LYNPARZA 150 mg, comprimé pelliculé (PRODUIT SUPPRIME LE 12/06/2019)

Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d'un cancer avancé épithélial de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif (stades FIGO III et IV) nouvellement diagnostiqué avec mutation des gènes BRCA1/2 et qui sont en réponse partielle ou complète à une première ligne de chimiothérapie à base de platine.


  • Cancer ovarien avec mutation BRCA et sensible aux sels de platine
  • Cancer des trompes de Fallope avec mutation BRCA et sensible aux sels de platine
  • Cancer péritonéal primitif avec mutation BRCA et sensible aux sels de platine

Le traitement par Lynparza doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicamentsanticancéreux.

Traitement d'entretien pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé nouvellement diagnostiqué :

Les patientes doivent avoir une confirmation de mutation (par test germinal ou tumoral) du gène de prédisposition au cancer du sein (BRCA1/2) avant que le traitement par Lynparza soit initié. Le statut mutationnel BRCA1/2 doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode de test validée.

Le conseil génétique pour les patientes porteuses de mutations du gène BRCA1/2 doit être effectué conformément aux réglementations locales.

Posologie

Lynparza se présente en comprimés de 100 mg et 150 mg.

La dose recommandée de Lynparza est de 300 mg (deux comprimés de 150 mg) prise deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 600 mg. Le comprimé de 100 mg est disponible en cas de réduction de dose.

Les patientes doivent commencer le traitement avec Lynparza au plus tard 8 semaines après la fin de leur schéma posologique à base de platine.

Durée du traitement

Traitement d'entretien pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé nouvellementdiagnostiqué :

Les patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif de haut grade avec mutation des gènes BRCA1/2 peuvent poursuivre le traitement pendant 2 ans ou jusqu'à progression de la maladie. Les patientes ayant une réponse complète (aucun signe radiologique de la maladie) à 2 ans doivent interrompre le traitement. Les patientes présentant des signes de maladie à 2 ans qui, selon l'avis du médecin traitant, peuvent tirer un bénéfice de la poursuite du traitement, peuvent être traitées au-delà de 2 ans.

Il n'existe pas de données sur un re-traitement par Lynparza après une première rechute  (voir rubriquePropriétés pharmacodynamiques).

Oubli d'une dose

Si une patiente oublie une dose de Lynparza, elle doit prendre la prochaine dose normale au moment prévu.

Adaptations de la dose lors d'effets indésirables

Le traitement peut être interrompu pour prendre en charge des effets indésirables tels que des nausées, des vomissements, des diarrhées et une anémie, et une diminution de la dose peut être envisagée (voir rubrique Effets indésirables).

La réduction de dose recommandée est de 250 mg (un comprimé de 150 mg et un comprimé de 100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 500 mg).

Si une nouvelle réduction de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 200 mg (deux comprimés de 100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg) est recommandée.

Adaptations de la dose lors de la co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A doit être co-administré, la réduction de dose recommandée de Lynparza est de 100 mg (un comprimé de 100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg). Si un inhibiteur modéré du CYP3A doit être co-administré, la réduction de dose recommandée de Lynparza est de 150 mg (un comprimé de 150 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières

Patientes âgées

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientes âgées. Les données cliniques sont limitées chez les patientes âgées de 75 ans etplus.

Insuffisance rénale

Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min), la dose recommandée de Lynparza est de 200 mg (deux comprimés de 100 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 400 mg) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Lynparza peut être administré sans ajustement de dose chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min).

Lynparza n'est pas recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou ayant une pathologie rénale au stade terminal (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes. Lynparza peut être utilisé chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel. Chez ces patientes, la fonction rénale et les événements indésirables devront être surveillés étroitement.

Insuffisance hépatique

Lynparza peut être administré chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classification de Child-Pugh A ou B) sans ajustement de dose (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Lynparza n'est pas recommandé chez les patientes ayant une insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh C), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été étudiées chez ces patientes.

Patientes non caucasiennes

Les données cliniques disponibles chez les patientes non caucasiennes sont limitées. Cependant, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire sur la base de l'appartenance ethnique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patientes avec un indice fonctionnel compris entre 2 et 4

Les données cliniques disponibles sont très limitées chez les patientes avec un indice fonctionnel compris entre 2 et 4.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Lynparza chez les enfants et les adolescentes n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Lynparza est utilisé par voie orale.

Les comprimés de Lynparza doivent être avalés en entier et ne doivent pas être mâchés, écrasés, dissous ni divisés. Les comprimés de Lynparza peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.


Alerte ANSM du 11/06/2019 :
LYNPARZA gélules et LYNPARZA comprimés NE sont PAS substituables sur une base de milligramme à milligramme en raison des différences de posologie et de biodisponibilité de chaque formulation.
La posologie pour les comprimés et les gélules est différente et les deux formulations ne sont pas substituables sur une base de milligramme à milligramme ; il existe un risque de surdosage et d’augmentation d’évènements indésirables si la posologie des gélules est utilisée pour les comprimés ou un risque de sous-dosage et de défaut d’efficacité si la posologie du comprimé est utilisée pour les gélules.

SUSPENDRE l'allaitement pendant le traitement et jusqu'à un mois après la dernière prise.

UTILISER deux méthodes de CONTRACEPTION efficaces pendant le traitement et jusqu'au premier mois suivant la dernière prise, dont une non hormonale.

Un TEST DE GROSSESSE doit être régulièrement envisagée pendant toute la durée du traitement.

PREVENIR immédiatement un médecin en cas de :

- Fièvre ou infection.

- Aggravation ou nouveaux symptômes d'essouflement, de toux ou de respiration sifflante.

- Sensation de fatigue, pâleur ou rythme cardiaque rapide.

- Réactions allergiques pouvant se manifester par de l'urticaire, des difficultés à respirer ou à avaler et des étourdissements.

- Diarrhée qui s'aggrave.

- Ecchymoses ou saignements pendant une durée plus longue que d'habitude lors d'une blessure.

NE PAS CONSOMMER des pamplemousses ou du jus de pamplemousse pendant le traitement.

EVITER la prise de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (asthénie, fatigue, sensations vertigineuses).


Résumé du profil de sécurité

Le traitement par Lynparza en monothérapie a été associé à des effets indésirables d'intensité généralement légère ou modérée (grade CTCAE 1 ou 2) ne nécessitant généralement pas l'arrêt du traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques chez les patientes recevant Lynparza en monothérapie (≥10 %) étaient des nausées, des vomissements, des diarrhées, une dyspepsie, une fatigue, des céphalées, une dysgueusie, une diminution de l'appétit, des sensations vertigineuses, une douleur abdominale haute, une toux, une dyspnée, une anémie, une neutropénie, une thrombocytopénie et uneleucopénie.

Liste tabulée des effets indésirables

Le profil de sécurité est basé sur les données poolées de 1 826 patientes porteuses de tumeurs solides traitées par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques à la dose recommandée.

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des études cliniques conduites chez des patientes traitées par Lynparza en monothérapie où l'exposition des patientes au traitement est connue. Les effets indésirables médicamenteux sont listés par Classe de Systèmes d'Organes (SOC) MedDRA, puis par termes préférentiels MedDRA dans le Tableau 1. Au sein de chaque SOC, les termes préférentiels sont présentés par ordre décroissant de fréquence, puis par ordre décroissant de gravité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à

<1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables

Effets indésirables

Classe de

Fréquence des effets indésirables

Fréquence des effets

systèmes

tous grades CTCAE

indésirables de grade

d'organes selon

CTCAE 3 et plus

MedDRA

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémiea, Neutropéniea, Thrombocytopéniea, leucopéniea

Fréquent

Lymphopéniea

Très fréquent

Anémiea

Fréquent Neutropéniea, Thrombocytopéniea, Leucopéniea

Peufréquent

Lymphopéniea

Affections du système immunitaire

Fréquent

Éruption cutanéea

Peu fréquent

Hypersensibilitéa, Dermatitea

-

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de l'appétit

Peu fréquent

Diminution de l'appétit

Affections du système nerveux

Très fréquent

Sensations vertigineuses, Céphalées, Dysgueusie

Peu fréquent

Sensations vertigineuses, Céphalées

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Touxa, Dyspnéea

Fréquent

Dyspnéea Peu fréquent

Touxa

Affections gastro- intestinales

Très fréquent

Vomissements, Diarrhée, Nausées, Dyspepsie, Douleur abdominale haute

Fréquent Vomissements,Diarrhée, Nausées

Fréquent

Stomatitea

Peu fréquent

Stomatitea, Douleur abdominale haute

Troubles

Très fréquent

Fréquent

généraux et

Fatigue (y compris asthénie)

Fatigue (y compris asthénie)

anomalies au site

d'administration

Investigations

Fréquent

Augmentation de la créatininémie

Peu fréquent

Augmentation du volume globulaire moyenb

Peu fréquent Augmentation de la créatininémie

a  Anémieinclutlestermespréférés(TP)suivants:anémie,anémiemacrocytaire,érythropénie,diminutionde

l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normochrome, anémie normocytaire normochrome, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges ; Neutropénie inclut les PT suivants : agranulocytose, neutropénie fébrile, diminution du nombre de granulocytes, granulocytopénie, neutropénie idiopathique, neutropénie, infection neutropénique, sepsis neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles ; Thrombocytopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de plaquettes, diminution de la production de plaquettes, diminution du plaquettocrite et thrombocytopénie ; Leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie et diminution du nombre de globules blancs ; Lymphopénie inclut les PT suivants : diminution du nombre de lymphocytes B, diminution du nombre de lymphocytes, lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes T ; Toux inclut les PT suivants : toux et toux productive ; Éruption cutanée inclut les PT suivants : éruption avec exfoliation, érythème généralisé, éruption, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse et éruption prurigineuse ; Hypersensibilité inclut les PT suivants : hypersensibilitémédicamenteuseethypersensibilité;DermatiteinclutlesPTsuivants:dermatite,dermatite

allergique et dermatite exfoliante. Dyspnée inclut les PT suivants : dyspnée et dyspnée d'effort ; Stomatite inclut les PT suivants : ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.

b Représente l'incidence des résultats biologiques d'augmentation du volume globulaire moyen par rapport à la valeur initiale jusqu'à une valeur supérieure à la LSN (limite supérieure de la normale) et non des effets indésirables rapportés.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Toxicité hématologique

L'anémie et les autres toxicités hématologiques étaient généralement de bas grade (grade CTCAE 1 ou 2), toutefois, des événements indésirables de grade CTCAE 3 et plus ont également été rapportés. L'anémie a été l'effet indésirable de grade CTCAE ≥3 le plus fréquemment rapporté dans les études cliniques. Le délai médian d'apparition de l'anémie était d'environ 4 semaines (environ 7 semaines pour les événements de grade CTCAE ≥3). L'anémie a été prise en charge par des interruptions de traitement et des réductions de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et, le cas échéant, par des transfusions sanguines. Dans les études cliniques utilisant la formulation en comprimés, l'incidence de l'anémie était de 32,8 % (15,8 % de grade CTCAE ≥ 3) et les incidences des interruptions de traitement, des réductions de dose et des arrêts de traitement en raison de l'anémie étaient respectivement de 15,0

%, 10,1 % et 1,7 %. Parmi les patientes traitées par l'olaparib, 20,9 % ont eu besoin d'une ou plusieurs transfusions sanguines. Une relation exposition-réponse entre l'olaparib et la diminution de l'hémoglobine a été démontrée. Dans les études cliniques avec Lynparza, des variations (diminutions) des paramètres hématologiques ≥2 grades de toxicité CTCAE par rapport aux valeurs initiales ont été observées aux incidences suivantes : 20 % pour le taux d'hémoglobine, 20 % pour le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, 5 % pour le nombre de plaquettes, 30 % pour le nombre de lymphocytes et 20 % pour le nombre de leucocytes (les % sont tousarrondis).

Une augmentation du volume globulaire moyen (VGM) des érythrocytes, de valeurs initiales faibles ou normales jusqu'à des valeurs supérieures à la LSN a été observée à une incidence d'environ 55 %. A l'arrêt du traitement, ce paramètre semblait se normaliser. L'élévation du VGM ne semblait pas avoir de conséquence clinique.

La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie par une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis périodiquement afin de rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui pourraient nécessiter une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement supplémentaire (voir rubriques Posologie et mode d'administration etMises en garde et précautions d'emploi).

Autres résultats biologiques

Dans les études cliniques avec Lynparza, l'incidence des variations (augmentations) de la créatininémie ≥2 grades de toxicité CTCAE par rapport à la valeur initiale était d'environ 10 %. Les données d'une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, ont montré une augmentation médiane de la créatininémie jusqu'à 23 % par rapport à la valeur initiale, restant stable dans le temps et revenant à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans séquelles cliniques apparentes. À l'inclusion, 90 % des patientes avaient des valeurs de créatinine de grade CTCAE 0 et 10 % avaient des valeurs de créatinine de grade CTCAE 1.

Nausées et vomissements

Les nausées ont généralement été rapportées très tôt, avec une apparition au cours du premier mois de traitement par Lynparza chez la majorité des patientes. Les vomissements ont été rapportés tôt, avec une apparition au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza chez la majorité des patientes. Les nausées et les vomissements étaient intermittents chez la majorité des patientes et peuvent être pris en charge par une interruption du traitement, une diminution de la dose et/ou un traitement antiémétique. Une prophylaxie antiémétique n'est pas requise.

Population pédiatrique

Aucune étude n'a été menée chez les patients pédiatriques.

Autres populations particulières

Des données de sécurité limitées sont disponibles chez les personnes âgées (âge ≥75 ans) et les patientes non caucasiennes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet

indésirable suspecté directement sur le site signalement-sante.gouv.fr ou à l'aide du formulaire de déclaration d'effet indésirable susceptible d'être dû à un médicament disponible sur le site de l'ANSM www.ansm.sante.fr(rubrique Déclarer un effet indésirable).


  • Anémie
  • Neutropénie
  • Thrombocytopénie
  • Leucopénie
  • Lymphopénie
  • Eruption cutanée
  • Hypersensibilité
  • Dermatite
  • Diminution de l'appétit
  • Sensation vertigineuse
  • Céphalée
  • Dysgueusie
  • Toux
  • Dyspnée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Dyspepsie
  • Douleur abdominale haute
  • Stomatite
  • Fatigue
  • Asthénie
  • Augmentation de la créatininémie
  • Augmentation du volume globulaire moyen
  • Anémie macrocytaire
  • Erythropénie
  • Diminution de l'hématocrite
  • Diminution de l'hémoglobine
  • Anémie normochrome normocytaire
  • Diminution du nombre de globules rouges
  • Agranulocytose
  • Neutropénie fébrile
  • Diminution du nombre de granulocytes
  • Granulocytopénie
  • Neutropénie idiopathique
  • Infection neutropénique
  • Diminution du nombre de neutrophiles
  • Diminution du nombre des plaquettes
  • Diminution de la thrombopoïèse
  • Diminution du plaquettocrite
  • Diminution du nombre de globules blancs
  • Diminution du taux de lymphocytes
  • Toux productive
  • Exfoliation cutanée
  • Erythème généralisé
  • Eruption érythémateuse
  • Eruption généralisée
  • Eruption maculaire
  • Eruption maculopapuleuse
  • Eruption papuleuse
  • Eruption prurigineuse
  • Hypersensibilité médicamenteuse
  • Dermatite allergique
  • Dermatite exfoliante
  • Dyspnée à l'effort
  • Ulcération aphteuse
  • Ulcération buccale
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Allaitement pendant le traitement et pendant un mois après la dernière prise (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

LISTE:

  • Hypersensibilité olaparib
  • Allaitement
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception efficace non hormonale
  • Absence de test de grossesse négatif à l'initiation du traitement
  • Insuffisance rénale sévère
  • Insuffisance hépatique sévère

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toxicité hématologique

Une toxicité hématologique a été rapportée chez des patientes traitées par Lynparza, incluant des diagnostics cliniques et/ou des résultats biologiques d'anémie, de neutropénie, de thrombocytopénie et de lymphopénie généralement légère ou modérée (grade 1 ou 2 évalué selon les Critères de Terminologie Standard pour les Événements Indésirables (CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events)). Les patientes ne doivent pas débuter le traitement par Lynparza tant que la toxicité hématologique induite par une thérapie anticancéreuse antérieure n'est pas résolue (les taux d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être de grade CTCAE £1). La détermination initiale de la numération formule sanguine complète, suivie par une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement puis de façon périodique ensuite afin de rechercher des modifications cliniquement significatives de ces paramètres au cours du traitement (voir rubriqueEffets indésirables).

Si une patiente développe une toxicité hématologique sévère ou un besoin répété de transfusions sanguines, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens hématologiques  appropriés doivent être initiés. Si les paramètres sanguins restent cliniquement anormaux après 4 semaines d'interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de pratiquer un myélogramme et/ou une analyse cytogénétique dusang.

Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde

L'incidence des syndromes myélodysplasiques/leucémies aiguës myéloïdes (SMD/LAM) chez les patientes traitées par Lynparza en monothérapie dans les études cliniques, incluant un suivi de la survie à long terme, était < 1,5 % et la majorité des événements ont eu une évolution fatale. La durée du traitement par l'olaparib chez les patientes ayant développé un SMD/une LAM allait de < 6 mois à

> 2 ans ; les données avec des durées d'exposition plus longues sont limitées. Toutes les patientes présentaient des facteurs potentiels favorisant le développement de SMD/LAM, et avaient reçu auparavant une chimiothérapie à base de sels de platine. Beaucoup avaient également reçu d'autres agents endommageant l'ADN et une radiothérapie. La majorité des cas rapportés concernaient des patientes porteuses d'une mutation germinale du gène de prédisposition au cancer du sein 1 ou 2 (gBRCA1/2). Certaines de ces patientes avaient des antécédents de cancers ou de dysplasie de la moelle osseuse. Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé d'interrompre le traitement par Lynparza et de traiter la patiente de façon appropriée.

Pneumopathie

Des cas de pneumopathie, y compris d'issue fatale, ont été rapportés chez < 1,0 % des patientes traitées par Lynparza dans les études cliniques. Les cas rapportés de pneumopathie ne présentaient pas de profil clinique cohérent et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, antécédents tabagiques et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou d'apparition d'une anomalie à la radiographie thoracique, le traitement par Lynparza doit être

interrompu et des examens doivent rapidement être initiés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et la patiente traitée de manière appropriée.

Toxicité embryo-foetale

En raison de son mécanisme d'action (inhibition de PARP), Lynparza pourrait nuire au foetus en cas d'administration chez la femme enceinte. Des études non cliniques chez le rat ont montré que l'olaparib induit des effets indésirables sur la survie embryo-foetale et des malformations foetales majeures lors d'expositions à des doses inférieures à la dose recommandée chez l'Homme de 300 mg deux fois par jour.

Grossesse/contraception

Lynparza ne doit pas être pris pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces avant de commencer le traitement par Lynparza, pendant toute la durée du traitement et pendant un mois après avoir reçu la dernière prise de Lynparza (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Deux méthodes de contraception efficaces et complémentaires sont recommandées. Interactions

L'administration concomitante de Lynparza avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A doit être co-administré, la dose de Lynparza doit être réduite (voir rubriques Posologie et mode d'administration etInteractions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante de Lynparza avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée. Si une patiente recevant déjà Lynparza nécessite un traitement par un inducteur puissant ou modéré du CYP3A, le prescripteur doit prendre en compte le fait que l'efficacité de Lynparza peut être considérablement réduite (voir rubriqueInteractions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

LISTE:

  • Posologies limitées à la femme de plus de 18 ans
  • Surveillance NFS
  • Toxicité hématologique
  • Transfusions sanguines à répétition
  • Syndrome myélodysplasique
  • Leucémie aiguë myéloïde
  • Symptômes respiratoires
  • Pneumopathie
  • Femme en âge de procréer
  • Insuffisance rénale (30 < Clcr < 50 ml/mn)
  • Indice de performance de grade OMS > 2
  • Patient de plus de 75 ans
  • Troubles digestifs

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Les études cliniques de l'olaparib en association avec d'autres médicaments anticancéreux, y compris les agents endommageant l'ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n'est pas adaptée pour une association avec des médicaments anticancéreux myélosuppresseurs.

L'association de l'olaparib avec des vaccins ou des agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée. Par conséquent, la prudence est de mise si ces médicaments sont co-administrés avec Lynparza et les patientes doivent être étroitementsurveillées.

Interactions pharmacocinétiques

Effet des autres médicaments sur l'olaparib

Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib.

Une étude clinique évaluant l'impact de l'itraconazole, un inhibiteur connu du CYP3A, a montré que la co-administration avec l'olaparib augmentait la Cmax moyenne de l'olaparib de 42 % (IC à 90 % : 33- 52 %) et l'ASC moyenne de 170 % (IC à 90 % : 144-197 %). Par conséquent, les inhibiteurs puissants connus de cette isoenzyme (par exemple itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, bocéprévir et télaprévir) ou les inhibiteurs modérés (par exemple érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) ne sont pas recommandés avec Lynparza (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doivent être co- administrés, la dose de Lynparza devra être réduite. La réduction de dose recommandée de Lynparza est de 100 mg pris deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg) avec un inhibiteur puissant du CYP3A ou 150 mg pris deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg) avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Il est également recommandé de ne pas consommer de jus de pamplemousse lors d'un traitement par Lynparza car c'est un inhibiteur du CYP3A.

Une étude clinique évaluant l'impact de la rifampicine, un inducteur connu du CYP3A, a montré que la co-administration avec l'olaparib diminuait la Cmax moyenne de l'olaparib de 71 % (IC à 90 % :76-67

%) et l'ASC moyenne de 87 % (IC à 90 % : 89-84 %). Par conséquent, les inducteurs puissants connus de cette isoenzyme (par exemple phénytoïne, rifampicine, rifapentine, carbamazépine, névirapine, phénobarbital et millepertuis) ne sont pas recommandés avec Lynparza car il est possible que l'efficacité de Lynparza soit considérablement réduite. L'amplitude de l'effet des inducteurs modérésàpuissants(parexemplel'éfavirenz,larifabutine)surl'expositionàl'olaparibn'apasété

établie, par conséquent, la co-administration de Lynparza avec ces médicaments n'est également pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effet de l'olaparib sur les autres médicaments

L'olaparib inhibe le CYP3A4 in vitro et devrait inhiber faiblement le CYP3A in vivo. Par conséquent, une attention particulière est requise lorsque des substrats sensibles du CYP3A ou des substrats à marge thérapeutique étroite (par exemple simvastatine, cisapride, ciclosporine, alcaloïdes de l'ergot de seigle, fentanyl, pimozide, sirolimus, tacrolimus et quétiapine) sont utilisés avec l'olaparib. Une surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patientes recevant des substrats du CYP3A avec une marge thérapeutique étroite de façon concomitante avecl'olaparib.

L'induction des CYP1A2, 2B6 et 3A4 a été montrée in vitro, le CYP2B6 étant le plus susceptible d'être induit de façon cliniquement significative. Le potentiel d'induction du CYP2C9, du CYP2C19 et de la P-gp par l'olaparib ne peut également pas être exclu. Par conséquent, l'olaparib peut réduire l'exposition aux substrats de ces enzymes du métabolisme et de cette protéine de transport en cas de co-administration. L'efficacité de certains contraceptifs hormonaux peut être réduite en cas de co- administration avec l'olaparib (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).

In vitro, l'olaparib inhibe le transporteur d'efflux P-gp (CI50 = 76 µM). Par conséquent, il ne peut pas être exclu que l'olaparib puisse causer des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avec les substrats de la P-gp (par exemple simvastatine, pravastatine, dabigatran, digoxine et colchicine). Une surveillance clinique appropriée est recommandée pour les patientes recevant ce type de médicaments de façonconcomitante.

In vitro, il a été montré que l'olaparib est un inhibiteur de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OCT1, de l'OCT2, de l'OAT3, du MATE1 et du MATE2K. Il ne peut pas être exclu que l'olaparib puisse augmenter l'exposition aux substrats de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine), de l'OATP1B1 (par exemple bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l'OTC1 (par exemple metformine), de l'OTC2 (par exemple la créatinine sérique), de l'OAT3 (par exemple furosémide et méthotrexate), du MATE1 (par exemple metformine) et du MATE2K (par exemple metformine). En particulier, des précautions sont à prendre lorsque l'olaparib est administré en association avec une statine.

Association avec l'anastrozole, le létrozole et le tamoxifène

Une étude clinique a été conduite afin d'évaluer l'association de l'olaparib avec l'anastrozole, le létrozole ou le tamoxifène. Aucune interaction significative n'a été observée avec l'anastrozole ni avec le létrozole, mais le tamoxifène a diminué l'exposition à l'olaparib de 27 %. La pertinence clinique de cet effet est inconnue. L'olaparib n'affecte pas la pharmacocinétique du tamoxifène.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

L'expérience du surdosage avec l'olaparib est limitée. Aucun effet indésirable inattendu n'a été rapporté chez un petit nombre de patientes ayant pris une dose quotidienne allant jusqu'à 900 mg d'olaparib en comprimés sur deux jours. Les symptômes du surdosage ne sont pas établis et il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par Lynparza. En cas de surdosage, les médecins doivent suivre les mesures d'accompagnement général et le traitement de la patiente doit êtresymptomatique.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lynparza a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientes prenant Lynparza peuvent ressentir de la fatigue, une asthénie ou des sensations vertigineuses. Les patientes qui présentent ces symptômes doivent être prudentes lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas devenir enceintes au cours du traitement par Lynparza et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes en âge de procréer avant le traitement et doit être régulièrement envisagé pendant toute la durée dutraitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces avant de commencer le traitement par Lynparza, pendant le traitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise de Lynparza, à moins que l'abstinence ne soit la méthode de contraception choisie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Deux méthodes de contraception efficaces et complémentaires sont recommandées.

Comme il ne peut être exclu que l'olaparib puisse réduire l'exposition aux substrats du CYP2C9 par induction enzymatique, l'efficacité de certains contraceptifs hormonaux peut être réduite en cas de co- administration avec l'olaparib. Par conséquent, l'ajout d'une méthode contraceptive non hormonale doit être envisagé pendant le traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Pour les femmes atteintes d'un cancer hormono-dépendant, deux méthodes contraceptives non hormonales doivent êtreenvisagées.

Grossesse

Les études effectuées chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction dont des effets tératogènes graves et des effets sur la survie embryo-foetale chez le rat à des doses d'exposition maternelle systémique plus faibles que la dose thérapeutique utilisée chez l'Homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'y a pas de données sur l'utilisation de l'olaparib chez les femmes enceintes, cependant, sur la base du mécanisme d'action de l'olaparib, Lynparza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception

efficace au cours du traitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise de Lynparza. (Voir paragraphe précédent « Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes » pour plus d'informations sur l'utilisation des méthodes de contraception et les tests de grossesse).

Allaitement

Il n'y a pas d'études chez l'animal sur l'excrétion de l'olaparib dans le lait maternel. L'excrétion de l'olaparib ou ses métabolites dans le lait humain n'est pas connue. Lynparza est contre-indiqué pendant l'allaitement et pendant 1 mois après avoir reçu la dernière prise, compte tenu des propriétés pharmacologiques du produit (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques concernant la fertilité. Dans les études animales, aucun effet sur la conception n'a été observé mais il existe des effets indésirables sur la survie embryo-foetale (voir rubriqueDonnées de sécurité précliniques).

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 150 mg

Contenance : 16800 mg ou 112 comprimés ou 16, g

Laboratoire Titulaire : ASTRAZENECA

Laboratoire Exploitant : ASTRAZENECA


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé vert à gris-vert, ovale, biconvexe, portant l'inscription « OP150 » sur une face et lisse sur l'autre face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Olaparib (150 mg)

Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Copovidone
    • Silice colloïdale anhydre
    • Mannitol
    • Sodium stéaryle fumarate
  • Pelliculage du comprimé :
    • Hypromellose
    • Macrogol 400
    • Titane dioxyde
    • Fer oxyde jaune
    • Fer oxyde noir

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.