OPDIVO 10 mg/ml, solution a diluer pour perfusion

Mélanome

OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association à l'ipilimumab dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique).

Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) a été établie pour l'association de nivolumab à l'ipilimumab seulement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Traitement adjuvant du mélanome

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un mélanome avec atteinte des ganglions lymphatiques ou une maladie métastatique, et ayant subi une résection complète (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure.

Carcinome à cellules rénales (CCR)

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé après un traitement antérieur.

OPDIVO est indiqué en association à l'ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Lymphome de Hodgkin classique (LHc)

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et un traitement par brentuximab vedotin.

Cancer épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN)

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer épidermoïde de la tête et du cou, en rechute ou métastatique, en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Carcinome urothélial

OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après échec d'une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine.


  • Mélanome avancé ou métastatique
  • Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique
  • Carcinome des cellules rénales
  • Lymphome hodgkinien
  • Carcinome épidermoïde de la tête et du cou
  • Carcinome urothélial

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Posologie

OPDIVO en monothérapie
La dose recommandée d'OPDIVO est soit de 240 mg de nivolumab toutes les 2 semaines, soit de 480 mg toutes les 4 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) en fonction de l'indication, comme présenté dans le Tableau 1.

Tableau 1: Dose recommandée et temps de perfusion pour l'administration intraveineuse de nivolumab en monothérapie

Indication*
Dose recommandée et temps de perfusion
Mélanome (avancé ou traitement
adjuvant)
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
Carcinome à cellules rénales 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
Cancer bronchique non à petites
cellules
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes
Lymphome de Hodgkin classique 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes
Cancer épidermoïde de la tête et
du cou
240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes
Carcinome urothélial 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes
* Conformément à l'indication en monothérapie en rubrique Indications thérapeutiques.

S'il est nécessaire de faire passer des patients atteints de mélanome ou de CCR du schéma posologique à 240 mg toutes les 2 semaines au schéma posologique à 480 mg toutes les 4 semaines, la première dose à 480 mg doit être administrée deux semaines après la dernière dose à 240 mg. A l'inverse, S'il est nécessaire de faire passer des patients du schéma posologique à 480 mg toutes les 4 semaines au schéma posologique à 240 mg toutes les 2 semaines, la première dose à 240 mg doit être administrée quatre semaines après la dernière dose à 480 mg.

OPDIVO en association à l'ipilimumab

Mélanome
La dose recommandée est de 1 mg/kg de nivolumab en association avec 3 mg/kg d'ipilimumab, administrée en perfusion intraveineuse, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par voie intraveineuse, soit à 240 mg toutes les 2 semaines, soit à 480 mg toutes les 4 semaines, comme présenté dans le tableau 2. Pour la phase en monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée :

▪    3 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas d'administration de la dose à 240 mg toutes les 2 semaines; ou
▪    6 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas d'administration de la dose à 480 mg toutes les 4 semaines.

Tableau 2: Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration intraveineuse de nivolumab en association à l'ipilimumab dans le mélanome


Phase en association,
toutes les 3 semaines pour
4 cycles d'administration
Phase en monothérapie
Nivolumab 1 mg/kg pendant 30 minutes 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes - ou
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
Ipilimumab 3 mg/kg pendant 90 minutes -

Carcinome à cellules rénales

La dose recommandée est de 3 mg/kg de nivolumab en association avec 1 mg/kg d'ipilimumab, administré par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré par voie intraveineuse soit à 240 mg toutes les 2 semaines soit à 480 mg toutes les 4 semaines, comme présenté dans le Tableau 3. Pour la phase en monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée :

▪     3 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas d'administration de la dose à 240 mg toutes les 2 semaines ; ou
▪     6 semaines après la dernière dose en association de nivolumab et ipilimumab, en cas d'administration de la dose à 480 mg toutes les 4 semaines.

Tableau 3: Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à l'ipilimumab dans le CCR


Phase en association,
toutes les 3 semaines
pour 4 cycles
d'administration
Phase de monotherapie
Nivolumab 3 mg/kg pendant 30 minutes 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou
480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
Ipilimumab 1 mg/kg pendant 30 minutes
-

Durée du traitement
Le traitement par OPDIVO, que ce soit en monothérapie ou en association à l'ipilimumab, doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement.

Pour le traitement en adjuvant, la durée maximale du traitement avec OPDIVO est de 12 mois.

Des réponses atypiques (c'est à dire une augmentation initiale transitoire de la taille de la tumeur ou l'apparition de nouvelles petites lésions au cours des premiers mois suivi de réduction de la tumeur) ont été observées. Il est recommandé de continuer le traitement par nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab chez les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée.

Les augmentations ou diminutions de doses ne sont pas recommandées. Des administrations différées ou des interruptions de traitement peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle et la tolérabilité au traitement. Les recommandations concernant l'arrêt définitif du traitement ou la suspension des doses sont décrites dans le Tableau 4. Des recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Tableau 4 : Recommandations de modification du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association à l'ipilimumab

Effet indésirable d'origine immunologique Sévérité Modification de traitement


Pneumopathie
inflammatoire d'origine
immunologique
Pneumopathie de Grade 2





Pneumopathie de Grade 3 ou 4
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes,
l'amélioration des anomalies
radiographiques, et la fin du traitement
par corticoïdes

Arrêt définitif du traitement






Colite d'origine
immunologique
Diarrhée ou colite de Grade 2




Diarrhée ou colite de Grade 3 
     -OPDIVO en monothérapie



     -OPDIVO + ipilimumaba

Diarrhée ou colite de Grade 4
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes, s'il s'est
avéré nécessaire


Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes

Arrêt définitif du traitement

Arrêt définitif du traitement



Hépatite d'origine
immunologique
Elévation de Grade 2 des aspartate
aminotransférases (ASAT), des alanine
aminotransférases (ALAT), ou de la
bilirubine totale.


Elévation de Grade 3 ou 4 des ASAT,
ALAT, ou de la bilirubine totale
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au
retour des valeurs biologiques aux
valeurs initiales et jusqu'à la fin du
traitement par corticoïdes, s'il s'est
avéré nécessaire

Arrêt définitif du traitement


Néphrite et dysfonction
rénale d'origine
immunologique
Elévation de la créatininémie
de Grade 2 ou 3



Elévation de la créatininémie de Grade 4
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au
retour de la créatininémie à la valeur
initiale et jusqu'à la fin du traitement
par corticoïdes

Arrêt définitif du traitement




Endocrinopathies
d'origine immunologique
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie,
hypophysite symptomatiques de
Grade 2 ou 3,
Insuffisance surrénalienne de Grade 2
Diabète de Grade 3




Hypothyroïdie de Grade 4
Hyperthyroïdie de Grade 4
Hypophysite de Grade 4
Insuffisance surrénalienne de Grade 3 ou 4
Diabète de Grade 4
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes (s'il s'est
avéré nécessaire pour les symptômes
d'une inflammation aiguë). Le
traitement doit être maintenu en cas de
traitement substitutif hormonalb tant
qu'il n'y a pas de présence de
symptômes


Arrêt définitif du traitement
Effets indésirables
cutanés d'origine
immunologique
Eruption cutanée de Grade 3



Eruption cutanée de Grade 4

Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou
nécrolyse épidermique toxique (NET)
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à
la résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdes

Arrêt définitif du traitement

Arrêt définitif du traitement (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Myocardite d'origine
immunologique
Myocardite de Grade 2



Myocardite de Grade 3 ou 4
Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la
résolution des symptômes et la fin du
traitement par corticoïdesc

Arrêt définitif du traitement
Autres effets indésirables
d'origine immunologique
Grade 3 (première apparition)

Grade 4 ou Grade 3 récidivant ;
Grade 2 ou 3 persistant malgré une
modification de traitement ; impossibilité
de réduire la dose de corticoïdes à 10 mg
de prednisone ou équivalent par jour
Suspendre la(les) dose(s)

Arrêt définitif du traitement
Note : Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
a   Durant la seconde phase de traitement (nivolumab en monothérapie) faisant suite au traitement en association, il est recommandé d'arrêter définitivement le traitement en cas de survenue d'une diarrhée ou d'une colite de Grade 3.
b   La recommandation pour l'utilisation d'un traitement substitutif hormonal est fournie en rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.
c   La tolérance de la reprise du traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab, chez les patients ayant présentés précédemment une myocardite d'origine immunologique, n'est pas connue.

OPDIVO ou OPDIVO en association à l'ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas de :

  • Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants ;
  • Effets indésirables de Grade 2 ou 3 persistants malgré leur prise en charge.

Les patients traités par OPDIVO doivent recevoir la Carte d'Alerte Patient et être informés sur les risques liés à l'utilisation d'OPDIVO (voir également la notice).

Lorsqu'OPDIVO est administré en association à l'ipilimumab, si l'un des traitements est suspendu, l'autre traitement devra aussi être suspendu. Si l'administration est reprise après un temps différé, soit le traitement en association ou OPDIVO en monothérapie peut être repris sur la base de l'évaluation individuelle du patient.

Populations particulières

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques).
Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le SCCHN, le mélanome adjuvant et en première ligne dans le CCR sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance rénale
Sur la base des résultats de pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population.

Insuffisance hépatique
Sur la base des résultats de PK de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans ces populations. OPDIVO doit être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN], quel que soit le taux des ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3 fois LSN, quel que soit le taux des ASAT).

Mode d'administration

OPDIVO doit être exclusivement administré par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse sur une période de 30 ou 60 minutes en fonction de la posologie (voir Tableaux 1, 2 et 3). La perfusion doit être administrée à l'aide d'un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).

OPDIVO ne doit pas être administré en intraveineux direct ni en bolus IV.

La dose totale d'OPDIVO requise peut être perfusée directement sans dilution à la concentration de 10 mg/mL en administration intraveineuse ou peut être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 50 mg/mL (5%) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Lorsqu'il est administré en association à l'ipilimumab, OPDIVO doit être administré en premier suivi par l'ipilimumab le même jour. Utiliser des poches et des filtres de perfusion distincts pour chaque perfusion.

Pour les instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

PREVENIR LE MEDECIN en cas de :
- Fatigue, variation de poids ou céphalées.
- Douleurs abdominales, diarrhées, présence de mucus ou de sang dans les selles.
- Jaunissement des yeux ou de la peau, douleur du côté droit de l'abdomen, fatigue.
- Difficulté à respirer ou toux.
- Fatigue (extrême), variation de poids ou maux de tête et troubles visuels. - Diabète (soif excessive, augmentation accrue de la quantité des urines, augmentation de l'appétit avec perte de poids, sensation de fatigue, de somnolence, de faiblesse, de déprime, d'irritabilité et de malaise général) ou acidocétose diabétique (production d'acides dans le sang due au diabète). - Inflammation de la peau pouvant mener à un rash et des démangeaisons.

- Douleur musculaire, une raideur musculaire, une faiblesse musculaire, une douleur thoracique, ou une fatigue importante.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines en début de traitement.
CONTRACEPTION féminine : utiliser une méthode de contraception pendant le traitement et durant au moins 5 mois suivant l'arrêt. 

Avoir sur soi en permanence pendant le traitement la CARTE ALERTE PATIENT  qui vous a éte remise par le médecin prescripteur du nivolumab.

Nivolumab en monothérapie (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Résumé du profil de sécurité

Dans l'ensemble des données poolées de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeur (n = 2578) avec un suivi minimum de 2,3 à 28 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10% des patients) ont été : fatigue (30%), éruption cutanée (17%), prurit (13%), diarrhées (13%), et nausées (12%). La plupart des effets indésirables était d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). Avec un suivi minimum de 63 mois dans le CBNPC, aucun nouveau signal relatif à la sécurité n'a été identifié.

Traitement adjuvant du mélanome
Dans l'ensemble des données disponibles de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement adjuvant du mélanome (n = 452), les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) ont été la fatigue (46 %), les éruptions cutanées (29 %), les diarrhées (24 %), le prurit (23 %), les nausées (15 %), l'arthralgie (13 %), les douleurs musculosquelettiques (11 %) et l'hypothyroïdie (11 %). La plupart des effets indésirables était d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).

Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données poolées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie (n = 2578) sont présentés dans le Tableau 5. Ces effets sont présentés par système classe-organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Tableau 5 : Effets indésirables du nivolumab en monothérapie


Nivolumab en monothérapie
Infections et infestations
Fréquent infection des voies aériennes supérieures
Peu Fréquent pneumoniea, bronchite
Fréquence indéterminée méningite aseptiqueh
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Rare lymphadénite histiocytique nécrosante (lymphadénite de Kikuchi)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent neutropéniea,b
Peu fréquent éosinophilie
Fréquence indéterminée lymphohistiocytose hémophagocytaire
Affections du système immunitaire
Fréquent réaction liée à la perfusionc, hypersensibilitéc
Rare réaction anaphylactiquec
Fréquence indéterminée rejet de greffe d'organe solideh, sarcoïdoseh
Affections endocriniennes
Fréquent hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Peu fréquent insuffisance surrénalienne, hypopituitarisme, hypophysite, thyroïdite, diabète sucré
Rare acidocétose diabétique
Fréquence indéterminée hypoparathyroïdieh
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent diminution de l'appétit
Peu fréquent déshydratation, acidose métabolique
Fréquence indéterminée syndrome de lyse tumoralei
Affections du système nerveux
Fréquent neuropathie périphérique, céphalée, sensation vertigineuse
Peu fréquent polyneuropathie, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs facial et
abducens)
Rare syndrome de Guillain-Barré, démyélinisation, syndrome myasthénique,
encéphalitea,c
Affections oculaires
Peu fréquent uvéite, vision trouble, sécheresse oculaire
Fréquence indéterminée Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradah
Affections cardiaques
Peu fréquent tachycardie, affections du péricardej
Rare arythmie (incluant arythmie ventriculaire)d, fibrillation auriculaire, myocarditea, f
Affections vasculaires
Fréquent hypertension
Peu fréquent vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent pneumopathie inflammatoirea,c, dyspnéea, toux
Peu fréquent épanchement pleural
Rare infiltration pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent diarrhée, nausée
Fréquent colitea, stomatite, vomissement, douleur abdominale, constipation, sécheresse
buccale
Peu fréquent pancréatite, gastrite
Rare ulcère duodénal
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent hépatitec
Rare cholestase
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent éruption cutanéee, prurit
Fréquent vitiligo, peau sèche, érythème, alopécie
Peu fréquent érythème polymorphe, psoriasis, rosacée, urticaire
Rare nécrolyse épidermique toxiquea,f, syndrome de Stevens-Johnsona, f
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent douleur musculo-squelettiqueg, arthralgie
Peu fréquent pseudopolyarthrite rhizomélique, arthrite
Rare syndrome de Sjögren, myopathie, myosite (notamment polymyosite)a,f,
rhabdomyolysea,f
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale (incluant atteinte rénale aiguë)a,c
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent fatigue
Fréquent fièvre, œdème (incluant oedème périphérique)
Peu fréquent douleur, douleur thoracique
Investigationsb
Très fréquent augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du
taux de phosphatases alcalines, augmentation de la lipase, augmentation de
l'amylase, hypocalcémie, augmentation du taux de créatinine, hyperglycémiec,
lymphopénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémiek, hypercalcémie,
hyperkaliémie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie
Fréquent augmentation du taux de bilirubine totale, hypoglycémie, hypermagnésémie,
hypernatrémie, perte de poids
a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
b Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion. Voir ci-dessous: « Description des effets indésirables sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ».
c Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
d Dans la population avec un mélanome métastatique prétraitée par CTLA4/BRAF inhibiteur, la fréquence des effets indésirables dans le système classe-organe des affections cardiaques, indépendamment de la causalité, était plus élevée dans le groupe nivolumab que dans le groupe chimiothérapie. Les taux d'incidence pour 100 patients-années d'exposition étaient de 9,3 vs 0; des événements cardiaques graves ont été rapportés chez 4,9% des patients dans le groupe nivolumab vs 0 dans le groupe de traitement selon le choix de l'investigateur. Dans la population avec un mélanome métastatique non prétraitée, la fréquence des effets indésirables cardiaques était plus basse dans le groupe nivolumab que dans le groupe dacarbazine. Tous ces effets indésirables ont été considérés par les investigateurs comme non liés au traitement par nivolumab, à l'exception des arythmies (fibrillation auriculaire, tachycardie et arythmie ventriculaire).
e Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée macropapulaire, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papulaire, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée papulosquameuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde.
f Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.
g Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculosquelettique dans la poitrine, inconfort musculosquelettique, myalgie, douleur du cou, douleur des extrémités et douleur spinale. du programme.
h Evènement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
i Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
j Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique, tamponnade cardiaque, et syndrome de Dressler.
k Anémie est un terme composite incluant, parmi d'autres causes, l'anémie hémolytique et l'anémie auto-immune.

 Le profil de tolérance global du nivolumab 3 mg/kg pour le traitement adjuvant du mélanome (n = 452) était cohérent avec le profil établi du nivolumab en monothérapie pour les différents types de tumeur.

Nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Résumé du profil de sécurité
Lorsque nivolumab est administré en association à l'ipilimumab, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'ipilimumab avant d'initier le traitement. Pour de plus amples informations sur le profil de tolérance d'ipilimumab en monothérapie, veuillez consulter le RCP d'ipilimumab.

Mélanome
Dans l'ensemble des données poolées de nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome (n = 448) avec un suivi minimum de 6 à 28 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10% des patients) ont été : éruption cutanée (52%), fatigue (46%), diarrhée (43%), prurit (36%), nausée (26%), fièvre (19%), diminution de l'appétit (16%), hypothyroïdie (16%), colite (15%), vomissement (14%), arthralgie (13%), douleur abdominale (13%), céphalée (11%) et dyspnée (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).

Parmi les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 154/313 (49%) ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou 4 pour la première fois pendant la phase initiale d'association. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement dans la phase en monothérapie, 47 (32%) ont présenté au moins un effet indésirable de Grade 3 ou 4 pendant la phase en monothérapie. Avec un suivi minimum de 60 mois de l'étude CA209067, aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

CCR
Dans l'ensemble des données de nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR (n = 547), avec un suivi minimum de 17,5 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10%) ont été : fatigue (48%), éruption cutanée (34%), prurit (28%), diarrhée (27%), nausée (20%), hypothyroïdie (16%), douleur musculo-squelettique (15%), arthralgie (14%), diminution de l'appétit (14%), fièvre (14%), vomissement (11%), hyperthyroïdie (11%). La plupart des effets indésirables était d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2).

Parmi les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans l'étude CA209214, 169/547 (31%) ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou 4 pour la première fois pendant la phase initiale en association. Parmi les 382 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement dans la phase en monothérapie, 144 (38%) ont présenté au moins un effet indésirable de Grade 3 ou 4 pendant la phase en monothérapie.

Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données poolées chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg (n = 448) et chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg (n = 547) sont présentés dans le Tableau 6. Ces effets sont présentés par système d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Tableau 6 : Effets indésirables du nivolumab en association à l'ipilimumab


Nivolumab 1 mg/kg en association à
l'ipilimumab 3 mg/kg*
Nivolumab 3 mg/kg en association à
l'ipilimumab 1 mg/kg**
Infections et infestations
Fréquent pneumonie, infection des voies aériennes
supérieures
pneumonie, infection des voies
aériennes supérieures, conjonctivite
Peu Fréquent bronchite bronchite, méningite aseptique
Fréquence indéterminée méningite aseptiqueh
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent éosinophilie
Peu Fréquent
éosinophilie
Fréquence indéterminée lymphohistiocytose hémophagocytaire lymphohistiocytose hémophagocytaire
Affections du système immunitaire
Fréquent réaction liée à la perfusion,
hypersensibilité
réaction liée à la perfusion,
hypersensibilité
Peu fréquent sarcoïdose
Fréquence indéterminée rejet de greffe d'organe solideh
Affections endocriniennes
Très fréquent hypothyroïdie hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Fréquent
insuffisance surrénalienne,
hypopituitarisme, hypophysite,
hyperthyroïdie, thyroïdite
insuffisance surrénaliennec,
hypophysitec, thyroïdite, diabète sucréc
Peu fréquent acidocétose diabétiquec, diabète sucréc acidocétose diabétiquec,
hypopituitarisme
Fréquence indéterminée hypoparathyroïdieh hypoparathyroïdieh
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent diminution de l'appétit diminution de l'appétit
Fréquent déshydratation déshydratation
Peu fréquent
acidose métabolique
Fréquence indéterminée syndrome de lyse tumoralei
Affections du système nerveux
Très fréquent céphalée
Fréquent neuropathie périphérique, sensation
vertigineuse
céphalée, neuropathie périphérique,
sensation vertigineuse
Peu fréquent syndrome de Guillain-Barré,
polyneuropathie, névrite, paralysie du
nerf péronier, neuropathie auto-immune
(incluant parésie des nerfs facial et
abducens), encéphalitec
polyneuropathie, neuropathie auto-
immune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), myasthénie gravec
Affections oculaires
Fréquent uvéite, vision trouble vision trouble
Peu fréquent
uvéite
Fréquence indéterminée Syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradah
Affections cardiaques
Fréquent tachycardie tachycardie
Peu fréquent arythmie (incluant arythmie
ventriculaire)a,d, fibrillation auriculaire,
myocarditea,f
arythmie (incluant arythmie
ventriculaire), myocarditec
Fréquence indéterminée Affections du péricardej
Affections vasculaires
Fréquent hypertension hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent dyspnée
Fréquent pneumopathie inflammatoirea,c, embolie
pulmonairea, toux
pneumopathie inflammatoire, dyspnée,
épanchement pleural, toux
Peu fréquent épanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Très fréquent colitea, diarrhée, vomissement, nausée,
douleur abdominale
diarrhée, vomissement, nausée
Fréquent stomatite, pancréatite, constipation,
sécheresse buccale
colite, stomatite, pancréatite, douleur
abdominale, constipation, sécheresse
buccale
Peu fréquent perforation intestinalea, gastrite,
duodénite
gastrite
Affections hépatobiliaires
Fréquent hépatitec hépatitec
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent éruption cutanéee, prurit éruption cutanéee, prurit
Fréquent vitiligo, peau sèche, érythème, alopécie,
urticaire
peau sèche, érythème, urticaire
Peu fréquent
psoriasis
syndrome de Stevens-Johnson, vitiligo,
érythème polymorphe, alopécie,
psoriasis
Rare nécrolyse épidermique toxiquea,f,
syndrome de Stevens-Johnsonf

Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent arthralgie douleur musculo-squelettiqueg,
arthralgie
Fréquent douleur musculo-squelettiqueg arthrite, spasmes musculaires, faiblesse
musculaire
Peu fréquent

spondyloarthropathie, syndrome de
Sjögren, arthrite, myopathie, myosite
(notamment polymyosite)a,e,
rhabdomyolysea,f
pseudopolyarthrite rhizomélique,
myosite (notamment polymyosite),
rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent insuffisance rénale (incluant atteinte
rénale aiguë)a,c
insuffisance rénale (incluant atteinte
rénale aiguë)c
Peu fréquent néphrite tubulo-interstitielle néphrite tubulo-interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent fatigue, fièvre fatigue, fièvre
Fréquent œdème (incluant œdème périphérique),
douleur
œdème (incluant œdème périphérique),
douleur, douleur thoracique, frissons
Peu fréquent douleur thoracique
Investigationsb
Très fréquent









augmentation du taux d'ASAT,
augmentation du taux d'ALAT,
augmentation du taux de bilirubine
totale, augmentation du taux de
phosphatases alcalines, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase,
augmentation du taux de créatinine,
hyperglycémiec, hypoglycémie,
lymphopénie, leucopénie, neutropénie,
thrombocytopénie, anémiek,
hypocalcémie, hyperkaliémie,
hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie
augmentation du taux d'ASAT,
augmentation du taux d'ALAT,
augmentation du taux de bilirubine
totale, augmentation du taux de
phosphatases alcalines, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase,
augmentation du taux de créatinine,
hyperglycémiec, hypoglycémie,
lymphopénie, leucopénie, neutropéniec,
thrombocytopénie, anémiek, hypercalcémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hypokaliémie,
hypomagnésémie, hyponatrémie
Fréquent hypercalcémie, hypermagnésémie,
hypernatrémie, perte de poids
hypermagnésémie, hypernatrémie, perte de poids
* nivolumab en association à l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab en monothérapie dans le mélanome.
** nivolumab en association à l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab en monothérapie dans le CCR.
a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
b Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques par rapport aux valeurs à l'inclusion. Voir ci-dessous: « Description des effets indésirables sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ».
c Des cas pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.
d Dans la population avec un mélanome métastatique prétraitée par inhibiteur de CTLA4/BRAF, la fréquence des effets indésirables dans le système d'organes des affections cardiaques, indépendamment de la causalité, était plus élevée dans le groupe nivolumab que dans le groupe chimiothérapie. Les taux d'incidence pour 100 patients-années d'exposition étaient de 9,3 contre 0 ; des événements cardiaques graves ont été rapportés chez 4,9% des patients dans le groupe nivolumab contre 0 dans le groupe de traitement au choix de l'investigateur. Dans la population avec un mélanome métastatique non prétraitée, la fréquence des effets indésirables cardiaques était plus basse dans le groupe nivolumab que dans le groupe dacarbazine. Tous ces effets indésirables ont été considérés par les investigateurs comme non liés au traitement par nivolumab, à l'exception des arythmies (fibrillation auriculaire, tachycardie et arythmie ventriculaire).
e Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée macropapulaire, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papulaire, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée papulosquameuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde.
f Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.
g Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculosquelettique dans la poitrine, inconfort musculosquelettique, myalgie, douleur du cou, douleur des extrémités et douleur spinale.
h Événement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
i Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation.
j Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique, tamponnade cardiaque, et syndrome de Dressler.
k Anémie est un terme composite incluant, parmi d'autres causes, l'anémie hémolytique et l'anémie auto-immune.

Description des effets indésirables sélectionnés
Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique. Avec un traitement médical approprié, les effets indésirables d'origine immunologique ont été résolus dans la plupart des cas. L'arrêt définitif du traitement a été nécessaire chez une plus grande proportion de patients recevant nivolumab en association à l'ipilimumab que chez ceux recevant nivolumab en monothérapie. Le tableau 7 présente le pourcentage des patients ayant développé des effets indésirables d'origine immunologique qui ont définitivement arrêté le traitement, en fonction du schéma posologique. En outre, chez les patients qui ont présenté un événement, le tableau 7 présente le pourcentage des patients qui ont nécessité des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), en fonction du schéma posologique. Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Tableau 7: Effets indésirables d'origine immunologique entraînant l'arrêt définitif ou nécessitant des doses élevées de corticoïdes, en fonction du schéma posologique


Nivolumab 3 mg/kg en
monothérapie

%
Nivolumab 1 mg/kg en
association à
l'ipilimumab 3 mg/kg
%
Nivolumab 3 mg/kg en
association à
l'ipilimumab 1 mg/kg
%
Effet indésirable d'origine
immunologique entraînant
l'arrêt définitif



Pneumopathie inflammatoire 1,2 2,0 2,2
Colite 0,8 16 4,0
Hépatite 1,0 9 4,4
Néphrite et dysfonctionnement
rénal
0,3 1,1 1,3
Endocrinopathies 0,1 2,7 2,9
Peau 0,3 0,9 1,5
Hypersensibilité/Réaction à la
perfusion
0,2 0 0
Effet indésirable d'origine
immunologique nécessitant
des doses élevées de
corticoïdesa,b



Pneumopathie inflammatoire 69 63 59
Colite 15 46 26
Hépatite 21 46 35
Néphrite et dysfonctionnement
rénal
27 17 27
Endocrinopathies 7 27 25
Peau 4 7 7
Hypersensibilité/Réaction à la
perfusion
20 6 9
a Au moins 40 mg d'équivalent prednisone par jour
b La fréquence est basée sur le nombre de patients qui ont présenté l'effet indésirable d'origine immunologique.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle et infiltration pulmonaire, était de 3,4% (87/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 0,8% (21/2578) et 1,7% (44/2578) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7% (19/2578) et <0,1% (1/2578) des patients, respectivement. Des cas de Grade 5 ont été rapportés chez <0,1% (2/2578) des patients dans ces études. Le délai médian de survenue était de 3,6 mois (de 0,2 à 19,6 mois). La résolution est survenue chez 63 patients (72,4%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,1+ à 96,7+ semaines) ; + indique une donnée censurée.

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles, était de 7,8% (35/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) et 0,2% (1/448) des patients. Un des cas de pneumopathies de Grade 3 s'est aggravé durant 11 jours avec une issue fatale. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de 0,7 à 12,6 mois). Une résolution est survenue chez 33 patients (94,3%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,3 à 35,1 semaines).

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles, était de 6,2% (34/547). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 3,1% (17/547) et 1,1% (6/547) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans cette étude. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de 0,25 à 20,6 mois). Une résolution est survenue chez 31 patients (91,2%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,7 à 85,9+ semaines).

Colite d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des diarrhées, colites ou selles fréquentes était de 13,1% (339/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 8,5% (220/2578) et 3,0% (78/2578) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 ont été rapportés chez 1,6% (41/2578) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 1,8 mois (de 0,0 à 26,6 mois). Une résolution est survenue chez 296 patients (88,1%) avec un délai médian de résolution de 2,1 semaines (de 0,1 à 124,4+ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des diarrhées ou colites était de 46,7% (209/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) et 0,4% (2/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 1,2 mois (de 0,0 à 22,6 mois). Une résolution est survenue chez 186 patients (89,4%) avec un délai médian de résolution de 3,0 semaines (de 0,1 à 159,4+ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, l'incidence des diarrhées ou colites était de 28,2% (154/547). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 10,4% (57/547) et 4,9% (27/547) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 1,2 mois (de 0,0 à 24,7 mois). Une résolution est survenue chez 140 patients (91,5%) avec un délai médian de résolution de 2,4 semaines (de 0,1 à 103,1+ semaines).

Hépatite d'origine immunologique

Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 6,7% (173/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 3,5% (91/2578) et 1,2% (32/2578) des patients respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6% (41/2578) et 0,3% (9/2578) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 2,1 mois (de 0,0 à 27,6 mois). Une résolution est survenue chez 132 patients (76,7%) avec un délai médian de résolution de 5,9 semaines (de 0,1 à 82,6+ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 29,5% (132/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) et 1,8% (8/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 1,5 mois (de 0,0 à 30,1 mois). Une résolution est survenue chez 124 patients (93,9%) avec un délai médian de résolution de 5,1 semaines (de 0,1 à 106,9 semaines).

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 18,5% (101/547). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 4,8% (26/547), 6,6% (36/547) et 1,6% (9/547) des patients. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 2,0 mois (de 0,4 à 26,8). Une résolution est survenue chez 86 patients (85,1%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,1+ à 82,9+ semaines).

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 2,8% (71/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportée chez 1,6% (41/2578) et 0,7% (18/2578) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4% (11/2578) et <0,1% (1/2578) des patients, respectivement. Aucun cas de néphrite ou de dysfonction rénale de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 2,3 mois (de 0,0 à 18,2 mois). Une résolution est survenue chez 42 patients (61,8%) avec un délai médian de résolution de 12,1 semaines (de 0,3 à 79,1+ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 5,1% (23/448). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 1,6% (7/448), 0,9% (4/448) et 0,7% (3/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de 0,5 à 21,8 mois). Une résolution est survenue chez 21 patients (91,3%) avec un délai médian de résolution de 2,1 semaines (de 0,1 à 125,1+ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 8,8% (48/547). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 4,4% (24/547), 0,7% (4/547) et 0,5% (3/547) des patients. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 2,1 mois (de 0,0 à 16,1). Une résolution est survenue chez 37 patients (77,1%) avec un délai médian de résolution de 13,2 semaines (de 0,1+ à 106,0+).

Endocrinopathies d'origine immunologique
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie et hyperthyroïdie, était de 9,6% (248/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 4,2% (107/2578) et 5,4% (139/2578) des patients, respectivement. Des troubles thyroïdiens de Grade 3 ont été rapportés chez <0,1% (2/2578) des patients. Des hypophysites (1 de Grade 1, 2 de Grade 2, 5 de Grade 3 et 1 de Grade 4), des hypopituitarismes (4 de Grade 2 et 1 de Grade 3), des insuffisances surrénaliennes (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) (1 de Grade 1, 9 de Grade 2, et 5 de Grade 3), des cas de diabète (incluant un diabète de type 1) (3 de Grade 2 et 1 de Grade 3) et des acidocétoses diabétiques (2 de Grade 3) ont été rapportés. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (de 0,3 à 29,1 mois). Une résolution est survenue chez 117 patients (42,9%). Le délai de résolution allait de 0,4 à 144,1+ semaines.

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 25,2% (113/448). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 14,5% (65/448) et 1,3% (6/448) des patients, respectivement. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 (incluant une hypophysite lymphocytaire) sont survenues chez 5,8% (26/448) et 2,0% (9/448) des patients, respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez 0,4% (2/448) et 0,7% (3/448) des patients, respectivement. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) et 0,2% (1/448) des patients, respectivement. Des diabètes de Grade 1, de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 et une acidocétose diabétique de Grade 4 ont été chacun rapportés chez 0,2% (1/448) des patients. Aucun cas de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (de 0,0 à 28,1 mois). Une résolution est survenue chez 64 patients (45,4%). Le délai de résolution allait de 0,4 à 155,4+ semaines.

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 27,2% (149/547). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 15,7% (86/547) et 1,3% (7/547) des patients. Des hypophysites sont survenues chez 4,0% (22/547) des patients. Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 0,5% (3/547), 2,4% (13/547) et 0,4% (2/547) des patients, respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 sont survenus chez 0,4% (2/547) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 (incluant une insuffisance cortico-surrénalienne secondaire) sont survenues chez respectivement 2,9% (16/547), 2,2% (12/547) et 0,4% (2/547) des patients. Des diabètes, notamment des cas de diabète de type 1 (3 de Grade 2, 2 de Grade 3 et 3 de Grade 4) et une acidocétose diabétique (1 de Grade 4) ont été rapportés. Aucune endocrinopathie de Grade 5 n'a été rapportée. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 1,9 mois (de 0,0 à 22,3 mois). Une résolution est survenue chez 76 patients (42,7%). Le délai de résolution allait de 0,4 à 130,3+ semaines

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des éruptions cutanées était de 26,4% (680/2578). La majorité des cas étaient de Grade 1 en sévérité et ont été rapportés chez 20,1% (518/2578) des patients. Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez 5,1% (131/2578) et 1,2% (31/2578) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou 5 n'a été rapporté dans ces études. Le délai médian de survenue était de 1,4 mois (de 0,0 à 27,9 mois). Une résolution est survenue chez 428 patients (63,8%), avec un délai médian de résolution de 17,1 semaines (de 0,1 à 150,0+ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome, l'incidence des éruptions cutanées était de 65,0% (291/448). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 20,3% (91/448) et 7,6% (34/448) des patients, respectivement. Aucun cas de Grade 4 ou de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 0,5 mois (de 0,0 à 19,4 mois). Une résolution est survenue chez 191 patients (65,9%) avec un délai médian de résolution de 11,4 semaines (de 0,1 à 150,1+ semaines).

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, l'incidence des éruptions cutanées était de 48,8% (267/547). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 13,7% (75/547) et 3,7% (20/547) des patients. Aucun cas de Grade 4 ou de Grade 5 n'a été rapporté. Le délai médian de survenue était de 0,9 mois (de 0,0 à 17,9). Une résolution est survenue chez 192 patients (72,2%) avec un délai médian de résolution de 11,6 semaines (de 0,1 à 126,7+ semaines).

De rares cas de SJS et de NET dont certains d'issue fatale ont été observés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Réactions à la perfusion
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 4,7% (121/2578), incluant 6 cas de Grade 3 et 2 cas de Grade 4.

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 3,8% (17/448) ; toutes étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité. Des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 2,2% (10/448) des patients. Aucun cas de Grade 3- 5 n'a été rapporté.

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 4,0% (22/547) ; toutes étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité. Des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 2,4% (13/547) des patients. Aucun cas de Grade 3 à 5 n'a été rapporté.

Complications d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans lelymphome de Hodgkin classique
L'apparition rapide de GVHD a été rapportée avec l'utilisation de nivolumab avant et après une GCSH allogénique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Chez 49 patients évalués dans deux études dans le LHc ayant reçu une GCSH allogénique après arrêt de nivolumab en monothérapie, une GVHD aiguë de grade 3-4 a été observée chez 13/49 (26,5%) des patients. Une GVHD hyperaiguë, définie comme une GVHD aiguë survenant dans les 14 jours après l'injection de cellules souches, a été rapportée chez trois patients (6%). Un syndrome fébrile nécessitant des stéroïdes, sans cause infectieuse identifiée, a été rapporté chez six patients (12%) dans les 6 premières semaines post-transplantation, avec trois patients répondeurs aux stéroïdes. Une maladie veino-occlusive hépatique est survenue chez un patient, qui est décédé d'une GVHD et d'une défaillance multiviscérale. Neuf des 49 patients (18,4%) sont décédés de complications de GCSH allogénique après nivolumab. Les 49 patients ont eu un suivi médian de 5,6 mois (de 0 à 19 mois) à partir de la GCSH.

Anomalies des valeurs biologiques
Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, la proportion de patients ayant présenté une modification des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 5,2% pour les anémies (toutes de Grade 3), 1,0% pour les thrombocytopénies, 1,0% pour les leucopénies, 10,0% pour les lymphopénies, 1,1% pour les neutropénies, 2,1% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 2,7% pour les augmentations du taux d'ASAT, 2,2% pour les augmentations du taux d'ALAT, 1,2% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 0,9% pour les augmentations du taux de créatinine, 3,8% pour les hyperglycémies, 1,0% pour les hypoglycémies, 3,5% pour les augmentations de l'amylase, 7,9% pour les augmentations de la lipase, 6,4% pour les hyponatrémies, 1,8% pour les hyperkaliémies, 1,5% pour les hypokaliémies, 1,2% pour les hypercalcémies, 0,7% pour les hypermagnésémies, 0,5% pour les hypomagnésémies, 0,7% pour les hypocalcémies et 0,1% pour les hypernatrémies.

Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l'ipilimumab 3 mg/kg dans le mélanome, la proportion des patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 2,8% pour les anémies (toutes de Grade 3), 1,2% pour les thrombocytopénies, 0,5% pour les leucopénies, 6,7% pour les lymphopénies, 0,7% pour les neutropénies, 4,3% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 12,4% pour les augmentations du taux d'ASAT, 15,3% pour les augmentations du taux d'ALAT, 1,2% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 2,4% pour les augmentations du taux de créatinine, 5,3% pour les hyperglycémies, 8,7% pour les augmentations de l'amylase, 19,5% pour l'augmentation de la lipase, 1,2% pour les hypocalcémies, 0,2% chacune pour les hypernatrémies et les hypercalcémies, 0,5% pour les hyperkaliémies, 0,3% pour les hypermagnésémies 4,8% pour les hypokaliémies et 9,5% pour les hyponatrémies.

Chez les patients traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, la proportion de patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 3,0% pour les anémies (toutes de Grade 3), 0,7% pour les thrombocytopénies, 0,6% pour les leucopénies, 5,1% pour les lymphopénies, 1,1% pour les neutropénies, 2,0% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 4,8% pour les augmentations du taux d'ASAT, 6,5% pour les augmentations du taux d'ALAT, 1,1% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 2,1% pour les augmentations du taux de créatinine, 7,2% pour les hyperglycémies, 1,8% pour les hypoglycémies, 12,2% pour les augmentations de l'amylase, 20,1% pour l'augmentation de la lipase, 0,4% pour les hypocalcémies, 1,3% pour les hypercalcémies, 2,4% pour les hyperkaliémies, 1,1% pour les hypermagnésémies, 0,4% pour les hypomagnésémies, 1,9% pour les hypokaliémies et 9,9% pour les hyponatrémies.

Immunogénicité
Parmi les 2022 patients traités par nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg toutes les semaines, et évaluables pour la présence d'anticorps-anti-médicament, 231 patients (11,4%) étaient positifs au test de détection d'anticorps anti-médicaments avec quinze patients (0,7%) testés positifs pour des anticorps neutralisants.

Chez les patients traités par nivolumab en association à l'ipilimumab et évaluables pour la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 26,0% avec nivolumab 3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines et de 37,8% avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants dirigés contre nivolumab était de 0,5% avec nivolumab 3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines et de 4,6% avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. Chez les patients dont il est possible d'évaluer la présence des anticorps anti-ipilimumab, l'incidence des anticorps anti- ipilimumab allait de 6,3 à 8,4%, et celle des anticorps neutralisants dirigés contre ipilimumab allait de 0 à 0,3%.

Bien que la clairance de nivolumab ait été augmentée de 20% lorsque les anticorps anti-nivolumab étaient présents, il n'a pas été mis en évidence de perte d'efficacité ou d'altération du profil de toxicité avec la présence d'anticorps nivolumab, basé sur les analyses de pharmacocinétique et de dose- réponse pour les deux traitements en monothérapie et en association.

Patients âgés
Aucune différence globale de tolérance n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le SCCHN, et le mélanome adjuvant sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les données des patients âgés de 65 ans ou plus dans le LHc sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance hépatique ou rénale
Dans l'étude clinique dans le CBNPC de type non-épidermoïde (CA209057), le profil de tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique à l'inclusion était comparable à celui de la population globale. Ces résultats doivent être interprétés avec précaution en raison de la petite taille de l'échantillon dans les sous-groupes.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.


  • Fatigue
  • Eruption cutanée
  • Prurit cutané
  • Diarrhée
  • Nausée
  • Vomissement
  • Colite
  • Douleur abdominale
  • Arthralgie
  • Céphalée
  • Fièvre
  • Hypothyroïdie
  • Infection des voies aériennes supérieures
  • Pneumonie
  • Bronchite
  • Lymphadénite histiocytique nécrosante
  • Neutropénie
  • Eosinophilie
  • Lymphohistiocytose hémophagocytaire
  • Réaction liée à la perfusion
  • Hypersensibilité
  • Sarcoïdose
  • Réaction anaphylactique
  • Rejet de greffe
  • Hyperthyroïdie
  • Hyperglycémie
  • Insuffisance surrénale
  • Hypopituitarisme
  • Hypophysite
  • Thyroïdite
  • Insuffisance rénale
  • Acidocétose diabétique
  • Hypoparathyroïdie
  • Diabète
  • Diminution de l'appétit
  • Déshydratation
  • Acidose métabolique
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Hépatite
  • Cholestase
  • Neuropathie périphérique
  • Sensation vertigineuse
  • Polyneuropathie
  • Neuropathie auto-immune
  • Syndrome de Guillain Barré
  • Névrite
  • Paralysie du nerf péronier
  • Neuropathie
  • Parésie des nerfs facial et abducens
  • Encéphalite
  • Démyélinisation
  • Syndrome myasthénique
  • Uvéite
  • Vision trouble
  • Sécheresse oculaire
  • Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
  • Tachycardie
  • Affection du péricarde
  • Péricardite
  • Epanchement péricardique
  • Tamponnade cardiaque
  • Syndrome post-infarctus du myocarde
  • Arythmie
  • Arythmie ventriculaire
  • Fibrillation auriculaire
  • Myocardite
  • Hypertension
  • Vascularite
  • Pneumopathie inflammatoire
  • Dyspnée
  • Toux
  • Embolie pulmonaire
  • Epanchement pleural
  • Infiltration pulmonaire
  • Stomatite
  • Constipation
  • Sécheresse buccale
  • Pancréatite
  • Perforation intestinale
  • Duodénite
  • Gastrite
  • Ulcère duodénal
  • Eruption maculopapuleuse
  • Eruption érythémateuse
  • Eruption prurigineuse
  • Eruption folliculaire
  • Eruption maculaire
  • Eruption morbilliforme
  • Eruption papuleuse
  • Eruption pustuleuse
  • Eruption vésiculeuse
  • Eruption squameuse
  • Eruption cutanée généralisée
  • Eruption cutanée exfoliative
  • Dermatite
  • Dermatite acnéiforme
  • Dermatite allergique
  • Dermatite atopique
  • Dermatite bulleuse
  • Dermatite exfoliative
  • Dermatite psoriasiforme
  • Toxidermie
  • Pemphigoïde bulleuse
  • Vitiligo
  • Peau sèche
  • Erythème cutané
  • Alopécie
  • Urticaire
  • Erythème multiforme
  • Psoriasis
  • Rosacée
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Douleur musculosquelettique
  • Douleur dorsale
  • Douleur osseuse
  • Douleur musculosquelettique thoracique
  • Inconfort musculosquelettique
  • Myalgie
  • Douleur du cou
  • Douleur des extrémités
  • Douleur spinale
  • Pseudopolyarthrite rhizomélique
  • Arthrite
  • Spasme musculaire
  • Faiblesse musculaire
  • Spondylarthropathie
  • Syndrome de Sjögren
  • Myopathie
  • Myosite
  • Polymyosite
  • Rhabdomyolyse
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Néphrite tubulo-interstitielle
  • Oedème
  • Oedème périphérique
  • Douleur
  • Douleur thoracique
  • Frissons
  • ASAT augmentées
  • ALAT augmentées
  • Phosphatase alcaline augmentée
  • Lipase augmentée
  • Amylasémie augmentée
  • Hypocalcémie
  • Créatininémie augmentée
  • Hypoglycémie
  • Lymphopénie
  • Leucopénie
  • Thrombocytopénie
  • Anémie
  • Anémie hémolytique
  • Anémie hémolytique auto-immune
  • Hypercalcémie
  • Hyperkaliémie
  • Hypokaliémie
  • Hypomagnésémie
  • Hyponatrémie
  • Augmentation du taux de bilirubine
  • Hypermagnésémie
  • Hypernatrémie
  • Perte de poids
  • Conjonctivite
  • Colite d'origine auto-immune
  • Hépatite auto-immune
  • Néphrite auto-immune
  • Dysfonction rénale
  • Trouble endocrinien
  • Pneumopathie interstitielle
  • Anomalie hépatique
  • Néphrite
  • Troubles thyroïdiens
  • Réaction du greffon contre l'hôte
  • Maladie veino-occlusive hépatique
  • Anticorps anti-nivolumab
  • Myasthénie grave
  • Méningite aseptique
Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

LISTE:

  • Enfant de moins de 18 ans
  • Injection intraveineuse en bolus
  • Voie IV directe
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Effets indésirables d'origine immunologique
Lorsque nivolumab est administré en association à l'ipilimumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit d'ipilimumab avant l'initiation du traitement. Les effets indésirables d'origine immunologique sont survenus à des fréquences plus élevées lorsque nivolumab était administré en association à l'ipilimumab comparativement à nivolumab en monothérapie. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique s'est améliorée ou résolue avec une prise en charge appropriée, incluant l'initiation de corticoïdes et des modifications de traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, notamment des embolies pulmonaires ont aussi été rapportés avec le traitement en association. Les patients doivent être continuellement surveillés pour des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, ainsi que pour des signes cliniques, des symptômes et des anomalies biologiques indiquant des troubles électrolytiques et une déshydratation, avant l'initiation et à intervalles réguliers au cours du traitement. Nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté en cas d'effets indésirables sévères cardiaques et pulmonaires récurrents ou pouvant menacer le pronostic vital (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients doivent être continuellement surveillés (au moins jusqu'à 5 mois après la dernière perfusion), un effet indésirable avec nivolumab ou avec nivolumab en association à l'ipilimumab pouvant survenir à tout moment pendant ou après l'arrêt du traitement.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Sur la base de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et des corticoïdes administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, une décroissance progressive des doses sur une période d'au moins un mois doit être initiée à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.

Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.

Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire, tels que des modifications radiologiques (ex : opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.

En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 ou 4, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Colite d'origine immunologique
Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une infection / réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients ayant des colites d'origine immunologique réfractaires aux corticoïdes. Les étiologies infectieuses et autres des diarrhées doivent être exclues, par conséquent, des tests de biologie appropriés et des examens complémentaires doivent être effectués. Si le diagnostic de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticoïdes est confirmé, l'ajout d'un agent immunosuppresseur alternatif au traitement par corticoïdes ou le remplacement du traitement par corticoïdes doivent être envisagés.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 4, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

Nivolumab en monothérapie doit être suspendu en cas de diarrhée ou de colite de Grade 3, et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab en monothérapie peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation de corticoïdes, nivolumab en monothérapie doit être définitivement arrêté. L'observation de diarrhée ou colite de Grade 3 avec nivolumab en association à l'ipilimumab nécessite aussi un arrêt définitif du traitement et l'initiation de corticoïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Hépatite d'origine immunologique
Des hépatites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.

En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être prise en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique
Des néphrites et des atteintes rénales sévères ont été observées avec le traitement en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'atteinte rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être écartée.

En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré la corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies d'origine immunologique
Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne (incluant l'insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l'hypopituitarisme), diabète, et acidocétose diabétique ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et d'hyperglycémie et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué). Les patients peuvent présenter de la fatigue, des céphalées, des modifications de l'état mental, des douleurs abdominales, un transit intestinal inhabituel, et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques qui peuvent ressembler à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie sous-jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.

En cas d'hypothyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement par antithyroïdiens doit être débuté, si nécessaire. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic vital.

En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et une corticothérapie substitutive à une dose physiologique doit être débutée, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'insuffisance surrénalienne sévère (Grade 3) ou pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypophysite pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.

En cas de diabète symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin d'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas de diabète pouvant menacer le pronostic vital.

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique
Des éruptions cutanées sévères ont été observées avec nivolumab en association à l'ipilimumab et, moins fréquemment, avec nivolumab en monothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu en cas d'éruption cutanée de Grade 3, et il doit être arrêté définitivement en cas d'éruption cutanée de Grade 4. Les éruptions cutanées sévères doivent être prises en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

De rares cas de SJS et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SJS ou de NET, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être interrompu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si le patient a développé un SJS ou une NET lors de l'utilisation de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab, l'arrêt définitif du traitement est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité.

Autres effets indésirables d'origine immunologique
Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association à l'ipilimumab dans les essais cliniques avec différentes doses et dans différents types de tumeurs : pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie autoimmune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite et rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt- Koyanagi-Harada et d'hypoparathyroïdie ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique Effets indésirables).

En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital.

Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. Sur la base de la sévérité de la myotoxicité, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu ou arrêté (voir rubrique 4.2), et un traitement approprié instauré.
Le diagnostic de myocardite exige un indice élevé de suspicion. Les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires doivent être évalués pour une myocardite potentielle. Si une myocardite est suspectée, l'administration immédiate d'une dose élevée de stéroïdes (prednisone 1 à 2 mg/kg/jour ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et une consultation immédiate en cardiologie avec un bilan diagnostique, selon les directives cliniques actuelles, doivent être initiées. Une fois qu'un diagnostic de myocardite est établi, le traitement nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu ou définitivement interrompu (voir rubrique 4.2).

Un rejet de greffe d'organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par nivolumab et le risque de rejet d'organe chez ces patients.

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ont été observés avec le nivolumab en monothérapie et en association à l'ipilimumab. L'administration de nivolumab en monothérapie ou en 13 association à l'ipilimumab doit être faite avec précaution. Si une LHH est confirmée, l'administration de nivolumab en monothérapie ou en association à l'ipilimumab doit être interrompue et un traitement contre la LHH doit être instauré.

Réactions à la perfusion
Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réaction sévère à la perfusion ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction à la perfusion d'intensité légère à modérée peuvent recevoir nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab sous surveillance étroite et avec l'utilisation d'une prémédication suivant les recommandations locales de traitement pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion.

Précautions spécifiques à la maladie

Mélanome avancé
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune, ainsi que les patients qui avaient reçu un traitement immunosuppresseur par voie systémique avant l'entrée dans l'étude ont été exclus des études cliniques pivots de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). Les patients ayant un mélanome oculaire/uvéal ont été exclus des études cliniques conduites dans le mélanome. De plus, les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 4 lié à un traitement par anti-CTLA-4 ont été exclus de l'étude CA209037 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients ayant un score de performance initial de 2, des métastases leptoméningées traitées, un mélanome oculaire/uvéal, une maladie auto-immune et les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 3 ou 4 lié à un traitement antérieur par anti-CTLA-4 ont été inclus dans l'étude CA209172 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données chez les patients ayant reçu des immunosuppresseurs par voie systémique avant leur participation à l'étude et chez les patients présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la SSP pour l'association de nivolumab à l'ipilimumab a été établie uniquement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1. L'amélioration de la SG était similaire entre nivolumab en association à l'ipilimumab et nivolumab en monothérapie chez les patients avec une expression tumorale élevée de PD-L1 (PD- L1 ≥ 1 %). Avant l'initiation du traitement avec l'association, les médecins sont invités à évaluer avec précaution les caractéristiques individuelles du patient et de la tumeur, en prenant en considération les bénéfices observés et la toxicité de l'association par rapport à nivolumab en monothérapie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Utilisation de nivolumab chez les patients atteints de mélanome rapidement progressif
Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie rapidement progressive (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Traitement adjuvant du mélanome
Aucune donnée n'est disponible sur le traitement adjuvant chez des patients atteints de mélanome présentant les facteurs de risque suivants (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques):

    patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, et toute maladie nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou autre médicament immunosuppresseur,
    patients ayant déjà été traités pour un mélanome (à l'exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant antérieur par interféron ≥ 6 mois avant la randomisation),
    patients ayant reçu un traitement par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti CTLA-4 (notamment l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T),
    sujets de moins de 18 ans.
En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Cancer bronchique non à petites cellules
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives, une pneumopathie interstitielle symptomatique ou une maladie auto-immune, ainsi que les patients qui avaient reçu au préalable un traitement immunosuppresseur par voie systémique ont été exclus des études cliniques pivots conduites dans le CBNPC (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). Les patients avec un score de performance initial de 2 ont été inclus dans l'étude CA209171 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données chez les patients atteints d'une maladie auto-immune, d'une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, de métastases cérébrales actives et chez les patients ayant reçu des immunosuppresseurs par voie systémique avant leur participation à l'étude, nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le CBNPC de type non-épidermoïde, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient des facteurs de moins bon pronostic et/ou des maladies plus agressives associés à une absence ou à une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Carcinome à cellules rénales
Les patients présentant des antécédents ou ayant des métastases cérébrales, une maladie autoimmune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais cliniques portant sur nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l'ipilimumab (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doivent être utilisés avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Lymphome de Hodgkin classique (LHc)
Les patients présentant une maladie auto-immune active et une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ont été exclus des essais cliniques dans le LHc (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Complications d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans lelymphome de Hodgkin classique
Des résultats préliminaires du suivi des patients atteints de LHc ayant reçu une GCSH allogénique après une exposition antérieure au nivolumab ont montré un nombre de cas de réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD: Graft Versus Host Disease), et de mortalité liée à la transplantation (MLT) plus élevés qu'attendu. Jusqu'à la mise à disposition de nouvelles données, une prise en compte attentive des bénéfices potentiels d'une GCSH et d'une possible augmentation du risque de complications liées à la greffe devra être effectuée au cas par cas (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients traités par nivolumab après une GCSH allogénique, des cas sévères et d'apparition rapide de GVHD, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après commercialisation. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de GVHD sévère et de décès chez les patients ayant eu une GCSH allogénique antérieure, principalement chez ceux ayant un antécédent de GVHD. Le bénéfice du traitement par nivolumab par rapport au risque potentiel doit être pris en considération chez ces patients (voir rubrique Effets indésirables).

Cancer de la tête et du cou
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales ou leptoméningées actives, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ou un carcinome du nasopharynx ou des glandes salivaires comme localisation primitive de la tumeur, ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le SCCHN (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le cancer de la tête et du cou, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient le statut de performance ECOG, la progression rapide de la maladie sous une thérapie antérieure à base de sels de platine et une masse tumorale élevée.

Carcinome urothélial
Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus des essais cliniques conduits dans le carcinome urothélial (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Patients sous régime hyposodé contrôlé
Chaque mL de ce médicament contient 0,1 mmol (ou 2,5 mg) de sodium. Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon de 4 ml, 25 mg de sodium par flacon de 10 ml ou 60 mg de sodium par flacon de 24 ml, ce qui équivaut à 0,5 %, 1,25 % ou 3 % respectivement, de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Carte d'alerte patient
Tous les prescripteurs d'OPDIVO doivent connaître l'information destinée aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques liés au traitement par OPDIVO. Le patient recevra à chaque prescription la carte d'alerte patient.

LISTE:

  • Patient de plus de 75 ans
  • Surveillance pulmonaire
  • Surveillance cardiaque
  • Trouble électrolytique
  • Déshydratation
  • Anomalie immunologique
  • Pneumopathie inflammatoire
  • Diarrhée sévère
  • Colite d'origine auto-immune
  • Hépatite
  • Surveillance fonction hépatique
  • Augmentation des transaminases
  • Augmentation de la bilirubine totale
  • Surveillance fonction rénale
  • Néphrite
  • Atteinte rénale
  • Augmentation de créatininémie
  • Surveillance fonction thyroïdienne
  • Surveillance glycémie
  • Affection endocrinienne
  • Diabète
  • Eruption cutanée
  • Nécrolyse épidermique toxique
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Myosite
  • Myocardite
  • Manifestation cardiaque
  • Maladie cardiopulmonaire
  • Rhabdomyolyse
  • Greffe d'organe
  • Lymphohistiocytose hémophagocytaire
  • Réaction liée à la perfusion
  • Mélanome oculaire
  • Score de performance ECOG >= 2
  • Métastase cérébrale
  • Métastase leptoméningée
  • Maladie auto-immune
  • Antécédent de toxicité à un traitement anti-CTLA4
  • Traitement immunosuppresseur
  • Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
  • Réaction du greffon contre l'hôte
  • Cancer nasopharyngé
  • Carcinome des glandes salivaires
  • Insuffisance rénale sévère
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère
  • Femme en âge de procréer

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Nivolumab est un anticorps monoclonal humain, en conséquence aucune étude pharmacocinétique d'interaction n'a été réalisée. Les anticorps monoclonaux humains n'étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ou d'autres enzymes métabolisant les médicaments, l'inhibition ou l'induction de ces enzymes lors de la co-administration de médicaments ne devraient pas entraîner de modification des paramètres pharmacocinétiques de nivolumab.

Autres formes d'interactions

Immunosuppression systémique
L'utilisation au préalable de corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs doit être évitée avant de commencer nivolumab, du fait de leur interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. Cependant, les corticoïdes systémiques et d'autres agents immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'initiation de nivolumab pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique. Les résultats préliminaires montrent qu'une immunosuppression systémique après le début du traitement par nivolumab ne semble pas empêcher la réponse au nivolumab.


Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. OPDIVO ne doit pas être perfusé de manière concomitante avec d'autres médicaments, dans la même ligne de perfusion.


Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Nivolumab ou nivolumab en association avec l'ipilimumab peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Du fait des effets indésirables potentiels, tels que la fatigue, (voir rubrique Effets indésirables), les patients doivent être prévenus qu'ils doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines, tant qu'ils ne sont pas certains que nivolumab n'altère pas leur vigilance.

Grossesse
Aucune donnée sur l'utilisation de nivolumab n'est disponible chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'IgG4 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire et nivolumab est une IgG4; par conséquent, il existe un risque potentiel de transmission de nivolumab de la mère vers le fœtus. L'utilisation de nivolumab n'est pas recommandée chez la femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception, à moins que le bénéfice clinique attendu ne dépasse le risque potentiel. Une méthode efficace de contraception doit être utilisée pendant toute la durée du traitement et poursuivie pendant 5 mois après la dernière perfusion de nivolumab.

Allaitement
On ne sait pas si nivolumab est excrété dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait humain, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par nivolumab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité
Les études permettant d'évaluer l'effet de nivolumab sur la fertilité n'ont pas été effectuées. En conséquence, l'effet de nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert
3 ans.

Après ouverture
D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être perfusé ou dilué et perfusé immédiatement.

Après préparation de la perfusion
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation depuis le moment de la préparation a été démontrée comme suit (les délais incluent la période d'administration) :

Préparation de la perfusion

Stabilité en cours d'utilisation

Conservation entre 2ºC et 8ºC à l'abri de la lumière

Conservation à température ambiante (≤ 25°C) et à la lumière

Non diluée ou diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%)

30 jours

24 heures

(sur un total de 30 jours de conservation)

Diluée dans une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%)

24 heures

8 heures

(sur un total de 24 heures de conservation)

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée, doit être utilisée immédiatement, indépendamment du diluant.
Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation après dilution et jusqu'à l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C ou 8 heures (sur un total de 24 heures de conservation) à température ambiante (≤ 25°C), à moins que la préparation de la perfusion n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25°C et à la lumière ambiante jusqu'à 48 heures.

Pour les conditions de conservation après préparation de la perfusion, voir rubrique Durée de conservation.


 

Forme : Solution à diluer pour perfusion IV

Dosage : 10 mg/mL

Contenance : 240 mg ou 24 ml de solution à 10 mg/ml ou 24 ml ou 1 flacon

Laboratoire Titulaire : BRISTOL-MYERS SQUIBB

Laboratoire Exploitant : BRISTOL-MYERS SQUIBB


Forme pharmaceutique

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

Solution claire à opalescente, incolore à jaune pâle, pouvant contenir quelques particules légères. Le pH de la solution est approximativement de 6,0 et l'osmolarité approximativement de 340 mOsm/kg.


Composition exprimée par ml de solution à diluer

Principes Actifs :
  • Nivolumab (10 mg)

Commentaire : Un flacon de 24 mL contient 240 mg de nivolumab. Nivolumab est produit sur des cellules ovariennes de hamster chinois, par la technologie de l'ADN recombinant. Excipient à effet notoire : Chaque mL de solution à diluer contient 0,1 mmol (ou 2,5 mg) de sodium. Le pH de la solution est approximativement de 6,0 et l'osmolarité approximativement de 340 mOsm/kg.


Excipients :
  • Citrate de sodium dihydraté
  • Chlorure de sodium
  • Mannitol (E421)
  • Acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique)
  • Polysorbate 80 (E433)
  • Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
  • Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
  • Eau pour préparations injectables
  • Présence de :
    • Sodium (Effet notoire)

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.