2 ans ayant précédemment présenté un rash pendant un traitement par ADYNOVI.


Population pédiatrique

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez l'enfant devraient être les mêmes que chez l'adulte. La sécurité d'ADYNOVI a été évaluée chez 38 patients de moins de 6 ans et 34 patients de 6 à moins de 12 ans ayant accumulé un total de 2 880 et 2 975 jours d'exposition respectivement. L'âge moyen (É-T) était de 3,3 ans (1,55) et de 8,1 ans (1,92), respectivement.


Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.



  • Apparition d'anticorps anti-facteur VIII
  • Hypersensibilité
  • Céphalée
  • Bouffée congestive
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Rash cutané
  • Réaction allergique
  • Angioedème
  • Brûlure au site d'injection
  • Picotement au site d'injection
  • Frissons
  • Urticaire généralisée
  • Eruption urticarienne
  • Hypotension
  • Léthargie
  • Impatience
  • Tachycardie
  • Oppression thoracique
  • Picotement
  • Vomissement
  • Sibilance
  • Anaphylaxie
  • Choc anaphylactique
Contre-indications


Hypersensibilité à la substance active, à la molécule mère (octocog alfa) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.


Réaction allergique connue aux protéines de souris ou de hamster.


LISTE:

  • Hypersensibilité octocog alfa
  • Hypersensibilité protéines de hamster
  • Grossesse
  • Allaitement

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi


Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles avec ADYNOVI. Le médicament contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement la prise du médicament et de consulter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité tels que : éruption urticarienne, urticaire généralisée, oppression thoracique, sibilances, hypotension et anaphylaxie.


En cas de choc anaphylactique, un traitement médical classique adapté doit être mis en œuvre.


Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie ainsi qu'à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.


Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur VIII pour un autre, chez des patients précédemment traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l'apparition d'un inhibiteur suite à un changement de produit.


La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre d'inhibiteurs provisoire ou constant présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé qu'un titre élevé d'inhibiteurs.


De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d'un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d'inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.


Induction de tolérance immunitaire (ITI)

Aucune donnée clinique relative à l'utilisation d'ADYNOVI en ITI n'est disponible.


Événements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, un traitement par substitution par facteur VIII peut augmenter le risque d'événements cardiovasculaires.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, telles que des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.


Considérations liées aux excipients

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10 mg) de sodium par flacon. Il convient d'en tenir compte chez les patients qui suivent un régime hyposodé contrôlé.


Nom et numéro de lot du médicament

Il est fortement recommandé, à chaque administration d'ADYNOVI à un patient, d'enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament afin de maintenir un lien entre le patient et le lot de médicament.


Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions d'emploi mentionnées s'appliquent aux adultes comme aux enfants.


LISTE:

  • Indications limitées à l'adulte et à l'enfant de plus de 12 ans
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Choc anaphylactique
  • Surveillance inhibiteurs du facteur VIII
  • Apparition d'un inhibiteur du facteur VIII
  • Traitement de l'inhibiteur du facteur VIII par induction de tolérance immune
  • Risque cardiovasculaire
  • Complication liée au cathéter
  • Régime désodé
  • Régime hyposodé
  • Surcharge pondérale
  • Insuffisance pondérale
  • Intervention chirurgicale majeure

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions


Aucune interaction entre les produits de facteur VIII de coagulation humain (ADNr) et d'autres médicaments n'a été signalée.



Incompatibilités


En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.



Surdosage


Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté avec le facteur VIII de coagulation recombinant.



Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines


ADYNOVI n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.



Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été menée avec le facteur VIII. Étant donné la rareté de l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement. Le facteur VIII ne doit donc être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.



Durée de conservation :


Flacon non ouvert 2 ans.


Avant ouverture, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 30 °C) pendant 3 mois au maximum. La date de fin des 3 mois de conservation à température ambiante doit être notée sur l'emballage du produit. Cette date ne doit jamais dépasser celle initialement indiquée sur l'emballage extérieur. À la fin de cette période, le produit ne doit pas être replacé au réfrigérateur, mais doit être utilisé ou jeté.


Après reconstitution

La stabilité physico-chimique de la solution après reconstitution a été démontrée pendant 3 heures à une température ne dépassant pas 30 °C. D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution n'exclue tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, sa durée et ses conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. Ne pas mettre au réfrigérateur.


Précautions particulières de conservation :


À conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler.

ADYNOVI dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette thermosoudée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.


 

Forme : Poudre et solvant pour solution injectable IV

Dosage : 2 000 UI/5 mL

Contenance : 2000 UI ou 5 ml de solution reconstituée ou 1 flacon reconstitué ou 1 boîte

Laboratoire Titulaire : BAXALTA INNOVATIONS GMBH

Laboratoire Exploitant : SHIRE FRANCE


Forme pharmaceutique


Poudre et solvant pour solution injectable.


Poudre : poudre friable blanche à blanc cassé. Solvant : solution limpide et incolore.


Composition exprimée par Flacon

Principes Actifs :
  • Rurioctocog alfa pégol (2000 UI) (*facteur VIII de coagulation humain (ADNr))

Commentaire : Chaque flacon contient nominalement 2 000 UI de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), le rurioctocog alfa pégol, correspondant à une concentration de 400 UI/ml après reconstitution avec 5 ml de solvant. L’activité (unités internationales) est déterminée par dosage chromogénique. L’activité spécifique d’ADYNOVI est d’environ 4 000 à 6 500 UI/mg de protéine. La substance active, le rurioctocog alfa pégol est un conjugué covalent de la protéine octocog alfa* avec un polyéthylène glycol (PEG) de 20 kDa. *Le facteur VIII humain est produit par la technique de l’ADN recombinant à partir d’une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois (CHO). Excipient(s) à effet notoire : Chaque flacon de poudre contient 0,45 mmol (10 mg) de sodium, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.


Excipients :
  • Poudre :
    • Mannitol
    • Tréhalose dihydraté
    • Histidine
    • Glutathion
    • Sodium chlorure
    • Calcium chlorure 2H2O
    • Trishydroxyméthylaminométhane
    • Polysorbate 80
  • Solvant :
    • Eau stérile pour préparations injectables
  • Substrats d'origine :
    • Protéines de hamster
  • Présence de :
    • Sodium (Effet notoire)

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.