KISQALI 200 mg, comprimé pelliculé

Kisqali est indiqué chez les femmes dans le traitement du cancer du sein au stade localement avancé ou métastatique, avec récepteurs hormonaux (RH) positifs et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]) négatifs en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant comme traitement initial à base d'hormonothérapie, ou chez les femmes traitées antérieurement par hormonothérapie.

Chez les femmes en pré/périménopause, l'hormonothérapie doit être associée à un agoniste de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinising hormone releasing hormone, LHRH).


  • Cancer du sein localement avancé/métastatique, positif récepteurs hormonaux et négatif récepteur HER2

Le traitement par Kisqali doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée est de 600 mg (trois comprimés pelliculés de 200 mg) de ribociclib une fois par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d'une interruption du traitement pendant 7 jours, constituant un cycle complet de 28 jours. Le traitement doit être poursuivi tant que la patiente présente un bénéfice clinique du traitement ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Kisqali doit être pris en association avec 2,5 mg de létrozole ou un autre inhibiteur de l'aromatase ou avec 500 mg de fulvestrant.

Lorsque Kisqali est utilisé en association avec un inhibiteur de l'aromatase, l'inhibiteur de l'aromatase doit être pris par voie orale une fois par jour pendant tout le cycle de 28 jours. Pour plus d'informations, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'inhibiteur de l'aromatase.

Lorsque Kisqali est utilisé en association avec le fulvestrant, le fulvestrant est administré en intramusculaire les jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois par la suite. Pour plus d'informations, se reporter au RCP du fulvestrant.

Le traitement des femmes pré et périménopausées par Kisqali avec l'une des associations approuvées doit également inclure un agoniste de la LHRH conformément à la pratique clinique locale.

Kisqali peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les patientes doivent être encouragées à prendre leur traitement approximativement à la même heure chaque jour, de préférence le matin. En cas de vomissements ou d'oubli d'une dose, la patiente ne doit pas prendre de dose supplémentaire au cours de cette journée. La dose prescrite suivante devra être prise à l'heure habituelle.

Modifications de la dose

La prise en charge des effets indésirables (EI) sévères ou intolérables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt de Kisqali. Si une réduction de la dose est nécessaire, les recommandations de réductions de dose sont indiquées dans le Tableau 1.

Tableau 1 Recommandations pour les modifications de dose


Kisqali
DoseNombre de comprimés de 200 mg
Dose initiale600 mg/jour3
Première réduction de dose400 mg/jour2
Seconde réduction de dose200 mg*/jour1
*Si une réduction supplémentaire de la dose en dessous de 200 mg/jour est nécessaire, le traitement doit être définitivement arrêté.

Les Tableaux 2, 3, 4 et 5 résument les recommandations pour l'interruption, la réduction ou l'arrêt de Kisqali pour la prise en charge d'EI spécifiques. Le jugement clinique du médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patiente en se basant sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une numération-formule sanguine (NFS) doit être effectuée avant d'initier un traitement par Kisqali. Après l'initiation du traitement, la NFS doit être contrôlée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement indiqué.

Tableau 2 Modification de la dose et prise en charge - Neutropénie


Grade 1 ou 2* (NAN 1000/mm3 - ≤ LIN)Grade 3* (NAN 500 - < 1000/mm3)Neutropénie fébrile** de grade 3*Grade 4* (NAN < 500/mm3)
NeutropénieAucun ajustement posologique n'est requisInterruption de l'administration jusqu'au retour à un grade ≤ 2. Reprendre Kisqali à la même dose. Si la toxicité de grade 3 réapparaît : interruption de l'administration jusqu'au retour à un grade ≤ 2, puis reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose.Interruption de l'administration jusqu'au retour à un grade ≤ 2. Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose.Interruption de l'administration jusqu'au retour à un grade ≤ 2. Reprendre Kisqali et réduire d'un palier de dose.
* Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) **Neutropénie de grade 3 avec fièvre isolée > 38,3 °C (ou supérieure à 38 °C pendant plus d'une heure et/ou infection concomitante) NAN = nombre absolu de neutrophiles ; LIN = limite inférieure de la normale

Un bilan hépatique doit être réalisé avant d'initier un traitement par Kisqali. Après l'initiation du traitement, un bilan hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis si cliniquement indiqué. Un contrôle plus fréquent est recommandé si des anomalies de grade ≥ 2 sont observées.

Tableau 3 Modification de la dose et prise en charge - Toxicité hépatobiliaire


Grade 1* (> LSN - 3 x LSN)Grade 2* (> 3 jusqu'à 5 x LSN)Grade 3* (> 5 jusqu'à 20 x LSN)Grade 4* (> 20 x LSN)
Augmentations des ASAT et/ou des ALAT par rapport à la valeur initiale**, sans augmentation de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSNAucun ajustement posologique n'est requis.Valeur initiale du grade < 2 : Interruption de l'administration jusqu'au retour à un grade ≤ valeur initiale, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 2, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.Interruption de l'administration de Kisqali jusqu'au retour ≤ la valeur initiale, puis reprendre à la dose immédiatement inférieure. En cas de retour à un grade 3, arrêter Kisqali.Arrêter Kisqali.
Valeur initiale du grade = 2 : Pas d'arrêt de l'administration.
Augmentations simultanées des ASAT et/ou ALAT avec une augmentation concomitante de la bilirubine totale, en l'absence de cholestaseSi les patientes présentent des ALAT et/ou ASAT > 3 x LSN avec une bilirubine totale > 2 x LSN indépendamment de la valeur initiale, arrêter Kisqali.
* Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) **valeur initiale = avant le début du traitement LSN = limite supérieure de la normale

Un ECG doit être réalisé avant de débuter un traitement par Kisqali. Après l'initiation du traitement, un autre ECG doit être réalisé à J 14 environ du premier cycle et au début du second cycle, puis si cliniquement indiqué. En cas d'allongement de l'intervalle QTcF pendant le traitement, un suivi plus fréquent de l'ECG est recommandé.

Tableau 4 Modification de la dose et prise en charge - Allongement de l'intervalle QT

ECG avec QTcF > 480 msque le QTcF revienne < à 481 ms ; puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.
ECG avec QTcF > 500 msSi QTcF est supérieur à 500 ms : arrêter Kisqali jusqu'à QTcF < à 481 ms puis reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure. En cas d'allongement de l'intervalle QTcF jusqu'à une valeur supérieure à 500 ms ou de modification supérieure à 60 ms par rapport à la valeur initiale en association avec des torsades de pointes ou avec une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes/symptômes d'arythmie sévère, arrêter définitivement Kisqali.
  1. Le traitement doit être arrêté.

  2. Si l'allongement de QTcF revient < à 481 ms, reprendre le traitement à la dose immédiatement inférieure.

  3. Si QTcF réapparaît ≥ à 481 ms, le traitement doit être arrêté jusqu'à ce

Tableau 5 Modification de la dose et prise en charge - Autres toxicités*

Autres toxicitésGrade 1 ou 2**Grade 3**Grade 4**
Aucun ajustement posologique n'est requis. Instaurer un traitement médical approprié et surveiller si cliniquement indiqué.Interruption de l'administration jusqu'au retour à un grade ≤ 1, puis reprendre Kisqali à la même dose. En cas de retour au grade 3, reprendre Kisqali à la dose immédiatement inférieure.Arrêter Kisqali.
*À l'exclusion des neutropénies, de l'hépatotoxicité et de l'allongement de l'intervalle QT. **Évaluation selon CTCAE Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events)

Se référer aux RCP de l'inhibiteur de l'aromatase, du fulvestrant ou de l'agoniste de la LHRH co- administré pour les recommandations relatives aux modifications de doses et pour les autres informations relatives à la sécurité en cas d'apparition d'une toxicité.

Modification de la dose de Kisqali associée à des inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée et un autre médicament concomitant avec un potentiel moindre d'inhibition du CYP3A4 doit être envisagé. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être administré aux patientes simultanément avec le ribociclib, la dose de Kisqali doit être réduite à 400 mg une fois par jour (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez les patientes dont la dose a été réduite à 400 mg de ribociclib par jour et chez qui l'initiation d'une co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose doit être réduite à 200 mg.

Chez les patientes dont la dose a été réduite à 200 mg de ribociclib par jour et chez qui l'initiation d'une co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, le traitement par Kisqali doit être interrompu.

En raison de la variabilité inter-patientes, les ajustements posologiques recommandés peuvent ne pas être optimaux pour toutes les patientes, une surveillance étroite des signes de toxicité est donc recommandée. Si l'inhibiteur puissant est arrêté, la dose de Kisqali doit être remplacée par la dose utilisée avant l'instauration de cet inhibiteur puissant du CYP3A4 et ce après un arrêt correspondant à au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques).

Populations particulières Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Une attention particulière est recommandée chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère avec une surveillance étroite des signes de toxicité, en raison de l'absence de données suffisantes sur Kisqali dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Au vu de l'étude de pharmacocinétique menée chez des sujets sains et des sujets non atteints de cancer ayant une insuffisance hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh). Chez les patientes ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et sévère (classe C du score de Child-Pugh), l'exposition au ribociclib peut être augmentée (augmentation inférieure à 2 fois) et la dose initiale recommandée de Kisqali est de 400 mg une fois par jour. Le ribociclib n'a pas été étudié chez des patientes atteintes de cancer du sein avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Kisqali chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patientes âgées de plus de 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Kisqali doit être pris par voie orale une fois par jour, pendant ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être mâchés, écrasés ou coupés avant l'ingestion. Aucun comprimé ne doit être avalé s'il est cassé, fendu ou dégradé de toute autre manière.

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN  en cas de  :
- Fièvre, frissons, faiblesse et infections fréquentes avec des symptômes comme un mal de gorge ou des ulcères dans la bouche.
- Fatigue, jaunissement et démangeaison de la peau ou jaunissement du blanc des yeux, nausées ou vomissements, perte d'appétit, douleurs sur le côté droit du ventre, urines foncées ou marrons, saignements ou ecchymoses plus fréquents que normalement.
- Douleurs ou inconfort dans la poitrine, changement des battements cardiaques (accélération ou ralentissement), palpitations, étourdissements, évanouissements, lèvres devenant bleues, difficultés pour respirer, gonflement des membres inférieurs ou de la peau.
- Infection grave avec une augmentation du rythme cardiaque, difficultés pour respirer ou respiration rapide, fièvre et frissons.
Les femmes en âge de procréer DOIVENT UTILISER UNE METHODE DE CONTRACEPTION efficace pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après l'arrêt du traitement.
NE PAS ALLAITER pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après l'arrêt du traitement.
EVITER de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse pendant le traitement.
EVITER de consommer du millepertuis (Hypericum perforatum) pendant le traitement.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utlisation de machines ( fatigue, étourdissements, vertiges).

Résumé du profil de tolérance

L'évaluation de la tolérance globale de Kisqali repose sur l'ensemble des données regroupées provenant des 1 065 patientes ayant reçu Kisqali en association avec une hormonothérapie (N=582 en association avec un inhibiteur de l'aromatase et N=483 en association avec du fulvestrant) et qui ont été incluses dans des études cliniques de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées par placebo (MONALEESA-2, MONALEESA-7 sous-groupe IANS et MONALEESA-3) dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique, RH-positifs et HER2-négatifs.

La durée médiane d'exposition au traitement par Kisqali à travers l'ensemble des données regroupées des études de phase III était de 16,5 mois, avec 61,7% des patientes exposées pendant une durée ≥12 mois.

Une réduction de dose suite à la survenue d'événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, a été nécessaire chez 37,3% des patientes recevant Kisqali dans les études cliniques de phase III quelle que soit l'association et un arrêt définitif a été rapporté chez 7,0% des patientes ayant reçu Kisqali en association dans les études cliniques de phase III.

Les EI et les EI de grade 3/4 les plus fréquents (respectivement rapportés à une fréquence

20% et 2%) dans les données groupées pour lesquels la fréquence de Kisqali en association est supérieure à la fréquence du placebo en association étaient, respectivement, les infections, la neutropénie, la leucopénie, les céphalées, la toux, les nausées, la fatigue, les diarrhées, les vomissements, la constipation, l'alopécie et les rashs ; et les infections, la neutropénie, la leucopénie, l'anémie, les anomalies du bilan hépatique, la lymphopénie, l'hypophosphatémie et les vomissements.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables des études cliniques de phase III (Tableau 6) sont indiqués selon la classification de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, avec les effets les plus fréquents en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 6 Effets indésirables observés dans les trois études cliniques de phase III

Effet indésirableFréquence
Infections et infestations
Infections1Très fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie, leucopénie, anémieTrès fréquent
Lymphopénie, thrombocytopénie, neutropénie fébrileFréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution de l'appétitTrès fréquent
Hypocalcémie, hypokaliémie, hypophosphatémieFréquent
Affections du système nerveux
Céphalées, étourdissementsTrès fréquent
VertigesFréquent
Affections oculaires
Augmentation du larmoiement, sécheresse oculaireFréquent
Affections cardiaques
SyncopeFréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée, touxTrès fréquent
Affections gastro-intestinales
Nausées, diarrhées, vomissements, constipation, stomatite, douleurs abdominales2Très fréquent
Dysgueusie, dyspepsieFréquent
Affections hépatobiliaires
Hépatotoxicité3Fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Alopécie, rash4, pruritTrès fréquent
Érythème, sècheresse de la peau, vitiligoFréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
DorsalgieTrès fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fatigue, œdème périphérique, asthénie, pyrexieTrès fréquent
Bouche sèche, douleur oropharyngéeFréquent
Investigations
Anomalies du bilan hépatique5Très fréquent
Augmentation de la créatinine sanguine, intervalle QT allongé à l'électrocardiogrammeFréquent
1Infections : infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires, gastroentérite, sepsis (<1%). 2Douleurs abdominales : douleur abdominales, douleurs abdominales supérieures. 3Hépatotoxicité : atteinte hépatocellulaire, lésion hépatique iatrogène (<1%), hépatotoxicité, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune (un cas isolé). 4Rash : rash cutané, rash maculo-papuleux, rash prurigineux. 5Anomalies du bilan hépatique : augmentation des ALAT, augmentation des ASAT, augmentation de la bilirubinémie.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Neutropénie

La neutropénie était l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (73,7 %) et une diminution de la numération des neutrophiles (basée sur les résultats de laboratoire) de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 58,6 % des patientes recevant Kisqali plus une des associations dans les études de phase III.

Parmi les patientes qui ont présenté une neutropénie de grade 2, 3 ou 4, le délai médian d'apparition de cet évènement était de 16 jours. Le délai médian de résolution d'un grade ≥ 3 (jusqu'à normalisation ou obtention d'un grade < 3) était de 12 jours dans les bras Kisqali plus une des associations après une interruption et/ou une réduction et/ou un arrêt du traitement. Des neutropénies fébriles ont été rapportées chez environ 1,4% des patientes exposées au Kisqali dans les études de phase III. Les patientes devront être informées de la nécessité de signaler rapidement tout accès de fièvre.

Selon la sévérité de la neutropénie, sa prise en charge comprenait un suivi biologique, une interruption et/ou une modification de la dose. Les arrêts de traitement en raison d'une neutropénie étaient peu fréquents (0,8%) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Toxicité hépatobiliaire

Dans les études cliniques de phase III, les évènements de toxicité hépatobiliaire sont survenus en proportion plus élevée chez les patientes dans les bras Kisqali plus une des associations par rapport au bras placebo plus une des associations (23,2 % versus 16,5 %, respectivement), avec davantage d'évènements indésirables de grade 3/4 rapportés chez les patientes traitées par Kisqali plus une des associations (11,4 % versus 5,4 %, respectivement). Des augmentations des transaminases ont été observées. Des augmentations de grade 3 ou 4 des ALAT (9,7 % versus 1,5 %) et des ASAT (6,7 % versus 2,1 %) ont respectivement été rapportées dans les bras Kisqali et placebo. Des augmentations des ALAT ou des ASAT supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale associées à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale, avec une phosphatase alcaline normale, en l'absence de cholestase, sont survenues chez 6 patientes (4 patientes dans l'étude A2301 [MONALEESA-2], chez qui les valeurs biologiques sont revenues à la normale dans les 154 jours et 2 patientes dans l'étude F2301 [MONALEESA-3], chez qui les valeurs biologiques sont revenues à la normale dans les 121 et 532 jours respectivement, après l'arrêt du traitement par Kisqali). Il n'y a pas eu de cas de ce type rapporté dans l'étude E2301 (MONALEESA- 7).

Des interruptions de traitement et/ou des ajustements posologiques en raison d'évènements de toxicité hépatobiliaire ont été rapportés chez 10,4 % des patientes traitées avec Kisqali plus une des associations, essentiellement en raison d'une augmentation des ALAT (6,9 %) et/ou d'une augmentation des ASAT (6,1 %). Un arrêt du traitement par Kisqali plus une des associations a été nécessaire en raison d'anomalies du bilan hépatique ou d'une hépatotoxicité chez respectivement 2,3 % et 0,4 % des patientes (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Dans les études cliniques de phase III, 83,2 % (89/107) des augmentations des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement. Parmi les patientes qui présentaient une augmentation des ALAT ou des ASAT de grade 3 ou 4, le délai médian d'apparition était de 85 jours pour les bras Kisqali plus une des associations. Le délai médian de résolution (jusqu'à normalisation ou obtention d'un grade ≤ 2) était de 22 jours dans les bras Kisqali plus une des associations.

Allongement du QT

Dans l'étude E2301 (MONALEESA-7), l'allongement moyen observé du QTcF par rapport à la valeur initiale était approximativement 10 msec plus élevé dans le sous-groupe tamoxifène plus placebo comparé au sous-groupe IANS plus placebo, suggérant que le tamoxifène seul avait un effet d'allongement du QTcF qui peut contribuer aux valeurs du QTcF observées dans le groupe Kisqali plus tamoxifène. Dans le bras placebo, un allongement de l'intervalle QTcF >60 msec par rapport à la valeur initiale est apparu chez 6/90 (6,7 %) des patientes ayant reçu du tamoxifène et chez aucune des patientes ayant reçu un IANS (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Un allongement de l'intervalle QTcF >60 msec par rapport à la valeur initiale a été observé chez 14/87 (16,1 %) des patientes ayant reçu Kisqali plus tamoxifène et chez 18/245 (7,3 %) des patientes ayant reçu Kisqali plus un IANS. La prise de Kisqali n'est pas recommandée en association avec le tamoxifène (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dans les études cliniques de phase III, 8,4 % des patientes dans les bras Kisqali plus inhibiteur de l'aromatase ou fulvestrant et 3,2 % des patientes dans les bras placebo plus inhibiteur de l'aromatase ou fulvestrant ont présenté au moins un évènement d'allongement de l'intervalle QT (notamment QT prolongé à l'électrocardiogramme et syncope). L'analyse des données d'ECG a montré que 14 patientes (1,3 %) avaient une valeur QTcF > 500 ms post-valeur initiale, et que 59 patientes (5,6 %) avaient une augmentation des intervalles QTcF > 60 ms par rapport à la valeur initiale. Il n'y a pas eu de cas de torsade de pointes rapportés. Des interruptions de traitement/ajustements posologiques ont été rapportés chez 2,3 % des patientes traitées avec Kisqali plus inhibiteur de l'aromatase ou fulvestrant en raison d'un QT prolongé à l'électrocardiogramme et d'une syncope.

L'analyse des résultats d'ECG a détecté 52 patientes (4,9 %) et 11 patientes (1,4 %) avec au moins un QTcF > 480 ms post-valeur initiale respectivement pour les bras Kisqali plus inhibiteur de l'aromatase ou fulvestrant et pour les bras placebo plus inhibiteur de l'aromatase ou fulvestrant. Parmi les patientes qui avaient un allongement de QTcF avec une valeur > 480 ms, le délai médian d'apparition était de 15 jours quelle que soit l'association et ces changements étaient réversibles à l'arrêt du traitement et/ou lors d'une diminution de la dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Infection
  • Infection des voies urinaires
  • Infection des voies respiratoires
  • Gastro-entérite
  • Sepsis
  • Neutropénie
  • Leucopénie
  • Anémie
  • Lymphopénie
  • Thrombocytopénie
  • Neutropénie fébrile
  • Diminution de l'appétit
  • Hypocalcémie
  • Hypokaliémie
  • Hypophosphatémie
  • Céphalée
  • Etourdissement
  • Vertige
  • Augmentation du larmoiement
  • Sécheresse oculaire
  • Syncope
  • Dyspnée
  • Toux
  • Nausée
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Constipation
  • Stomatite
  • Douleur abdominale
  • Douleur abdominale supérieure
  • Dysgueusie
  • Dyspepsie
  • Hépatotoxicité
  • Atteinte hépatocellulaire
  • Lésion hépatique
  • Insuffisance hépatique
  • Hépatite auto-immune
  • Alopécie
  • Rash cutané
  • Rash maculopapuleux
  • Rash prurigineux
  • Prurit cutané
  • Erythème
  • Sécheresse de la peau
  • Vitiligo
  • Dorsalgie
  • Fatigue
  • Oedème périphérique
  • Asthénie
  • Pyrexie
  • Bouche sèche
  • Douleur oropharyngée
  • Anomalie du bilan hépatique
  • Augmentation des ALAT
  • Augmentation des ASAT
  • Augmentation de la bilirubinémie
  • Augmentation de la créatinine sanguine
  • Allongement de l'intervalle QT
  • Augmentation des transaminases
  • Phosphatase alcaline augmentée
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'arachide, au soja ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

LISTE:

  • Hypersensibilité ribociclib
  • Hypersensibilité arachide
  • Hypersensibilité soja
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement
  • Allongement de l'intervalle QTc (> 450 ms)
  • Risque d'allongement de l'intervalle QT
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Maladie viscérale grave

L'efficacité et la tolérance de ribociclib n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'une maladie viscérale grave.

Neutropénie

En fonction de la sévérité de la neutropénie, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 2 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Toxicité hépatobiliaire

Un bilan hépatique doit être réalisé avant de commencer le traitement par Kisqali. Après l'initiation du traitement, la fonction hépatique doit être surveillée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

En fonction de la sévérité de l'augmentation des transaminases, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 3 (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Aucune recommandation n'a été établie pour les patientes ayant des valeurs initiales d'ASAT/ALAT ≥ à un grade 3.

Allongement de l'intervalle QT

Dans l'étude E2301 (MONALEESA-7), un allongement >60 msec de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale a été observé chez 14/87 (16,1%) des patientes ayant reçu Kisqali plus tamoxifène et chez 18/245 (7,3%) des patientes ayant reçu Kisqali plus un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien (IANS). La prise de Kisqali n'est pas recommandée en association avec le tamoxifène (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement. Le traitement par Kisqali ne doit être instauré que chez les patientes ayant des valeurs du QTcF inférieures à 450 ms. Un autre ECG doit être réalisé à J 14 environ du premier cycle et au début du second cycle, puis si cliniquement indiqué (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Un contrôle approprié des électrolytes sériques (notamment potassium, calcium, phosphore et magnésium) doit être effectué avant l'instauration du traitement, au début des 6 premiers cycles et ensuite si cliniquement indiqué. Toute anomalie doit être corrigée avant de commencer le traitement par Kisqali et pendant le traitement par Kisqali.

L'utilisation de Kisqali doit être évitée chez les patientes qui ont déjà, ou qui ont un risque significatif de développer un allongement du QTc. Cela comprend les patientes :

  • avec un syndrome du QT long ;

  • avec une cardiopathie non contrôlée ou significative incluant un infarctus récent du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable et des bradyarythmies ;

  • avec des anomalies électrolytiques.

    L'utilisation de Kisqali avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée car cela pourrait entraîner un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). Si le traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évité, la dose doit être réduite à 400 mg une fois par jour (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

    En fonction de l'allongement du QT observé au cours du traitement, le traitement par Kisqali peut nécessiter une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt comme décrit dans le Tableau 4 (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

    Substrats du CYP3A4

    Ribociclib est un inhibiteur puissant du CYP3A4 à la dose de 600 mg et un inhibiteur modéré du CYP3A4 à la dose de 400 mg. Par conséquent, ribociclib peut interagir avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, ce qui peut causer une augmentation des concentrations sériques des substrats du CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une attention particulière est recommandée lors de l'administration concomitante avec des substrats sensibles du CYP3A4 ayant un index thérapeutique étroit et le RCP des autres produits doit être consulté pour connaitre les recommandations en cas de co-administration avec un inhibiteur du CYP3A4.

    Femmes en âge de procréer

    Les femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Kisqali puis pendant au moins 21 jours après la dernière dose (voir rubrique Grossesse et allaitement).

    Lécithine de soja

    Kisqali contient de la lécithine de soja. Les patientes présentant une hypersensibilité à l'arachide ou au soja ne doivent pas prendre Kisqali (voir rubrique Contre-indications).

LISTE:

  • Posologies limitées à la femme de plus de 18 ans
  • Crise viscérale
  • Surveillance NFS
  • Neutropénie
  • Surveillance fonction hépatique
  • Augmentation des transaminases
  • Surveillance ECG
  • Allongement de l'intervalle QTc
  • Surveillance taux électrolytes
  • Insuffisance rénale sévère
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère
  • Femme en âge de procréer

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Substances pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du ribociclib

Le ribociclib est principalement métabolisé par le CYP3A4. En conséquence, les médicaments qui peuvent influencer l'activité enzymatique du CYP3A4 peuvent modifier la pharmacocinétique du ribociclib. La co-administration du ritonavir, inhibiteur puissant du CYP3A4 (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) avec une seule dose de ribociclib de 400 mg a augmenté l'exposition au ribociclib (ASCinf) et la concentration maximale (Cmax) chez les sujets sains, respectivement d'un facteur 3,2 et 1,7, par rapport à une seule dose de ribociclib de 400 mg administrée seule. La Cmax et l'ASClast pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10 % de l'exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96 % et 98 %.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant notamment mais sans y être limités : la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, le néfazodone, le nelfinavir, le posaconazole, le saquinavir, le télaprevir, la télithromycine, le vérapamil et le voriconazole doit être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). D'autres médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A4 doivent être envisagés et les patientes doivent être suivies pour surveiller la survenue d'EI liés au ribociclib (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Si la co-administration de Kisqali avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose de Kisqali doit être réduite comme décrit dans la rubrique Posologie et mode d'administration. Toutefois, on ne dispose pas de données cliniques avec ces ajustements posologiques. En raison de la variabilité inter-patientes, les ajustements posologiques recommandés peuvent ne pas être optimaux pour toutes les patientes, et une surveillance étroite des EI reliés au ribociclib est donc recommandée. En cas de toxicité reliée au ribociclib, la dose doit être modifiée ou le traitement doit être interrompu jusqu'à la résolution de la toxicité (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Si l'inhibiteur puissant du CYP3A4 est arrêté, et après au moins 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A4 (se référer au RCP de l'inhibiteur du CYP3A4 en question), le traitement par Kisqali doit être repris à la même dose utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A4.

Des simulations pharmacocinétiques physiologiques ont suggéré qu'à une dose de 600 mg de ribociclib, un inhibiteur modéré du CYP3A4 (érythromycine) peut augmenter la Cmax et l'ASC du ribociclib à l'état d'équilibre respectivement d'un facteur 1,2 et 1,3. Pour les patients qui ont reçu une dose réduite de ribociclib de 400 mg une fois par jour, il a été estimé que la Cmax et l'ASC à l'état d'équilibre ont augmenté respectivement d'un facteur 1,4 et 2,1. L'effet à la dose de 200 mg une fois par jour a été estimé respectivement à une augmentation d'un facteur de 1,7 et 2,8. Aucun ajustement posologique de ribociclib n'est requis lors de l'initiation du traitement par des inhibiteurs légers ou modérés du CYP3A4. Cependant, une surveillance des EI reliés au ribociclib est recommandée.

Les patientes doivent être informées qu'elles doivent éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. Ces produits sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome CYP3A4 et peuvent augmenter l'exposition au ribociclib.

Substances pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du ribociclib

La co-administration de rifampicine, inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg par jour pendant 14 jours) avec une seule dose de 600 mg de ribociclib a diminué l'ASCinf et la Cmax du ribociclib, respectivement de 89 % et 81 % par rapport à une seule dose de ribociclib de 600 mg administrée seule chez des sujets sains. La Cmax du LEQ803 a augmenté d'un facteur 1,7-et l'ASCinf a diminué de 27 %. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut donc conduire à une diminution d'exposition et par conséquent à un risque de manque d'efficacité. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, incluant notamment, mais sans y être limités, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant avec pas ou peu de potentiel d'induction du CYP3A4 doit être envisagé.

L'effet d'un inducteur modéré du CYP3A4 sur l'exposition au ribociclib n'a pas été étudié. Des simulations pharmacocinétiques physiologiques ont suggéré qu'un inducteur modéré du CYP3A4 (éfavirenz) peut diminuer la Cmax et l'ASC du ribociclib à l'état d'équilibre respectivement de 51 % et 70 %. L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A4 peut donc mener à une diminution de l'exposition et par conséquent à un risque d'inefficacité du traitement, en particulier chez les patientes traitées par ribociclib à une dose de 400 mg ou 200 mg une fois par jour.

Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par Kisqali

Le ribociclib est un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A4 et peut interagir avec les substrats médicamenteux qui sont métabolisés par le CYP3A4, ce qui peut conduire à une augmentation des concentrations sériques du médicament utilisé de façon concomitante.

La co-administration de midazolam (substrat du CYP3A4) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition au midazolam de 280 % (3,80 fois) chez des sujets sains, par rapport à l'administration du midazolam seul. Des simulations utilisant des modèles pharmacocinétiques physiologiques ont suggéré que Kisqali administré à la dose cliniquement pertinente de 600 mg augmenterait d'un facteur 5,2 l'ASC du midazolam. Par conséquent, en général, lorsque le ribociclib est administré en association avec d'autres médicaments, le RCP de l'autre médicament doit être consulté pour obtenir les recommandations relatives à la co-administration avec les inhibiteurs du CYP3A4. Une attention particulière est recommandée lors d'une administration concomitante de substrats sensibles du CYP3A4 ayant un index thérapeutique étroit (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La dose d'un substrat sensible du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit, incluant notamment mais sans y être limités, l'alfentanil, la ciclosporine, l'évérolimus, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus, pourra être réduite car le ribociclib peut augmenter leur exposition.

L'administration concomitante du ribociclib à la dose de 600 mg avec les substrats du CYP3A4 suivants doit être évitée : l'alfuzosine, l'amiodarone, le cisapride, la pimozide, la quinidine, l'ergotamine, la dihydroergotamine, la quétiapine, la lovastatine, la simvastatine, le sildénafil, le midazolam, le triazolam.

La co-administration de caféine (substrat du CYP1A2) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition à la caféine de 20 % (1,20 fois) chez des sujets sains, par rapport à l'administration de la caféine seule. À la dose cliniquement pertinente de 600 mg, des simulations utilisant des modèles de PBPK prédisaient seulement de faibles effets inhibiteurs du ribociclib sur les substrats du CYP1A2 (augmentation de l'ASC < 2 fois).

Substances qui sont des substrats des transporteurs

Les études in vitro ont montré que ribociclib a un potentiel d'inhibition des activités des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 et BSEP. Une attention particulière et une surveillance de l'apparition de toxicité sont recommandées pendant l'administration concomitante avec des substrats sensibles de ces transporteurs ayant un index thérapeutique étroit, incluant notamment mais sans y être limités, la digoxine, la pitavastatine, la pravastatine, la rosuvastatine et la metformine.

Interactions du médicament avec les aliments

Kisqali peut être administré pendant ou en dehors des repas (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Médicaments qui augmentent le pH gastrique

Le ribociclib est hautement soluble à pH 4,5 ou inférieur et dans les milieux biologiques pertinents (à pH 5,0 et 6,5). La co-administration du ribociclib avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique n'a pas été évaluée dans une étude clinique ; toutefois, aucune altération de l'absorption du ribociclib n'a été observée dans l'analyse de pharmacocinétique de population et de pharmacocinétique non-compartimentale.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole

Les données d'une étude clinique sur des patientes atteintes d'un cancer du sein et l'analyse de pharmacocinétique de population n'ont pas indiqué d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole après la co-administration de ces médicaments.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et l'anastrozole

Les données d'une étude clinique chez des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont révélé aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente entre le ribociclib et l'anastrozole après la co- administration de ces médicaments.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le fulvestrant

Les données d'une étude clinique chez des patientes atteintes d'un cancer du sein n'ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du fulvestrant sur l'exposition du ribociclib après la co-administration de ces médicaments.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le tamoxifène

Les données d'une étude clinique chez des patientes atteintes d'un cancer du sein ont indiqué que l'exposition au tamoxifène était 2 fois plus élevée après la co-administration du ribociclib et du tamoxifène.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et les contraceptifs oraux

Aucune étude d'interaction médicamenteuse entre le ribociclib et les contraceptifs oraux n'a été réalisée (voir rubrique Grossesse et allaitement)

Interactions prévisibles

Médicaments antiarythmiques et autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT

La co-administration de Kisqali avec des médicaments ayant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT connu tels que les médicaments antiarythmiques (incluant notamment, mais sans y être limités, l'amiodarone, le disopyramide, la procaïnamide, la quinidine et le sotalol), et les autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (incluant notamment, mais sans y être limités, la chloroquine, l'halofantrine, la clarithromycine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l'azithromycine, l'halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil, la pimozide et l'ondansétron par voie intraveineuse) doit être évitée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La prise de Kisqali n'est également pas recommandée en association avec le tamoxifène (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Un nombre limité de cas de surdosage ont été rapportés avec Kisqali. En cas de surdosage, des symptômes tels que des nausées et des vomissements peuvent survenir. Par ailleurs, une toxicité hématologique (par exemple neutropénie, thrombocytopénie) et un éventuel allongement du QTc peuvent survenir. Une prise en charge globale symptomatique devra être instaurée dans tous les cas de surdosage.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kisqali peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientes doivent être incitées à la prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines si elles ressentent de la fatigue, des étourdissements ou des vertiges pendant le traitement par Kisqali (voir rubrique Effets indésirables).

Femmes en âge de procréer/Contraception

Le statut gestationnel doit être vérifié avant l'instauration d'un traitement par Kisqali.

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Kisqali doivent utiliser une méthode de contraception efficace (par exemple une double contraception) pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après l'arrêt du traitement par Kisqali.

Grossesse

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. D'après des résultats obtenus chez les animaux, le ribociclib peut causer des effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré chez la femme enceinte (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Kisqali n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le ribociclib est présent dans le lait maternel. Il n'existe pas de données sur les effets du ribociclib chez les nourrissons allaités ni sur les effets du ribociclib sur la production de lait maternel. Le ribociclib et ses métabolites sont excrétés facilement dans le lait des rates allaitantes. Les patientes recevant Kisqali ne doivent pas allaiter pendant au moins 21 jours après la dernière prise.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée clinique sur les effets du ribociclib sur la fertilité. D'après des études sur l'animal, le ribociclib peut altérer la fertilité des hommes en âge de procréer (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 200 mg

Contenance : 8400 mg ou 42 comprimés ou 8,40 g

Laboratoire Titulaire : NOVARTIS EUROPHARM LTD

Laboratoire Exploitant : NOVARTIS PHARMA SA


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé.

Violet légèrement grisâtre, non sécable, rond, arrondi à bords biseautés (diamètre approximatif : 11,1 mm), portant l'inscription « RIC » gravée sur une face et « NVR » sur l'autre face.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Ribociclib (200 mg) (sous forme de succinate de ribociclib)

Commentaire : Excipient(s) à effet notoire: Chaque comprimé pelliculé contient 0,344 mg de lécithine de soja.


Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Cellulose microcristalline
    • Crospovidone de type A
    • Hydroxypropylcellulose faiblement substituée
    • Magnésium stéarate
    • Silice colloïdale anhydre
  • Pelliculage :
    • Fer oxyde noir
    • Fer oxyde rouge
    • Lécithine de soja (Effet notoire)
    • Polyvinylique alcool (partiellement hydrolysé)
    • Talc
    • Titane dioxyde
    • Gomme xanthane

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.