Médicaments


KALETRA (80 mg + 20 mg)/ml, solution buvable

Kaletra est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 14 jours et plus, infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l'historique du traitement des patients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).


  • Infection par le VIH

Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents

La posologie recommandée de Kaletra est de 5 ml de solution buvable (400/100 mg) deux fois par jour à prendre au cours d'un repas.

Population pédiatrique âgée de 14 jours et plus

La solution buvable est la forme recommandée chez l'enfant pour obtenir la posologie la plus précise, en fonction de la surface corporelle ou du poids. Cependant, s'il est jugé nécessaire de recourir à la forme orale solide pour des enfants pesant moins de 40 kg ou ayant une surface corporelle comprise entre 0,5 et 1,4 m2 et capables d'avaler des comprimés, Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé, peut être utilisé. La posologie adulte de Kaletra comprimé (400/100 mg deux fois par jour) peut être utilisée chez les enfants pesant 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle supérieure à 1,4 m2. Les comprimés de Kaletra sont administrés par voie orale et doivent être avalés en entier et ne doivent pas être mâchés, cassés ou écrasés. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé.

Les quantités totales d'alcool et de propylène glycol contenues dans tous les médicaments administrés à des nourissons, y compris dans Kaletra solution buvable, doivent être prises en compte afin d'éviter la toxicité induite par ces excipients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Recommandations posologiques chez l'enfant âgé de 14 jours à 6 mois

Recommandations posologiques chez l'enfant de 2 semaines à 6 mois

En fonction du poids (mg/kg)

En fonction de la surface corporelle (mg/m²)*

Fréquence

16/4 mg/kg

(soit 0,2 ml/kg)

300/75 mg/m²

(soit 3,75 ml/m²)

Administré deux fois par jour

avec de la nourriture

* La surface corporelle peut être calculée grâce à l'équation suivante :

SC (m2) = ?[taille (cm) x poids (kg)/ 3600]

Il est recommandé que Kaletra ne soit pas administré en association avec l'éfavirenz ou la névirapine chez les patients de moins de 6 mois.

Posologie recommandée chez l'enfant de plus de 6 mois jusqu'à moins de 18 ans

Sans administration concomitante d'Efavirenz ou de Névirapine

Les tableaux suivants présentent les recommandations posologiques pour Kaletra solution buvable en fonction du poids et de la surface corporelle.

Recommandations posologiques chez l'enfant en fonction du poids*

> 6 mois à 18 ans

Poids (kg)

Posologie deux fois par jour (en mg/kg)

Volume de solution buvable administré deux fois par jour avec de la nourriture (80 mg lopinavir/20 mg ritonavir par ml)**

7 à < 15 kg

7 à 10 kg

> 10 à < 15 kg

12/3 mg/kg

1,25 ml

1,75 ml

≥ 15 à 40 kg

15 à 20 kg

> 20 à 25 kg

> 25 à 30 kg

> 30 à 35 kg

> 35 à 40 kg

10/2,5 mg/kg

2,25 ml

2,75 ml

3,50 ml

4,00 ml

4,75 ml

≥ 40 kg

Voir les recommandations posologiques chez l'adulte

* Les recommandations posologiques en fonction du poids reposent sur des données limitées

** Le volume (en ml) de solution buvable représente la dose moyenne pour l'intervalle de poids

Recommandations posologiques chez l'enfant pour une posologie de 230/57,5 mg/m2

> 6 mois à < 18 ans

Surface corporelle * (m2)

Posologie deux fois par jour (en mg)

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

1,7

5 ml (402,5/100,6 mg)

* La surface corporelle peut être calculée grâce à l'équation suivante :

SC (m2) = ?[taille (cm)x poids (kg)/ 3600]

Traitement concomitant : Efavirenz ou Névirapine

La posologie de 230/57,5 mg/m2 peut être insuffisante pour certains enfants lors d'une co-administration avec de la névirapine ou de l'éfavirenz. Une augmentation de la dose de Kaletra à 300/75 mg/m2 est nécessaire chez ces patients. La dose recommandée de 533/133 mg soit 6,5 ml deux fois par jour ne doit pas être dépassée.

Enfants de moins de 14 jours et nouveaux-nés prématurés

Kaletra solution buvable ne doit pas être administré aux nouveaux-nés avant qu'un âge post-menstruel (premier jour des dernières menstruations de la mère jusqu'à la naissance plus le temps écoulé depuis la naissance) de 42 semaines et qu'un âge post-natal d'au moins 14 jours n'aient été atteints (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation d'environ 30 % de l'exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement clinique n'est pas attendu (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance rénale

La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Mode d'administration

Kaletra est administré par voie orale et doit toujours être pris au cours d'un repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La dose doit être administrée en utilisant la seringue pour administration orale de 2 ml ou de 5 ml correspondant au mieux au volume prescrit.

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

PREVENIR LE MEDECIN en cas de :
- nausées, vomissements, maux de ventre, difficulté à respirer et faiblesse sévère des muscles des bras et des jambes,
- soif, émission fréquente d'urine, vision trouble ou perte de poids,
- signes et symptômes d'une inflammation dus à des infections précédentes peu après le début du traitement,
- raideur, douleur et endolorissement d'articulations (particulièrement des hanches, des genoux et des épaules) et difficulté à se déplacer,
- douleurs, endolorissement ou faiblesse musculaires.

- étourdissement, évanouissement ou sensation de battements cardiaques anormaux.
NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (nausées).

En raison de la présence de propylèneglycol, le patient devra demander au médecin ou au pharmacien d'administer le médicament pour les bébés de moins 4 semaines.

  1. Résumé du profil de sécurité d'emploi

    La sécurité d'emploi de Kaletra a été évaluée au cours d'études cliniques de phase II-IV chez plus de 2 600 patients, dont plus de 700 ont reçu une posologie de 800/200 mg (6 capsules ou 4 comprimés) une fois par jour. Dans certaines études, avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), Kaletra était également associé à l'éfavirenz ou à la névirapine.

    La diarrhée, les nausées et vomissements, l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie ont été les effets indésirables les plus fréquemment liés au traitement par Kaletra durant ces études. La diarrhée, les nausées et les vomissements peuvent survenir au début du traitement tandis que l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie peuvent survenir plus tardivement. La survenue d'effets indésirables liés au traitement a conduit à une sortie prématurée des études de phase II-IV pour 7 % des patients.

    Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l'intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  2. Tableau des effets indésirables

    Effets indésirables suite aux études cliniques et à l'expérience après commercialisation chez les patients adultes et enfants :

    Les évènements suivants ont été identifiés comme effets indésirables. Le classement par fréquence comprend tous les effets indésirables rapportés, d'intensité modérée à sévère, quelle que soit l'évaluation individuelle de la cause. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquent (1/10), fréquent ( ≥1/100, < 1/10), peu fréquent ( ≥1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

    Les effets indésirables avec une fréquence « indéterminée » ont été identifiés lors du suivi après commercialisation.

    Effets indésirables rapportés chez les adultes

    au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation

    Classe de systèmes d'organes

    Fréquence

    Effets indésirables

    Infections et infestations

    Très fréquent

    Fréquent

    Infection respiratoire haute

    Infection respiratoire basse, infections cutanées dont cellulite, folliculite et furoncle

    Affections hématologiques et du

    système lymphatique

    Fréquent

    Anémie, leucopénie, neutropénie,

    lymphadénopathie

    Affections du système immunitaire

    Fréquent

    Peu fréquent

    Hypersensibilité dont urticaire et angio-œdème

    Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

    Affections endocriniennes

    Peu fréquent

    Hypogonadisme

    Troubles du métabolisme et de la nutrition

    Fréquent

    Peu fréquent

    Anomalies du glucose sanguin dont diabète sucré, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, perte de poids, perte de l'appétit

    Prise de poids, augmentation de l'appétit

    Affections psychiatriques

    Fréquent

    Peu fréquent

    Anxiété

    Rêves anormaux, diminution de la libido

    Affections du système nerveux

    Fréquent

    Peu fréquent

    Céphalée (dont migraine), neuropathie (dont neuropathie périphérique), étourdissement, insomnie

    Accident cérébrovasculaire, convulsions, dysgueusie, agueusie, tremblement

    Affections oculaires

    Peu fréquent

    Altération de la vision

    Affections de l'oreille et du

    labyrinthe

    Peu fréquent

    Acouphène, vertiges

    Affections cardiaques

    Peu fréquent

    Athérosclérose comme infarctus du myocarde1, bloc auriculo-ventriculaire,

    insuffisance de la valve tricuspide

    Affections vasculaires

    Fréquent

    Peu fréquent

    Hypertension

    Thrombose veineuse profonde

    Affections gastro-intestinales

    Très fréquent Fréquent

    Peu fréquent

    Diarrhée, nausée

    Pancréatite1, vomissement, reflux gastroœsophagien, gastroentérite et colite, douleur abdominale (haute et basse), distension abdominale, dyspepsie, hémorroïdes, flatulence

    Hémorragie gastrointestinale dont ulcère gastrointestinal, duodénite, gastrite et hémorragie rectale, stomatite et ulcères buccaux, incontinence fécale, constipation,

    bouche sèche

    Affections hépatobiliaires

    Fréquent Peu fréquent

    Fréquence indéterminée

    Hépatite dont augmentation des ASAT,

    ALAT, ?GT

    Stéatose hépatique, hépatomégalie, angiocholite, hyperbilirubinémie

    Ictère

    Affections de la peau et du tissu sous-cutané

    Fréquent

    Peu fréquent

    Fréquence indéterminée

    Rash incluant éruption maculopapulaire, dermatite/éruption cutanée dont eczéma et dermatite séborrhéique, sueurs nocturnes, prurit

    Alopécie, capillarite, vascularite

    Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe

    Affections musculo- squelettiques et systémiques

    Fréquent

    Peu fréquent

    Myalgie, douleur musculo-squelettique dont arthralgie et douleur dorsale, anomalies musculaires comme faiblesse musculaire et spasmes

    Rhabdomyolyse, ostéonécrose

    Affections du rein et des voies

    urinaires

    Peu fréquent

    Diminution de la clairance de la créatinine, néphrite, hématurie

    Affections des organes de

    reproduction et du sein

    Fréquent

    Dysfonctionnement érectile, troubles menstruels, aménorrhée, ménorragie

    Troubles généraux et anomalies

    au site d'administration

    Fréquent

    Fatigue dont asthénie

    1 voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi : pancréatites et lipides

  3. Description d'effets indésirables particuliers

    Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone administré par inhalation ou par voie intranasale ; cet effet indésirable pourrait également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le cytochrome P450 3A par exemple le budésonide (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), des myalgies, des myosites et rarement des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

    Paramètres métaboliques

    Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées ; cependant, le délai d'apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

    Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez des patients avec des facteurs de risque généralement connus, une infection avancée par le VIH ou une exposition à long terme au traitement par association d'antirétroviraux. La fréquence de cet effet indésirable est indéterminée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

  4. Population pédiatrique

Chez les enfants de 14 jours et plus, le profil de sécurité d'emploi est similaire à celui observé chez les adultes (voir tableau à la section b).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Diarrhée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Hypertriglycéridémie
  • Hypercholestérolémie
  • Pancréatite
  • Augmentation de l'intervalle PR
  • Infection respiratoire haute
  • Infection respiratoire basse
  • Infection cutanée
  • Cellulite infectieuse
  • Folliculite
  • Furoncle
  • Anémie
  • Leucopénie
  • Neutropénie
  • Lymphadénopathie
  • Hypersensibilité
  • Urticaire allergique
  • Angioedème
  • Syndrome de restauration immunitaire
  • Hypogonadisme
  • Anomalie de la glycémie
  • Diabète
  • Perte de poids
  • Perte d'appétit
  • Prise de poids
  • Augmentation de l'appétit
  • Anxiété
  • Rêves anormaux
  • Diminution de la libido
  • Céphalée
  • Migraine
  • Neuropathie
  • Neuropathie périphérique
  • Etourdissement
  • Insomnie
  • Accident cérébrovasculaire
  • Convulsions
  • Dysgueusie
  • Agueusie
  • Tremblement
  • Altération de la vision
  • Acouphènes
  • Vertige labyrinthique
  • Athérosclérose
  • Infarctus du myocarde
  • Bloc atrioventriculaire
  • Insuffisance tricuspidienne
  • Hypertension
  • Thrombose veineuse profonde
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Gastro-entérite
  • Colite
  • Douleur abdominale haute
  • Douleur abdominale basse
  • Distension abdominale
  • Dyspepsie
  • Hémorroïdes
  • Flatulence
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Ulcère gastro-intestinal
  • Duodénite
  • Gastrite
  • Hémorragie rectale
  • Stomatite
  • Ulcère buccal
  • Incontinence fécale
  • Constipation
  • Bouche sèche
  • Hépatite
  • Augmentation des ASAT
  • Augmentation des ALAT
  • Augmentation des gamma GT
  • Stéatose hépatique
  • Hépatomégalie
  • Cholangite
  • Hyperbilirubinémie
  • Ictère
  • Eruption
  • Eruption maculopapuleuse
  • Dermatite
  • Eczéma
  • Dermatite séborrhéique
  • Sueurs nocturnes
  • Prurit cutané
  • Alopécie
  • Capillarite
  • Vascularite
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Erythème multiforme
  • Myalgie
  • Douleur musculosquelettique
  • Arthralgie
  • Douleur dorsale
  • Troubles musculaires
  • Faiblesse musculaire
  • Spasme musculaire
  • Rhabdomyolyse
  • Ostéonécrose
  • Diminution de la clairance de la créatinine
  • Néphrite
  • Hématurie
  • Dysfonctionnement érectile
  • Trouble menstruel
  • Aménorrhée
  • Ménorragie
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Augmentation des CPK
  • Myosite
  • Hyperglycémie
  • Rétinite à cytomégalovirus
  • Infection mycobactérienne
  • Pneumopathie à Pneumocystis jiroveci
  • Raideur articulaire
  • Difficulté pour se mouvoir
Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients. Insuffisance hépatique sévère.

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est fortement dépendant de l'isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment :

Classe thérapeutique

Médicaments de la classe

thérapeutique

Rationnel

Augmentation des taux de médicaments administrés de manière concomitante

Antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1

Alfuzosine

Augmentation des concentrations plasmatiques d'alfuzosine pouvant induire une hypotension sévère. L'administration concomitante avec l'alfuzosine est contre-

indiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Anti-angineux

Ranolazine

Augmentation des concentrations plasmatiques de ranolazine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic

vital (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Antiarythmiques

Amiodarone, dronédarone

Augmentation des concentrations plasmatiques d'amiodarone et de dronédarone entrainant une augmentation du risque d'arythmie ou d'autres effets

indésirables graves (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Antibiotiques

Acide fusidique

Augmentation des concentrations plasmatiques d'acide fusidique. L'administration concomitante avec l'acide fusidique est contre-indiquée lorsque l'acide fusidique est utilisé pour traiter des infections dermatologiques (voir

rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Anticancéreux

Vénétoclax

Augmentation des concentrations plasmatiques de vénétoclax. Augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l'initiation du traitement et pendant la

phase de titration de dose (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Antigoutteux

Colchicine

Augmentation des concentrations plasmatiques de la colchicine. Possibilité de réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital chez les patients insuffisants rénaux et/ou insuffisants hépatiques (voir

rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Antihistaminiques

Astémizole, terfénadine

Augmentation des concentrations plasmatiques d'astémizole et de terfénadine, entrainant une augmentation du risque d'arythmies graves induites par ces

médicaments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Antipsychotiques/ Neuroleptiques

Lurasidone

Augmentation des concentrations plasmatiques de lurasidone pouvant augmenter le risque d'effets indésirables graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Pimozide

Augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide entrainant une augmentation du risque de troubles hématologiques graves, ou d'autres effets indésirables graves dus à ce médicament

(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Quétiapine

Augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine pouvant entraîner un coma. L'administration concomitante avec la quétiapine est

contre-indiquée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Alcaloïdes de l'ergot de seigle

Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine

Augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergot de seigle conduisant à une toxicité aigüe de l'ergot de seigle dont vasospasmes et

ischémie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Agents de la motilité gastro- intestinale

Cisapride

Augmentation des concentrations plasmatiques de cisapride, entrainant une augmentation du risque d'arythmies graves

dues à ce médicament (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Antiviraux anti hépatite C à action directe

Elbasvir / grazoprévir

Augmentation du risque d'élévation de

l'alanine aminotransférase (ALAT) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Ombitasvir / paritaprévir / ritonavir avec ou sans dasabuvir

Augmentation des concentrations plasmatiques de paritaprévir. Augmentation du risque d'élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) (voir rubrique

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase

Lovastatine, simvastatine

Augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine et simvastatine entrainant une augmentation du risque de toxicité musculaire dont rhabdomyolyse

(voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)

Avanafil

Augmentation des concentrations

plasmatiques d'avanafil (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).


Sildénafil

Contre-indiqué uniquement si utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil entrainant une augmentation du risque d'effets indésirables associés au sildénafil (dont hypotension et syncope). Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour la co-administration de sildénafil chez des patients présentant des troubles érectiles.


Vardénafil

Augmentation des concentrations plasmatiques de vardénafil (voir

rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)).

Sédatifs/Hypnotiques

Midazolam par voie orale, triazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par voie orale et triazolam entrainant une augmentation du risque de sédation profonde et de dépression respiratoire importante induites par ces médicaments.

Pour les précautions d'emploi en cas deco-administration avec le midazolam par  voie parentérale, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.


Diminution des concentrations de lopinavir/ritonavir

Préparations à base de plantes

Millepertuis

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) sont contre-indiquées en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l'efficacité clinique du lopinavir/ritonavir (voir  rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Kaletra solution buvable est contre-indiqué chez les enfants de moins de 14 jours, les femmes enceintes, les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale et ceux traités par disulfirame ou métronidazole en raison du risque potentiel de toxicité de l'excipient propylène glycol (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

LISTE:

  • Prématuré
  • Nouveau-né de moins de 14 jours
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Insuffisance rénale
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Intolérance au fructose

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Kaletra n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles pré-existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Une augmentation des transaminases associée ou non à une élévation de la bilirubine a été rapportée chez des patients mono-infectés par le VIH-1 ainsi que chez des sujets traités en prophylaxie post-exposition. Ces anomalies ont été observées au plus tôt dans un délai de 7 jours après l'instauration de lopinavir/ritonavir en association avec d'autres antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique était grave.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l'initiation du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.

Insuffisance rénale

La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Hémophilie

Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatite et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d'une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.

La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu'une augmentation de l'amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d'une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique Effets indésirables).

Syndrome Inflammatoire de Reconstitution Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont aussi été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire ; cependant, le délai d'apparition est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir de nombreux mois après l'instauration du traitement.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Allongement de l'intervalle PR

Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou du 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Kaletra doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Interactions médicamenteuses

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter l'exposition à la bédaquiline, ce qui pourrait potentiellement augmenter le risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline. Par conséquent, l'association de la bédaquiline et du lopinavir/ritonavir doit être évitée. Cependant, si le bénéfice l'emporte sur le risque, la co-administration de bédaquiline et de lopinavir/ritonavir doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l'électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et se référer au RCP de la bédaquiline).

Une administration concomitante de délamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A (tel que lopinavir/ritonavir) est susceptible d'augmenter l'exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. Par conséquent, si une administration concomitante de délamanide avec du lopinavir/ritonavir est considérée comme nécessaire, il est recommandé d'effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et se reporter au RCP du délamanide).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir. L'administration concomitante avec la colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'association de Kaletra avec :

  • le tadalafil, indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;

  • le riociguat n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;

  • le vorapaxar n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;

  • l'acide fusidique utilisé dans les infections ostéo-articulaires n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;

  • le salmétérol n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ;

  • le rivaroxaban n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    L'association de Kaletra avec l'atorvastatine n'est pas recommandée. Si l'utilisation de l'atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables. La prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)

    Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription du sildénafil ou du tadalafil pour le traitement d'un dysfonctionnement érectile chez des patients recevant Kaletra. La co-administration de Kaletra avec ces médicaments provoque une augmentation substantielle de leurs concentrations, pouvant entraîner les effets indésirables associés comme une hypotension, une syncope, des troubles visuels et une érection prolongée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). L'utilisation concomitante d'avanafil ou de vardénafil et de lopinavir/ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

    L'utilisation concomitante du sildénafil prescrit pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

    Une surveillance particulière doit être mise en œuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT comme la chlorphéniramine, la quinidine, l'érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés, ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des évènements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques Effets indésirables et Données de sécurité précliniques).

    La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n'est pas recommandée. La rifampicine associée à Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de la dose de Kaletra mais les risques de toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, cette co-administration doit être évitée à moins qu'elle ne soit strictement nécessaire. (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    L'utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, comme le budésonide et la triamcinolone, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    Autres

    Les patients traités par la solution buvable, particulièrement ceux présentant une insuffisance rénale ou une défaillance du métabolisme du propylène glycol (par exemple les patients d'origine asiatique) doivent être surveillés pour les effets indésirables potentiellement liés à la toxicité du propylène glycol (c'est-à-dire, convulsions, stupeur, tachycardie, hyperosmolarité, acidose lactique, toxicité rénale, hémolyse) (voir rubrique Contre-indications).

    Kaletra ne guérit pas de l'infection par le VIH ni du SIDA. Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission. Les personnes traitées par Kaletra peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l'infection par le VIH ou au SIDA.

    En plus du propylène glycol décrit ci-dessus, Kaletra solution buvable contient de l'alcool (42 % v/v) potentiellement nocif pour les patients présentant une maladie du foie, un alcoolisme, une épilepsie, une atteinte ou une maladie cérébrale, mais aussi pour les femmes enceintes et les enfants. Cela peut modifier ou augmenter les effets des autres médicaments. Kaletra solution buvable contient jusqu'à 0,8 g de fructose par dose s'il est administré selon les recommandations posologiques. Cela peut ne pas convenir en cas d'intolérance au fructose. Kaletra solution buvable contient jusqu'à 0,3 g de glycérol par dose. Seulement en cas de doses importantes prises par inadvertance, cela peut entraîner des céphalées et des troubles gastro-intestinaux. De plus, l'huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et le potassium présents dans la solution peuvent provoquer des troubles gastro-intestinaux uniquement à hautes doses prises par inadvertance. Les patients sous régime pauvre en potassium doivent être avertis.

    Risque particulier de toxicité dû aux quantités d'alcool et de propylène glycol contenues dans Kaletra,solution buvable.

    Les professionnels de santé doivent prendre en compte le fait que Kaletra, solution buvable, est fortement concentrée et contient 42,4 % d'alcool (v/v) et 15,3 % de propylène glycol (m/v). 1 ml de Kaletra, solution buvable, contient 356,3 mg d'alcool et 152,7 mg de propylène glycol.

    Une attention particulière doit être accordée au calcul de la dose de Kaletra, à la transcription de la prescription médicale, à l'information donnée lors de la délivrance et aux instructions posologiques afin de minimiser le risque d'erreurs de prescription et de surdosage du médicament. Ceci est particulièrement important pour des nourrissons et des jeunes enfants.

    Les quantités totales d'alcool et de propylène glycol contenues dans tous les médicaments administrés à des nourrissons, doivent être prises en compte afin d'éviter la survenue de toxicité liées à ces excipients. Il faut surveiller attentivement chez les nourrissons le risque de toxicité liée à Kaletra, solution buvable, qui inclut : hyperosmolarité, avec ou sans acidose lactique, toxicité rénale, dépression du système nerveux central (SNC) (incluant stupeur, coma et apnée), convulsions, hypotonie, arythmies cardiaques et modifications de l'ECG, et hémolyses. Depuis la commercialisation de Kaletra, il a été rapporté des cas de toxicité cardiaque mettant en jeu le pronostic vital (incluant bloc auriculo-ventriculaire complet (BAV), bradycardie et cardiomyopathie), d'acidose lactique, d'insuffisance rénale aiguë, de dépression du SNC et de complications respiratoires conduisant au décès, principalement chez des nouveau-nés prématurés ayant reçu Kaletra solution buvable (voir rubriques Contre-indications et Surdosage).

    D'après les résultats d'une étude pédiatrique (les expositions observées étaient diminuées d'approximativement 35 % pour l'ASC12 et 75 % pour la Cmin comparativement à l'adulte), les jeunes enfants de 14 jours à 3 mois pourraient avoir une exposition sous-optimale avec un risque potentiel de suppression virologique inadéquate et l'émergence de résistance (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

    Comme Kaletra solution buvable contient de l'alcool, il n'est pas recommandé de l'administrer avec des sondes de nutrition en polyuréthane en raison d'incompatibilités potentielles.

LISTE:

  • Hépatite B chronique
  • Hépatite C chronique
  • Trouble de la fonction hépatique
  • Surveillance fonction hépatique
  • Hémophile
  • Antécédent de pancréatite
  • Pancréatite
  • Syndrome de restauration immunitaire
  • Ostéonécrose
  • Arthralgie
  • Raideur articulaire
  • Difficulté à se mouvoir
  • Cardiomyopathie
  • Anomalie du système de conduction
  • Surveillance cholestérolémie
  • Surveillance triglycéridémie
  • Surveillance glycémie
  • Trouble du métabolisme lipidique
  • Trouble du métabolisme du propylène glycol
  • Sujet asiatique
  • Alcoolisme
  • Epilepsie
  • Maladie ou atteinte cérébrale
  • Enfant-nourrisson de plus de 14 jours
  • Régime hypokaliémiant

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d'augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra n'inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique Contre-indications).

Il a été observé que Kaletra induit son propre métabolisme in vivo et qu'il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 (dont les isoformes CYP2C9 et CYP2C19) et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l'efficacité des médicaments associés.

Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l'importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d'effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique Contre-indications.

Les interactions connues et potentielles avec certains antirétroviraux et des médicaments autres que des antirétroviraux sont décrites dans le tableau ci-dessous.

Tableau des interactions

Les interactions entre Kaletra et les médicaments co-administrés sont décrites dans le tableau  ci-dessous (« ↑ » signifie « augmentation », « ↓ » signifie « diminution », « ↔ » signifie « pas de changement », « 1x/j » signifie « une fois par jour », « 2x/j » signifie « deux fois par jour », « 3x/j » signifie « trois fois par jour »).

Sauf mention particulière, les études décrites ci-dessous ont été réalisées avec la posologie recommandée de lopinavir/ritonavir (c'est-à-dire 400/100 mg deux fois par jour).

Médicament co-administré par classe thérapeutique

Conséquences sur les concentrations des médicaments

Recommandation clinique concernant la co- administration avec Kaletra


Modification quantitative (%) de l'ASC, la Cmax, la Cmin



Mécanisme de l'interaction


Médicaments antirétroviraux

Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Stavudine, Lamivudine

Lopinavir : ↔

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire.

Abacavir, Zidovudine

Abacavir, Zidovudine :

La pertinence clinique de la


les concentrations peuvent être

diminution des concentrations


diminuées dû à une

d'abacavir et de zidovudine est


augmentation de la

inconnue.


glucuronoconjugaison par



lopinavir/ritonavir.


Ténofovir, 300 mg 1x/j

Ténofovir : ASC : ↑ 32 %

Cmax : ↔

Cmin : ↑ 51 % Lopinavir : ↔

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Des concentrations de ténofovir plus élevées pourraient potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir, y compris les effets

indésirables rénaux.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz, 600 mg 1x/j

Lopinavir : ASC : ↓ 20 %

Cmax : ↓ 13 % Cmin : ↓ 42 %

La posologie de Kaletra comprimé doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour lors d'une association à l'éfavirenz.

Efavirenz, 600 mg 1x/j

(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg 2x/j)

Lopinavir : ↔

(par rapport au lopinavir/ritonavir 400/100 mg

2x/j administré sans éfavirenz)

Névirapine, 200 mg 2x/j

Lopinavir : ASC : ↓ 27 %

Cmax : ↓ 19 % Cmin : ↓ 51 %

La posologie de Kaletra comprimé doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour

lors d'une association à la névirapine.

Étravirine

(Lopinavir/ritonavir comprimé 400/100 mg 2x/j)

Étravirine : ASC: ↓ 35 %

Cmin : ↓ 45 % Cmax : ↓ 30 %

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.


Lopinavir : ASC : ↔

Cmin : ↓ 20 %

Cmax :


Rilpivirine

(Lopinavir/ritonavir capsule 400/100 mg 2x/j)

Rilpivirine : ASC : ↑ 52 %

Cmin : ↑ 74 % Cmax : ↑ 29 %

Lopinavir : ASC : ↔

Cmin : ↓ 11 % Cmax :

L'utilisation concomitante de Kaletra et de rilpivirine provoque une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine, mais aucun ajustement posologique n'est nécessaire.


(inhibition des enzymes CYP3A)


Antagoniste du co-récepteur CCR5 du VIH

Maraviroc

Maraviroc :

ASC : ↑ 295 %

Cmax : 97 %

Dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

La dose de maraviroc doit être réduite à 150 mg deux fois par jour lors de la co-administration avec Kaletra 400/100 mg deux fois par jour.

Inhibiteur de l'intégrase

Raltégravir

Raltégravir :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.


ASC : ↔

                          


Cmax : ↔



C12 : ↓ 30 %



Lopinavir : ↔


Association à d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP)

Conformément aux recommandations de traitement en vigueur, une double thérapie par des inhibiteurs de protéase n'est généralement pas recommandée.

Fosamprénavir/ritonavir (700/100 mg 2x/j)

Fosamprénavir : diminution significative des  concentrations d'amprénavir.

La co-administration de doses augmentées de fosamprénavir (1 400 mg 2x/j) et de Kaletra (533/133 mg 2x/j), chez des

patients pré-traités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et des élévations des triglycérides sans augmentation de l'efficacité virologique par rapport aux doses standard de fosamprénavir/ritonavir.

L'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée.

(Lopinavir/ritonavir

400/100 mg 2x/j)


ou


Fosamprénavir (1400 mg 2x/j)


(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg 2x/j)


Indinavir, 600 mg 2x/j

Indinavir :

ASC : ↔

Cmin : ↑ 3,5 fois Cmax :

(par rapport à l'indinavir 800 mg 3x/j administré seul)

Les doses adéquates pour cette association, quant à l'efficacité et la tolérance, n'ont pas été établies.


Lopinavir : ↔

(par rapport aux données historiques)


Saquinavir, 1 000 mg 2x/j

Saquinavir : ↔

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire.

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir :

L'administration concomitante de

(500/100 mg 2x/j)

ASC : ↓ 55 %

Cmin : ↓ 70 % Cmax : ↓ 47 %

ces médicaments n'est pas recommandée.

Antisécrétoires gastriques

Oméprazole (40 mg 1x/j)

Oméprazole : ↔

Lopinavir : ↔

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Ranitidine (150 mg en dose

unique)

Ranitidine : ↔

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire.

Antagonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1

Alfuzosine

Alfuzosine :

Du fait de l'inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir, les concentrations d'alfuzosine peuvent augmenter.

L'administration concomitante de Kaletra et d'alfuzosine est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications) en raison de l'augmentation possible de la toxicité de l'alfuzosine,

dont l'hypotension.

Analgésiques

Fentanyl

Fentanyl :

augmentation du risque d'effets indésirables (dépression respiratoire, sédation) due aux concentrations plasmatiques plus élevées suite à l'inhibition du CYP3A4 par

lopinavir/ritonavir.

Une surveillance attentive des effets indésirables (notamment de la dépression respiratoire mais également de la sédation) est recommandée lors de l'administration concomitante du fentanyl avec Kaletra.

Anti-angineux

Ranolazine

Du fait de l'inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir, les concentrations de ranolazine

peuvent augmenter.

L'administration concomitante de Kaletra et de ranolazine est contre-indiquée (voir

rubrique Contre-indications).

Antiarythmiques

Amiodarone, Dronédarone

Amiodarone, Dronédarone : les concentrations peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A4 par lopinavir/ritonavir.

L'administration concomitante de Kaletra et d'amiodarone ou de dronédarone est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications) en raison de l'augmentation du risque d'arythmie ou d'autres effets

indésirables graves.

Digoxine

Digoxine :

Des précautions d'emploi doivent


les concentrations plasmatiques

être observées et, si possible, la


peuvent être augmentées dû à

surveillance des concentrations


l'inhibition de la P-

plasmatiques de digoxine est


glycoprotéine par

recommandée en cas


lopinavir/ritonavir.

d'association de Kaletra et de


L'augmentation des

digoxine. Une surveillance


concentrations de digoxine

particulière doit être mise en


pourrait s'atténuer avec le

œuvre lors de la prescription de


temps à mesure du

Kaletra à des patients prenant


développement d'une induction

déjà de la digoxine car l'effet


de la P-gp.

inhibiteur important du ritonavir



sur la P-gp peut entraîner une



augmentation significative des



concentrations de digoxine.



L'initiation d'un traitement par la



digoxine chez des patients



prenant déjà Kaletra pourrait



entraîner une augmentation plus



faible des concentrations de



digoxine.

Bépridil, Lidocaïne [voie

Bépridil, Lidocaïne [voie

Des précautions d'emploi doivent

systémique], Quinidine

systémique], Quinidine :

être observées et la surveillance


les concentrations peuvent être

des concentrations plasmatiques


augmentées en cas

est recommandée, si possible.


d'association avec



lopinavir/ritonavir.


Antibiotiques

Clarithromycine

Clarithromycine :

des augmentations modérées de l'ASC de la clarithromycine sont attendues dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Pour les patients insuffisants rénaux (ClCr < 30 ml/min), une diminution de la posologie de la clarithromycine doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des précautions d'emploi doivent être observées lors de l'administration de clarithromycine et de Kaletra chez des patients présentant une

insuffisance rénale ou hépatique.

Antinéoplasiques

Afatinib

(Ritonavir 200 mg deux fois par jour)

Afatinib :

ASC : ↑

Cmax : ↑

L'ampleur de l'augmentation dépend du moment de l'administration du ritonavir.

Des précautions d'emploi doivent être observées lors de l'administration d'afatinib et de Kaletra. Se reporter au RCP de l'afatinib pour les recommandations d'ajustement de la posologie. Surveiller les EI

liés à l'afatinib.


Dû à l'inhibition de la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein/ABCG2) et de la

P-gp par lopinavir/ritonavir.


Céritinib

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du

CYP3A et de la P-gp par

Des précautions d'emploi doivent être observées lors de l'administration de céritinib et de

Kaletra. Se reporter au RCP du


lopinavir/ritonavir.

céritinib pour les recommandations d'ajustement de la posologie. Surveiller les EI

liés au céritinib.

La plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase comme le dasatinib et le nilotinib, la vincristine, la vinblastine

La plupart des inhibiteurs de la tyrosine kinase comme le dasatinib et le nilotinib et également la vincristine, la vinblastine :

risque d'augmentation des effets indésirables dus aux concentrations sériques plus élevées suite à l'inhibition du CYP3A4 par

lopinavir/ritonavir.

Surveillance attentive de la tolérance de ces antinéoplasiques.

Ibrutinib

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L'administration concomitante d'ibrutinib et de Kaletra peut augmenter l'exposition à l'ibrutinib, ce qui peut augmenter le risque de toxicité, y compris le risque de syndrome de lyse tumorale. L'administration concomitante d'ibrutinib et de Kaletra doit être évitée. Si l'on considère que le bénéfice est supérieur au risque et que Kaletra doit être utilisé, réduisez la dose d'ibrutinib à 140 mg et surveillez étroitement le patient quant à sa

toxicité.

Vénétoclax

Dû à l'inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir, entrainant une augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale lors de l'initiation du traitement et pendant la phase de titration (voir rubrique Contre-indications et se reporter au RCP du vénétoclax).

Chez les patients ayant terminé la phase de titration et recevant une dose quotidienne stable de vénétoclax, réduire la dose de vénétoclax d'au moins 75 % en cas d'administration avec des inibiteurs puissants des CYP3A (se reporter au RCP de vénétoclax pour les instructions posologiques). Les patients doivent être surveillés étroitement afin de rechercher tout signe de toxicité relatif à

vénétoclax.

Anticoagulants

Warfarine

Warfarine :

les concentrations peuvent être modifiées dû à l'induction du CYP2C9 lors de la co- administration avec

lopinavir/ritonavir.

Il est recommandé de surveiller l'I.N.R. (International Normalised Ratio).

Rivaroxaban

(Ritonavir 600 mg deux fois par jour)

Rivaroxaban :

ASC : ↑ 153 %

Cmax : ↑ 55 %

Dû à l'inhibition du CYP3A et du P-gp par lopinavir/ritonavir.

La co-administration de rivaroxaban et de Kaletra peut augmenter l'exposition au rivaroxaban, ce qui peut augmenter le risque de saignement.

L'utilisation du rivaroxaban n'est pas recommandée chez les patients recevant un traitement

concomitant avec Kaletra (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Vorapaxar

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

La co-administration de vorapaxar et de Kaletra n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et se reporter au RCP du vorapaxar).

Anticonvulsivants

Phénytoïne

Phénytoïne :

les concentrations à l'état d'équilibre sont modérément diminuées dû à l'induction du CYP2C9 et du CYP2C19 par lopinavir/ritonavir.

Lopinavir :

les concentrations sont diminuées dû à l'induction du CYP3A par la phénytoïne.

La prudence est requise lors de l'administration de Kaletra avec la phénytoïne.

Les concentrations de phénytoïne doivent être suivies en cas de co- administration avec Kaletra.

Lors de la co-administration avec la phénytoïne, une augmentation posologique de Kaletra peut être envisagée. L'adaptation posologique n'a pas été évaluée

en clinique.

Carbamazépine et Phénobarbital

Carbamazépine :

les concentrations sériques peuvent être augmentées dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Lopinavir :

les concentrations peuvent être diminuées dû à l'induction du CYP3A par la carbamazépine et le phénobarbital.

La prudence est requise lors de l'administration de Kaletra avec la carbamazépine ou le phénobarbital.

Les concentrations de carbamazépine et de phénobarbital doivent être suivies en cas de co-administration avec Kaletra.

Lors de la co-administration avec la carbamazépine ou le phénobarbital, une augmentation posologique de Kaletra peut être envisagée. L'adaptation posologique n'a pas été évaluée

en clinique.

Lamotrigine et Valproate

Lamotrigine :

ASC : ↓ 50 %

Cmax : ↓ 46 %

Cmin : ↓56 %

Dû à l'induction de la glucuronisation de lamotrigine.

Valproate : ↓

Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'une diminution de l'effet valproate lorsque Kaletra et l'acide valproïque ou le valproate sont co-administrés.

Chez les patients débutant ou arrêtant Kaletra alors qu'ilsprennent actuellement la dosed'entretien de lamotrigine : il peut être nécessaire d'augmenter la dose de lamotrigine si Kaletra est ajouté, ou de la diminuer si Kaletra est arrêté ; par conséquent, une surveillance du taux plasmatique de lamotrigine doit être réalisée, en particulier avant et pendant les 2 semaines après le début ou l'arrêt de Kaletra, afin de voir si un ajustement de la dose de lamotrigine est nécessaire.

Chez les patients prenantactuellement Kaletra et débutantlamotrigine : aucun ajustement des doses recommandées pour la titration de lamotrigine ne devrait

être nécessaire.

Antidépresseurs et anxiolytiques

Trazodone en dose unique (Ritonavir, 200 mg 2x/j)

Trazodone :

ASC : ↑ 2,4 fois

Des effets indésirables (nausées, sensations vertigineuses, hypotension et syncope) ont été observés suite

à la co-administration de trazodone et de ritonavir.

On ne sait pas si l'association de Kaletra entraîne une augmentation similaire de l'exposition à la trazodone.

L'association doit être utilisée avec prudence et une dose plus faible de trazodone doit être envisagée.

Antifongiques

Kétoconazole et Itraconazole

Kétoconazole, Itraconazole : les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées dû à l'inhibition du CYP3A par

lopinavir/ritonavir.

Des posologies élevées de kétoconazole et d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne sont pas recommandées.

Voriconazole

Voriconazole :

les concentrations peuvent être diminuées.

La co-administration de voriconazole et d'une faible dose de ritonavir (100 mg 2x/j) comme celle contenue dans Kaletra doit être évitée sauf si l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du

voriconazole.

Médicaments contre la goutte

Colchicine dose unique

Colchicine :

L'administration concomitante de

(Ritonavir 200 mg deux fois par jour)

ASC : ↑ 3 fois Cmax : ↑ 1,8 fois

En raison de l'inhibition des P- gp et/ou du CYP3A4 par le ritonavir.

Kaletra avec la colchicine chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique est contre-indiquée du fait d'une augmentation potentielle des réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital liées à la colchicine telles que la toxicité neuromusculaire (dont rhabdomyolyse) (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Si le traitement par Kaletra est nécessaire, une réduction de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine sont recommandées chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique normale. Se référer aux informations concernant la

prescription de colchicine.

Antihistaminiques

Astémizole Terfénadine

Les concentrations sériques peuvent être augmentées dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L'administration concomitante de Kaletra et d'astémizole et de terfénadine est contre-indiquée en raison d'une augmentation du risque d'arythmies graves induites par ces médicaments

(voir rubrique Contre-indications).

Anti-infectieux

Acide fusidique

Acide fusidique : Augmentation des concentrations due à l'inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L'administration concomitante de Kaletra avec l'acide fusidique est contre-indiquée lorsque l'acide fusidique est utilisé dans des indications dermatologiques du fait de l'augmentation du risque d'effets indésirables liés à l'acide fusidique, notamment rhabdomyolyse (voir

rubrique Contre-indications). Dans le cas d'infections ostéo-articulaires où la co-administration ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite des effets indésirables

musculaires est fortement recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Antimycobactériens

Bédaquiline (dose unique)

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/j, doses multiples)

Bédaquiline :

ASC: ↑ 22 %

Cmax :

Un effet plus prononcé sur l'exposition plasmatique à la bédaquiline peut être observé lors d'une co-administration prolongée avec le lopinavir/ritonavir.

Inhibition du CYP3A4 probablement due au lopinavir/ritonavir.

En raison du risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline, l'association de la bédaquiline et de Kaletra doit être évitée.

Cependant, si le bénéfice l'emporte sur le risque, la co- administration de bédaquiline et de Kaletra doit être réalisée avec prudence. Une surveillance plus fréquente de l'électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et se référer au RCP

de la bédaquiline).

Délamanide (100 mg 2x/j)

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/j)

Délamanide :

ASC : ↑ 22 %

DM-6705 (métabolite actif du délamanide) :

ASC : ↑ 30 %

Un effet plus prononcé sur l'exposition plasmatique au DM-6705 peut être observé lors d'une co-administration

prolongée avec le lopinavir/ritonavir.

En raison du risque d'allongement de l'intervalle QTc associé au DM-6705, si une administration concomitante de délamanide avec du Kaletra est considérée comme nécessaire, il est recommandé d'effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par délamanide (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et se reporter au RCP du délamanide).

Rifabutine, 150 mg 1x/j

Rifabutine (molécule-mère et métabolite actif 25-O- désacétyl) :

ASC : ↑ 5,7 fois Cmax : ↑ 3,5 fois

Lorsque la rifabutine est administrée avec Kaletra, une dose de rifabutine de 150 mg administrée 3 fois par semaine à jours fixes (par exemple, lundi- mercredi-vendredi) est recommandée. Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, dont la neutropénie et l'uvéite, est nécessaire du fait de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. Une réduction posologique supplémentaire de la rifabutine à 150 mg deux fois par semaine à des jours fixes est recommandée chez les patients ne tolérant pas la dose de 150 mg trois fois par semaine. Il convient de noter que la posologie de 150 mg deux fois par semaine pourrait ne pas permettre une exposition optimale à la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à

l'échec du traitement. Aucun



ajustement de dose n'est

nécessaire pour Kaletra.

Rifampicine

Lopinavir :

des diminutions importantes des concentrations de lopinavir peuvent être observées dû à l'induction du CYP3A par la rifampicine.

La co-administration de Kaletra avec la rifampicine n'est pas recommandée car les diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir peuvent diminuer significativement son efficacité thérapeutique. Une adaptation posologique de Kaletra à

400 mg/400 mg (c'est-à-dire Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) deux fois par jour a permis de compenser l'effet inducteur sur le CYP 3A4 de la rifampicine. Cependant, une telle adaptation posologique peut être associée à une élévation des ALAT/ASAT et à une augmentation des troubles gastro- intestinaux. Par conséquent cette co-administration doit être évitée à moins qu'elle ne soit jugée strictement nécessaire. Si la co- administration ne peut être évitée, l'augmentation de posologie de Kaletra à

400 mg/400 mg deux fois par jour associée à la rifampicine doit se faire sous étroite surveillance de la tolérance et des concentrations plasmatiques. La posologie de Kaletra doit être augmentée progressivement après que le traitement par la

rifampicine a été instauré (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Antipsychotiques

Lurasidone

Augmentation attendue des concentrations de lurasidone due à l'inhibition des CYP3A

par lopinavir/ritonavir.

L'administration concomitante avec la lurasidone est

contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Pimozide

Augmentation attendue des concentrations de pimozide due à l'inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L'administration concomitante de Kaletra et de pimozide est

contre-indiquée car elle peut augmenter le risque d'anomalies hématologiques graves ou d'autres effets indésirables graves induits par ce médicament

(voir rubrique Contre-indications).

Quétiapine

Augmentation attendue des concentrations de quétiapine due à l'inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L'administration concomitante de Kaletra et de quétiapine est contre-indiquée car elle peut

augmenter la toxicité liée à la quétiapine.

Benzodiazépines

Midazolam

Midazolam [voie orale] : ASC : ↑ 13 fois

Midazolam [voie parentérale] : ASC : ↑ 4 fois

Dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Kaletra ne doit pas être co- administré avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique Contre-indications), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration de Kaletra avec le midazolam administré par voie parentérale. Si Kaletra est co-administré avec du midazolam administré par voie parentérale, cela doit être realisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.

Agoniste du récepteur bêta2-adrénergique (longue durée d'action)

Salmétérol

Salmétérol :

Augmentation attendue des concentrations due à l'inhibition des CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L'association peut conduire à une augmentation du risque d'effets indésirables cardiovasculaires liés au salmétérol, notamment un allongement de l'intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

De ce fait, l'administration concomitante de Kaletra avec le salmétérol n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Inhibiteurs des canaux calciques

Félodipine, Nifédipine et Nicardipine

Félodipine, Nifédipine, Nicardipine :

les concentrations peuvent être augmentées dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Une surveillance clinique de l'efficacité et des effets indésirables est recommandée quand ces médicaments sont administrés concomitamment à Kaletra.

Corticostéroïdes

Dexaméthasone

Lopinavir :

les concentrations peuvent être diminuées dû à l'induction du CYP3A par la dexaméthasone.

Une surveillance clinique de l'efficacité virologique est recommandée quand ces médicaments sont co-administrés avec Kaletra.

Propionate de fluticasone, budésonide, triamcinolone par voies inhalée, nasale ou injectable

Propionate de fluticasone,

50 µg 4 fois par jour par voie nasale :

Concentrations plasmatiques : ↑

Taux de cortisol : ↓ 86 %

Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A comme le budésonide et la triamcinolone. Par conséquent, l'administration concomitante de Kaletra et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes, ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométasone) devra être envisagé et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (PDE5)

Avanafil

(ritonavir, 600 mg 2x/j)

Avanafil :

ASC : ↑ 13 fois

Dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L'utilisation d'avanafil avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Tadalafil

Tadalafil :

ASC : ↑ 2 fois

Dû à l'inhibition du CYP3A4 par lopinavir/ritonavir.

Dans le traitement del'hypertension artériellepulmonaire :

La co-administration de Kaletra avec le sildénafil est contre- indiquée (voir rubrique Contre-indications). La co-administration de Kaletra avec le tadalafil n'est pas recommandée.

Dans le cas de troubles érectiles : Une attention particulière doit être portée lors de la prescription de sildénafil ou de tadalafil à des patients recevant Kaletra, avec une surveillance accrue des effets indésirables dont hypotension, syncope, troubles de la vision et érection prolongée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En cas de co-administration avec Kaletra, les doses de sildénafil ne doivent jamais dépasser 25 mg par 48 heures et celles de tadalafil ne doivent jamais

dépasser 10 mg par 72 heures.

Sildénafil

Sildénafil :

ASC : ↑ 11 fois

Dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Vardénafil

Vardénafil :

ASC : ↑ 49 fois

Dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L'utilisation de vardénafil avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Alcaloïdes de l'ergot de seigle

Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine

Les concentrations sériques peuvent être augmentées dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L'administration concomitante de Kaletra et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée car elle peut entrainer une toxicité aiguë des alcaloïdes de l'ergot de seigle dont vasospasmes et ischémie (voir rubrique Contre-indications).

Agents de la motilité gastro-intestinale

Cisapride

Les concentrations sériques peuvent être augmentées dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L'administration concomitante de Kaletra et de cisapride est contre-indiquée car elle peut augmenter le risque d'arythmies graves induites par ce médicament (voir rubrique Contre-indications).

Antiviraux anti-VHC à action directe

Elbasvir/grazoprévir (50/200 mg 1x/j)

Elbasvir :

ASC : ↑ 2,71 fois Cmax : ↑ 1,87 fois C24 : ↑ 3,58 fois

Grazoprévir : ASC : ↑ 11,86 fois Cmax : ↑ 6,31 fois C24 : ↑ 20,70 fois

L'administration concomitante d'elbasvir/grazoprévir avec Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).


(combinaisons de mécanismes incluant une inhibition des CYP3A)

Lopinavir : ↔


Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

+ dasabuvir

Ombitasvir : ↔

La co-administration est contre-indiquée.

Lopinavir/ritonavir 800/200 mg 1x/j était administré avec de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir. L'effet sur les antiviraux à action directe et sur le lopinavir était similaire à celui observé lors de l'administration de 400/100 mg 2x/j de lopinavir/ritonavir (voir rubrique Contre-indications).

(25/150/100 mg 1x/j + 400 mg 2x/j)

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/j

Paritaprévir :

ASC : ↑ 2,17 fois Cmax : ↑ 2,04 fois Cmin : ↑ 2,36 fois

(inhibition des CYP3A/des transporteurs d'efflux)


Dasabuvir : ↔


Lopinavir : ↔

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

Ombitasvir : ↔

(25/150/100 mg 1x/j)

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2x/j

Paritaprévir : ASC : ↑ 6,10 fois Cmax : ↑ 4,76 fois Cmin : ↑ 12,33 fois


(inhibition des CYP3A/des transporteurs d'efflux)


Lopinavir : ↔

Inhibiteurs de protéase du VHC

Bocéprévir 800 mg trois fois par jour

Bocéprévir : ASC : ↓ 45 %

Cmax : ? 50 % Cmin : ↓ 57 %

Il n'est pas recommandé de co-administrer Kaletra et bocéprévir.


Lopinavir : ASC : ↓ 34 %

Cmax : ↓ 30 %

Cmin : ↓ 43 %


Siméprévir 200 mg une fois par

Siméprévir :

Il n'est pas recommandé de

jour (ritonavir 100 mg 2x/j)

ASC : ↑ 7,2 fois

co-administrer Kaletra avec


Cmax : ↑ 4,7 fois

siméprévir.


Cmin : ↑ 14,4 fois


Télaprévir 750 mg trois fois par jour

Télaprévir : ASC : ↓ 54 %

Cmax : ? 53 % Cmin : ↓ 52 %

Il n'est pas recommandé de co-administrer Kaletra avec télaprévir.


Lopinavir : ↔


Médicaments à base de plantes

Millepertuis (Hypericum perforatum)

Lopinavir :

les concentrations peuvent être diminuées dû à l'induction du CYP3A par des préparations à base de plantes contenant du millepertuis.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à du lopinavir et du ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise du millepertuis doit être arrêtée et la charge virale doit être contrôlée si possible. Les concentrations de lopinavir et de ritonavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. Un ajustement posologique de Kaletra peut être nécessaire. L'effet inducteur peut persister durant au moins

2 semaines après l'arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique Contre-indications). En conséquence, Kaletra peut être administré en toute sécurité,

2 semaines après l'arrêt du traitement à base de millepertuis.

Immunosuppresseurs

Ciclosporine, Sirolimus (rapamycine) et Tacrolimus

Ciclosporine, Sirolimus (rapamycine), Tacrolimus :

les concentrations peuvent être augmentées dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les concentrations thérapeutiques jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques de ces médicaments

soient stabilisées.

Hypolipémiants

Lovastatine et Simvastatine

Lovastatine, Simvastatine :

les concentrations plasmatiques peuvent être fortement augmentées dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

Les augmentations des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l'association de ces médicaments avec Kaletra est contre-indiquée (voir

rubrique Contre-indications).

Atorvastatine

Atorvastatine :

ASC : ↑ 5,9 fois Cmax : ↑ 4,7 fois

Dû à l'inhibition du CYP3A par lopinavir/ritonavir.

L'association de Kaletra avec l'atorvastatine n'est pas recommandée.

Si l'utilisation de l'atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la plus faible dose possible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance accrue des effets indésirables

(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Rosuvastatine, 20 mg 1x/j

Rosuvastatine :

ASC : ↑ 2 fois Cmax : ↑ 5 fois

Bien que la rosuvastatine soit faiblement métabolisée par le CYP3A4, une augmentation de ses concentrations plasmatiques a été observée. Le mécanisme de cette interaction pourrait résulter de l'inhibition de

transporteurs protéiques.

La prudence est recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées en cas de co-administration de Kaletra avec la rosuvastatine (voir

rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Fluvastatine ou Pravastatine

Fluvastatine, Pravastatine : Aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue.

La pravastatine n'est pas métabolisée par le CYP450.

La fluvastatine est partiellement métabolisée par le CYP2C9.

Si un traitement avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la fluvastatine ou la pravastatine sont recommandées.

Opioïdes

Buprénorphine, 16 mg 1x/j

Buprénorphine : ↔

Aucun ajustement posologique

n'est nécessaire.

Méthadone

Méthadone : ↓

La surveillance des

concentrations plasmatiques de méthadone est recommandée.

Contraceptifs oraux

Éthinylestradiol

Éthinylestradiol : ↓

En cas d'association de Kaletra et de contraceptifs contenant de l'éthinylestradiol (quelle que soit la formulation du contraceptif, par ex. orale ou patch), des méthodes contraceptives

additionnelles doivent être utilisées.

Sevrage tabagique

Bupropion

Bupropion et son métabolite actif, hydroxybupropion : ASC et Cmax ↓ ~50 %.

Cet effet peut être dû à l'induction du métabolisme du bupropion.

Si la co-administration de Kaletra avec du bupropion est inévitable, elle doit être réalisée sous étroite surveillance clinique de l'efficacité du bupropion, sans dépasser les doses recommandées, malgré l'induction métabolique constatée.

Traitement substitutif de l'hormone thyroïdienne

Lévothyroxine

Des cas post-commercialisation ont été rapportés indiquant une interaction potentielle entre les produits contenant du ritonavir et la lévothyroxine.

La thyréostimuline (TSH) doit être surveillée chez les patients traités par la lévothyroxine au moins le premier mois après le début et/ou la fin du traitement

par lopinavir/ritonavir.

Agents vasodilatateurs

Bosentan

Lopinavir - ritonavir :

Les concentrations plasmatiques de lopinavir/ritonavir peuvent diminuer du fait de l'induction des CYP3A4 par le bosentan.

Bosentan :

ASC : ↑ 5 fois Cmax : ↑ 6 fois

Augmentation initiale de la Cmin de bosentan d'environ 48 fois. Due à l'inhibition du CYP3A4 par lopinavir/ritonavir.

Des précautions d'emploi doivent être observées lors de l'administration de Kaletra avec le bosentan.

Lorsque Kaletra est administré de manière concomitante avec le bosentan, l'efficacité du traitement de l'infection par le VIH doit être surveillée et les signes de toxicité du bosentan doivent être attentivement recherchés chez les patients, particulièrement pendant la première semaine de

co-administration.

Riociguat

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du

CYP3A et de la P-pg par lopinavir/ritonavir.

La co-administration de riociguat et de Kaletra n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

et se reporter au RCP du riociguat).

Autres médicaments

En tenant compte des profils métaboliques connus, aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue lors de l'association de Kaletra avec la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole,

l'azithromycine ou le fluconazole.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

L'expérience chez l'Homme de surdosage aigu avec Kaletra est limitée.

Des cas de surdosages de Kaletra, solution buvable ont été rapportés (dont des cas mortels). Les symptômes suivants ont été décrits suite aux surdosages accidentels survenus chez des nouveau-nés prématurés : bloc auriculo-ventriculaire complet, cardiomyopathie, acidose lactique et insuffisance rénale aiguë.

Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l'activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation, des tremblements.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de Kaletra. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. L'élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l'élimination de la substance non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l'intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.

Cependant, la dialyse permet d'éliminer l'alcool et le propylène glycol en cas de surdosage avec Kaletra, solution buvable.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets de Kaletra sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par Kaletra (voir rubrique Effets indésirables).

Kaletra solution buvable contient 42 % v/v d'alcool.

Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes et, par conséquent, réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d'emploi pour le fœtus.

Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3 000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1 000 au cours du premier trimestre.

Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n'a été rapportée chez plus de 1 000 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.

Fertilité

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'Homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).

En cours d'utilisation, si la solution buvable est placée en dehors du réfrigérateur, ne pas la conserver au-dessus de 25°C et ne plus l'utiliser après 42 jours (6 semaines). Il est conseillé d'inscrire la date de sortie du réfrigérateur sur le flacon.

Forme : Solution buvable

Dosage : 80 mg/20 mg/mL

Contenance : 9600 mg de lopinavir ou 120 ml ou 60 graduation de 2 ml de la seringue orale ou 1200 graduations de 0,1 ml de la seringue orale ou 2 flacons ou 24 cuillères à café

Laboratoire Titulaire : ABBVIE DEUTSCH GMBH&CO

Laboratoire Exploitant : ABBVIE


Forme pharmaceutique

Solution buvable

La solution est jaune pâle à orange.


Composition exprimée par ml

Principes Actifs :
  • Lopinavir (80 mg)
  • Ritonavir (20 mg) *

Commentaire : *qui agit en potentialisant la pharmacocinétique du lopinavir. Excipients à effet notoire : 1 ml de solution contiennent 356,3 mg d'alcool (42,4 % v/v), 168,6 mg de sirop de maïs à haute concentration en fructose, 152,7 mg de propylène glycol (15,3% m/v) (voir rubrique Contre-indications), 10,2 mg d'huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée et 4,1 mg d'acésulfame de potassium (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).


Excipients :
  • Alcool (42,4% v/v) (Effet notoire)
  • Maïs sirop à haute concentration en
  • Fructose (Effet notoire)
  • Propylène glycol (15,3% m/v) (Effet notoire)
  • Eau purifiée
  • Glycérol
  • Povidone
  • Huile de ricin polyoxyl 40 hydrogénée (Effet notoire)
  • Potassium acésulfame
  • Sodium saccharinate
  • Sodium chlorure
  • Menthe huile
  • Sodium citrate
  • Citrique acide
  • Lévomenthol
  • Arôme Magnasweet-110 :
    • Mélange de :
      • Glycyrrhizate monoammonium
      • Glycérol
    • Arôme vanille :
      • Parahydroxybenzoïque acide
      • Parahydroxybenzaldéhyde
      • Vanillique acide
      • Vanilline
      • Héliotropine
      • Ethylvanilline
    • Arôme barbe à papa :
      • Ethylmaltol
      • Ethylvanilline
      • Acétoïne
      • Dihydrocoumarines
      • Propylène glycol
    • Présence de :
      • Potassium (Effet notoire)

    *Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.