ATAZANAVIR SANDOZ 300 mg, gélule

ATAZANAVIR SANDOZ, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte et l'enfant âgé de 6 ans ou plus (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase (≥ 4 mutations).

Le choix d'un traitement par ATAZANAVIR SANDOZ chez les patients prétraités adultes et pédiatriques devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).


  • Infection par le VIH

Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

Adultes

La dose recommandée de ATAZANAVIR SANDOZ, est de 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). (Voir aussi la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi « Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes »).

Patients pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)

La posologie des gélules d'atazanavir chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (voir le tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée chez l'adulte. ATAZANAVIR SANDOZ doit être associé au ritonavir et doit être pris avec de la nourriture.

Tableau 1 :       Dose d'ATAZANAVIR SANDOZ et de ritonavir chez les patients pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)

Poids corporel (kg)Dose d'ATAZANAVIR SANDOZ une fois par jourDose de ritonavira une fois         par jour
15 à moins de 35 200 mg 100 mg
au moins 35 300 mg 100 mg

a Ritonavir gélules, comprimés ou solution buvable

Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg) :

Les autres formes pharmaceutiques d'atazanavir peuvent être disponibles pour les patients pédiatriques âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit approprié des formes alternatives). Le passage aux gélules à partir d'autres formes pharmaceutiques est à privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.

En cas de transition entre les formes de traitement, un changement de dose peut être nécessaire. Consultez le tableau des posologies pour la forme spécifique (voir le Résumé des Caractéristiques approprié).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. ATAZANAVIR SANDOZ associé au ritonavir n'est pas recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

L'atazanavir associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, ATAZANAVIR SANDOZ associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. ATAZANAVIR SANDOZ associé au ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

En cas de retrait du ritonavir d'un traitement initial comprenant ATAZANAVIR SANDOZ boosté par le ritonavir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), ATAZANAVIR SANDOZ non boosté peut être maintenu chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à la dose de 400 mg, et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée avec une réduction de dose à 300 mg administrée une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). ATAZANAVIR SANDOZ non boosté ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Grossesse et période du post-partum

Pendant les second et troisième trimestres de la grossesse :

ATAZANAVIR SANDOZ à la dose de 300 mg associé à 100 mg de ritonavir pourrait ne pas permettre d'atteindre une exposition suffisante pour l'atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de compromettre l'efficacité de l'atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte-tenu des données disponibles limitées et de la variabilité inter-individuelle observée pendant la grossesse, une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin d'assurer une exposition adéquate.

Le risque d'une diminution supplémentaire de l'exposition à l'atazanavir est attendu quand l'atazanavir est administré avec des médicaments connus pour réduire l'exposition à l'atazanavir (par exemple : ténofovir disoproxil ou antagonistes des récepteurs H2).

·si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste des récepteurs H2 s'avère nécessaire, une augmentation de la dose d'ATAZANAVIR SANDOZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir accompagnée d'une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques Fertilité, grossesse et allaitement et Propriétés pharmacocinétiques),

·il n'est pas recommandé d'utiliser ATAZANAVIR SANDOZ associé au ritonavir chez les patientes enceintes recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2.

(Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi « Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes »).

Pendant la période du post-partum :

Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui suivent l'accouchement (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, les patientes en post-partum seront étroitement surveillées au regard des effets indésirables.

·pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois)

ATAZANAVIR SANDOZ ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du risque potentiel d'ictère nucléaire.

Mode d'administration :

Voie orale. Les gélules doivent être avalées en entier.

Ce médicament ne guérit pas l'infection VIH. Il y a toujours un risque de transmission du VIH aux autres personnes par relation sexuelle ou contamination avec du sang en prenant ce traitement. Il faut continuer de prendre les précautions nécessaires afin d'éviter la transmission du virus aux autres personnes.
INFORMER IMMEDIATEMENT le médecin en cas de :
- éruption cutanée, démangeaisons : arrêter le traitement en cas d’éruption cutanée sévère accompagnée de symptômes pseudo-grippaux, cloques, fièvre, aphtes buccaux douleurs musculaires ou articulaires, gonflement du visage et de l’œil, douleur, chaleur, renflement rouge,
- jaunissement de la peau ou de la partie blanche des yeux, nausée, vomissement, douleur au niveau de l’estomac,
- changement des battements cardiaques, sensations vertigineuses, étourdissement,
- douleur dans le bas du dos ou du bas-ventre, douleur en urinant, sang dans les urines,
- raideur des articulations, douleurs articulaires, difficultés pour se mouvoir,
- symptômes d'infection.
NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertiges).

Résumé du profil de sécurité d'emploi

La sécurité de l'atazanavir en association avec d'autres médicaments antirétroviraux a été évaluée au cours d'essais cliniques contrôlés chez 1806 patients adultes recevant atazanavir 400 mg une fois par jour (1151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines, et sur une durée maximale de 152 semaines) ou atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour (655 patients, sur une durée médiane de 96 semaines, et sur une durée maximale de 108 semaines).

Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant atazanavir 400 mg une fois par jour et ceux recevant atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, à l'exception de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients recevant atazanavir associé au ritonavir.

Parmi les patients recevant atazanavir 400 mg une fois par jour ou atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables toutes sévérités confondues très fréquemment rapportés avec au moins un lien possible avec le traitement par atazanavir et un ou plusieurs INTI étaient : nausée (20 %), diarrhée (10 %), et ictère (13 %). Chez les patients recevant atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 19 %. Dans la plupart des cas, l'ictère survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables de l'atazanavir repose sur les données de tolérance issues des études cliniques et sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire Peu fréquent : hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquents : perte de poids, prise de poids, anorexie, augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques Peu fréquents : dépression, désorientation, anxiété, insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux
Affections du système nerveux Fréquents : maux de tête Peu fréquents : neuropathies périphériques, syncope, amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie
Affections oculaires Fréquent : ictère oculaire
Affections cardiaques Peu fréquents : torsades de pointea Rares : allongement de l'intervalle QT, oedème, palpitation
Affections vasculaires Peu fréquent : hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent : dyspnée
Affections gastro-intestinales Fréquents : vomissement, diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie Peu fréquents : pancréatite, gastrite, distension abdominale, aphtes buccaux, flatulence, sécheresse buccale.
Affections hépato-biliaires Fréquent : jaunisse Peu fréquents : hépatite, cholélithiasea, choléstase Rares : hépatosplénomégalie, cholécystitea
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : rash Peu fréquent : érythème multiformea,b, éruptions cutanées toxiquesa,b, syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS)a,b, angioedèmea, urticaire, alopécie, prurit  Rares : syndrome de Stevens-Johnsona,b, éruption cutanée vésiculo-bulleuse, eczéma, vasodilatation
Affections musculo-squelettiques et systémiques Peu fréquents : atrophie musculaire, arthralgie, myalgie Rare : myopathie
Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquents : néphrolithiasea. hématurie, protéinurie, pollakiurie, néphrite interstitielle Rare : douleur rénale
Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent : gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : fatigue Peu fréquents : douleur de la poitrine, malaise, pyrexie, asthénie  Rare : démarche anormale

a Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché du médicament, cependant, les fréquences ont été estimées à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l'atazanavir lors des essais cliniques randomisés et contrôlés et d'autres essais cliniques disponibles (n = 2321).

b Voir Description de certains effets indésirables pour plus de détails.

Description de certains effets indésirables

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et des hépatites auto-immunes) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Eruptions cutanées et syndromes associés

Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines du traitement par atazanavir.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme, d'éruption cutanée toxique et des syndromes d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant atazanavir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Anomalies biologiques

L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement contenant atazanavir et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale signalée majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87 % de Grade 1, 2, 3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 37 % des patients (6 % de Grade 4). Parmi les patients prétraités par atazanavir 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53 % avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par atazanavir 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 96 semaines, 48 % avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2 % des patients traités par atazanavir et au moins un INTI incluaient : augmentation de la créatine kinase (7 %), élévation des ALAT/SGPT (5 %), neutropénie (5 %), élévation ASAT/SGOT (3 %) et hyperlipasémie (3 %).

Deux pour cent des patients traités par atazanavir ont présenté des élévations concomitantes de Grade 3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.

Population pédiatrique

Dans l'étude clinique AI424-020, des patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans qui recevaient la forme orale en poudre ou en gélules ont été traités par atazanavir pendant une durée moyenne de 115 semaines dans les essais cliniques. Le profil de sécurité d'emploi dans cette étude était comparable à celui observé chez l'adulte. Des blocs atrioventriculaires asymptomatiques du premier degré (23 %) et du deuxième degré (1 %) ont tous les deux été rapportés chez les patients pédiatriques. L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques recevant atazanavir était l'élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la limite supérieure de la normale, Grade 3-4) qui est survenue chez 45 % des patients.

Dans les études cliniques AI424-397 et AI424-451, les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 11 ans avaient une durée moyenne de traitement de 80 semaines avec l'atazanavir poudre orale. Aucun décès n'a été rapporté. Le profil de tolérance dans ces études était globalement comparable à celui observé dans les études précédentes chez les enfants et les adultes. Les anomalies de laboratoire les plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant atazanavir poudre orale étaient une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, de grade 3-4 ; 16 %) et une augmentation de l'amylase (grade 3-4 ; 33 %), généralement d'origine non-pancréatique. Une élévation des ALAT était plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques de ces études que chez les adultes.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatiteC

177 patients parmi les 1151 patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 97 patients parmi les 655 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés étaient plus susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n'a été observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était comparable entre atazanavir et les traitements comparateurs (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.


  • Hypersensibilité
  • Perte de poids
  • Prise de poids
  • Anorexie
  • Augmentation de l'appétit
  • Dépression
  • Désorientation
  • Anxiété
  • Insomnie
  • Trouble du sommeil
  • Rêves anormaux
  • Maux de tête
  • Neuropathie périphérique
  • Syncope
  • Amnésie
  • Vertige
  • Somnolence
  • Dysgueusie
  • Ictère oculaire
  • Torsades de pointes
  • Allongement de l'intervalle QT
  • Oedème
  • Palpitation
  • Hypertension
  • Dyspnée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Douleur abdominale
  • Nausée
  • Dyspepsie
  • Pancréatite
  • Gastrite
  • Distension abdominale
  • Aphte
  • Flatulence
  • Sécheresse buccale
  • Jaunisse
  • Hépatite
  • Cholélithiase
  • Cholestase
  • Hépatosplénomégalie
  • Cholécystite
  • Rash cutané
  • Erythème multiforme
  • Eruption toxique cutanée
  • Syndrome DRESS
  • Angioedème
  • Urticaire
  • Alopécie
  • Prurit cutané
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Eruption vésiculobulleuse
  • Eczéma
  • Vasodilatation
  • Atrophie musculaire
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Myopathie
  • Néphrolithiase
  • Hématurie
  • Protéinurie
  • Pollakiurie
  • Néphrite interstitielle
  • Douleur rénale
  • Gynécomastie
  • Fatigue
  • Douleur de poitrine
  • Malaise
  • Pyrexie
  • Asthénie
  • Démarche anormale
  • Insuffisance rénale chronique
  • Syndrome de restauration immunitaire
  • Infection opportuniste
  • Maladie auto-immune
  • Maladie de Basedow
  • Hépatite auto-immune
  • Ostéonécrose
  • Augmentation des lipides sanguins
  • Augmentation de la glycémie
  • Eruption cutanée maculopapuleuse
  • Elévation de la bilirubine indirecte
  • Augmentation de la bilirubine totale
  • Augmentation de la créatine kinase
  • Elévation des ALAT
  • Neutropénie
  • Elévation des ASAT
  • Hyperlipasémie
  • Rétinite à cytomégalovirus
  • Infection mycobactérienne
  • Infection à Pneumocystis jiroveci
  • Douleur
  • Raideur articulaire
  • Difficulté à se mouvoir
  • Hyperamylasémie
  • Bloc atrioventriculaire
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

L'atazanavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). L'atazanavir associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Co-administration avec la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Association avec la rifampicine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Association avec le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) quand il est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En ce qui concerne la co-administration du sildénafil quand il est utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile, voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Co-administration avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (par exemple, quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi relatives à l'administration du midazolam par voie parentérale, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et les dérivés de l'ergot de seigle, notamment ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec des produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir (utilisée pour traiter l'infection chronique par le virus de l'hépatite C) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

LISTE:

  • Hypersensibilité atazanavir
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Allaitement
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Enfant de moins de 15 kg
  • Intolérance au galactose
  • Syndrome de malabsorption du glucose
  • Syndrome de malabsorption du galactose
  • Déficit en lactase
  • Patient hémodialysé

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

La co-administration d'atazanavir avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut altérer le profil de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, par conséquent, n'est pas recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour pourrait être envisagée uniquement en cas de co-administration de l'atazanavir et du ritonavir avec l'éfavirenz. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite est justifiée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions « Interactions avec d'autres médicaments »).

Patients avec pathologies coexistantes

Insuffisance hépatique

L'atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques élevées ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications). La tolérance et l'efficacité d'atazanavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal d'effets indésirables hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomitant anti-hépatite B ou C, se référer également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondants à ces médicaments (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, incluant une hépatite chronique active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y a des signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt de traitement doit être envisagé.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, ATAZANAVIR SANDOZ n'est pas recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Allongement de l'intervalle QT

Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont été observés chez des patients recevant de l'atazanavir au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré ou bloc de branche complet), ATAZANAVIR SANDOZ doit être utilisé avec précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). ATAZANAVIR SANDOZ doit être utilisé avec précaution en cas d'association à des médicaments pouvant potentiellement allonger l'intervalle QT et/ou chez les patients ayant des facteurs de risque pré-existants (bradycardie, syndrome du QT long congénital, désordres électrolytiques (voir rubriques Effets indésirables et Données de sécurité précliniques)).

Patients hémophiles

Des cas d'augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B traités avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Dans les études cliniques, il a été démontré que l'atazanavir (avec ou sans ritonavir) induisait moins de dyslipidémies que les traitements comparateurs.

Hyperbilirubinémie

Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDP-glucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant atazanavir (voir rubrique Effets indésirables). Des élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la bilirubine, chez les patients recevant ATAZANAVIR SANDOZ, doivent faire l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un traitement antirétroviral alternatif à ATAZANAVIR SANDOZ peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'ATAZANAVIR SANDOZ pour pallier cet effet, n'est pas recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique et l'apparition de résistance.

L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition de l'UGT. Les associations d'atazanavir et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la co-administration de ces deux médicaments n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes

ATAZANAVIR SANDOZ boosté par le ritonavir constitue le traitement standard recommandé afin d'assurer l'atteinte de paramètres pharmacocinétiques et de taux de suppression virologique optimaux.

Le retrait du ritonavir d'un traitement par ATAZANAVIR SANDOZ boosté n'est pas recommandé, mais il peut être envisagé chez des patients adultes à la dose de 400 mg administré une fois par jour avec de la nourriture uniquement selon les conditions restreintes suivantes :

·absence d'échec virologique antérieur,

·charge virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous le traitement en cours,

·souches virales du VIH sans mutations de résistance (RAMs) au traitement en cours.

ATAZANAVIR SANDOZ administré sans ritonavir ne devrait pas être envisagé chez les patients traités par du ténofovir disoproxil ainsi que d'autres médicaments concomitants qui réduisent la biodisponibilité de l'atazanavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions « En cas de retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté »), ou en cas d'observance incertaine.

ATAZANAVIR SANDOZ administré sans ritonavir ne devrait pas être utilisé chez les patientes enceintes car cela peut entraîner une exposition insuffisante, ce qui serait préoccupant pour l'infection maternelle et le risque de transmission verticale.

Cholélithiase

Des cholélithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l'atazanavir (voir rubrique Effets indésirables). Des patients ont dû être hospitalisés, et certains d'entre eux ont présenté des complications. En cas de signes ou de symptômes de cholélithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement peut être envisagé.

Maladie rénale chronique

Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique Effets indésirables).

Néphrolithiase

Des néphrolithiases ont été rapportées chez des patients recevant de l'atazanavir (voir rubrique Effets indésirables). Des patients ont dû être hospitalisés, et certains d'entre eux ont présenté des complications. Dans certains cas, la néphrolithiase a été associée à une insuffisance rénale aigüe ou à une insuffisance rénale. En cas de signes ou de symptômes de néphrolithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement peut être envisagé.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et les hépatites auto-immunes) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Eruptions cutanées et syndromes associés

Les éruptions cutanées (rashs) sont habituellement des éruptions maculo-papuleuses légères à modérées survenant au cours des trois premières semaines de traitement par atazanavir.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme, d'éruption cutanée toxique et de syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant atazanavir. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent être étroitement suivis en cas d'apparition de réactions cutanées. ATAZANAVIR SANDOZ doit être arrêté en cas de survenue d'une éruption cutanée sévère.

La prise en charge la plus appropriée de ces effets dépend du diagnostic précoce et de l'arrêt immédiat des médicaments suspectés. En cas de survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou un syndrome DRESS associé à l'utilisation d'atazanavir, le patient ne doit pas reprendre ATAZANAVIR SANDOZ.

Interactions avec d'autres médicaments

L'association d'atazanavir avec l'atorvastatine n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La co-administration d'atazanavir avec la névirapine ou l'éfavirenz n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si la co-administration d'atazanavir et d'un INNTI est nécessaire, une augmentation de la dose d'ATAZANAVIR SANDOZ et de ritonavir respectivement à 400 mg et 200 mg, en association avec l'éfavirenz pourrait être envisagée avec une surveillance médicale étroite.

L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration d'ATAZANAVIR SANDOZ avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inhibiteurs de la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile : des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) dans le traitement du dysfonctionnement érectile chez les patients recevant atazanavir. La co-administration d'ATAZANAVIR SANDOZ avec ces spécialités pharmaceutiques peut entraîner une forte augmentation de leurs concentrations et la survenue des effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5 tels que l'hypotension, des anomalies visuelles et un priapisme (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La co-administration du voriconazole et de l'atazanavir associé au ritonavir n'est pas recommandée, à moins que l'évaluation du rapport bénéfice/risque ne justifie l'utilisation du voriconazole.

Chez une majorité de patients, une diminution de l'exposition à la fois au voriconazole et à l'atazanavir est attendue. Une augmentation significative de l'exposition au voriconazole est attendue chez un petit nombre de patients sans allèle fonctionnel CYP2C19 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante d'atazanavir/ritonavir et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante du salmétérol et d'atazanavir peut entraîner une augmentation des effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol. La co-administration du salmétérol et d'ATAZANAVIR SANDOZ n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'absorption d'atazanavir peut être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté quelle qu'en soit la cause.

La co-administration d'atazanavir avec les inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'association d'atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, associée à une augmentation de la posologie d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des posologies des inhibiteurs de la pompe à protons comparables à l'oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées.

La co-administration d'atazanavir et d'autres contraceptifs hormonaux ou des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate ou noréthindrone n'a pas été étudiée et par conséquent doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Population pédiatrique

Sécurité d'emploi

Des allongements asymptomatiques de l'espace PR ont été plus fréquents chez les patients pédiatriques que chez l'adulte. Des cas de bloc atrioventriculaire asymptomatique de premier et de deuxième degré ont été rapportés chez les patients pédiatriques (voir rubrique Effets indésirables). Des précautions doivent être prises avec les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR. Chez les patients pédiatriques avec des problèmes préexistants de conduction (bloc de branche de deuxième degré ou atrioventriculaire plus élevé ou complexe), ATAZANAVIR SANDOZ doit être utilisé avec précaution et seulement si les bénéfices l'emportent sur le risque. Une surveillance cardiaque est recommandée sur la base des données cliniques disponibles (par exemple, bradycardie).

Efficacité

L'atazanavir/ritonavir n'est pas efficace sur les souches virales présentant des mutations de résistance multiples.

Excipients

Lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp total ou un syndrome de malabsoprtion du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

LISTE:

  • Hépatite B chronique
  • Hépatite C chronique
  • Dysfonctionnement hépatique
  • Antécédent de bloc auriculoventriculaire du 2ème degré
  • Antécédent de bloc auriculoventriculaire du 3ème degré
  • Antécédent de bloc de branche complet
  • Risque d'allongement de l'intervalle QT
  • Syndrome congénital du QT long
  • Hémophile
  • Surveillance poids
  • Surveillance cholestérolémie
  • Surveillance triglycéridémie
  • Surveillance glycémie
  • Elévation des transaminases
  • Elévation de la bilirubine
  • Cholélithiase
  • Surveillance fonction rénale
  • Néphrolithiase
  • Syndrome inflammatoire
  • Infection opportuniste
  • Ostéonécrose
  • Consommation d'alcool
  • Indice de masse corporelle élevé (> 30)
  • Arthralgie
  • Raideur articulaire
  • Difficulté à se mouvoir
  • Réaction cutanée sévère
  • Grossesse
  • Post-partum
  • Insuffisance hépatique légère à modérée

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Lorsque l'atazanavir et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement à base d'ATAZANAVIR SANDOZ et de ritonavir.

L'atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent, l'atazanavir est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit : quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale et alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine (voir rubrique Contre-indications).

L'administration concomitante d'atazanaivr et de produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir (utilisée pour traiter l'hépatite C chronique) est contre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir (voir rubrique Contre-indications).

Autres interactions

Les interactions entre l'atazanavir et les autres médicaments sont listées dans le tableau ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). Quand ils sont disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90 % sont présentés entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2 ont été conduites chez des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été conduites avec de l'atazanavir non boosté, qui n'est pas le schéma recommandé pour l'atazanavir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d'utilisation restreintes (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), une attention particulière doit être portée aux interactions de l'atazanavir qui peuvent être modifiées en l'absence du ritonavir (voir les informations après le tableau 2 ci-dessous).

Tableau 2 : Interactions entre atazanavir et les autres médicaments

Médicaments par aire thérapeutiqueInteractionRecommandations concernant la co-administration
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Grazoprévir 200 mg une fois par jour (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour)ASC Atazanavir ↑43 % (↑30 % ↑57 %) Cmax Atazanavir ↑12 % (↑1 % ↑24 %) Cmin Atazanavir ↑23 % (↑13 % ↑134 %) ASC Grazoprévir : ↑958 % (↑678 % ↑1339 %) Cmax Grazoprévir : ↑524 % (↑342 % ↑781 %) Cmin Grazoprévir : ↑1064 % (↑696 % ↑1602 %) Les concentrations de grazoprévir étaient fortement augmentées lors de l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir.L'administration concomitante d'atazanavir et d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée en raison d'une augmentation significative des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'une augmentation potentielle du risque d'élévation des taux d'ALAT (voir rubrique Contre-indications).
Elbasvir 50 mg une fois par jour (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour)ASC Atazanavir ↑7 % (↓2 % ↑17 %) Cmax Atazanavir ↑2 % (↓4 % ↑8 %) Cmin Atazanavir ↑15 % (↑2 % ↑29 %) ASC Elbasvir : ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Cmax Elbasvir : ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Cmin Elbasvir : ↑545 % (↑451 % ↑654 %) Les concentrations d'elbasvir étaient augmentées lors de l'administration concomitante d'atazanavir/ritonavir.
ANTI-RETROVIRAUX
Inhibiteurs de protéase:la co-administration d'atazanavir/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l'exposition aux autres inhibiteurs de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
Ritonavir 100 mg une fois par jour (atazanavir 300 mg une fois par jour) Etudes conduites chez des patients infectés par le VIHASC Atazanavir : ↑250 % (↑144 % ↑403 %)* Cmax Atazanavir : ↑120 % (↑56 % ↑211 %)* Cmin Atazanavir : ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)* * Dans une analyse combinée, l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg (n=33) a été comparé à l'atazanavir 400 mg sans ritonavir (n=28). Le mécanisme de l'interaction entre l'atazanavir et le ritonavir consiste en une inhibition du CYP3A4.Le ritonavir 100 mg une fois par jour agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir.
IndinavirL'indinavir est associé à une hyperbilirubinémie indirecte non conjuguée due à l'inhibition de l'UGT.La co-administration d'atazanavir et de l'indinavir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois par jour + zidovudine 300 mg deux fois par jour (atazanavir 400 mg une fois par jour)Aucun effet significatif sur les concentrations de lamivudine et de zidovudine n'a été observé.Sur la base de ces données et considérant qu'un impact significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique des INTIs n'est pas attendu, la co-administration de ces médicaments et d'atazanavir n'est pas supposée altérer significativement la pharmacocinétique de ces médicaments lorsqu'ils sont co-administrés.
AbacavirLa co-administration d'abacavir et d'atazanavir n'est pas supposée modifier significativement l'exposition à l'abacavir.
Didanosine 200 mg en dose unique (comprimés tamponnés) /stavudine 40 mg, en dose unique (atazanavir 400 mg en dose unique)Administration concomitante d'atazanavir avec ddI+d4T (à jeûn) ASC d'atazanavir ↓87 % (↓92 % ↓79 %) Cmax d'atazanavir ↓89 % (↓94 % ↓82 %) Cmin d'atazanavir ↓84 % (↓90 % ↓73 %) Atazanavir, dosé une heure après ddI+d4T (à jeûn) ASC d'atazanavir ↔3 % (↓36 % ↑67 %) Cmax d'atazanavir ↑12 % (↓33 % ↑18 %) Cmin d'atazanavir ↔3 % (↓39 % ↑73 %) Les concentrations d'atazanavir ont été fortement diminuées lors de la co-administration avec la didanosine (comprimés tamponnés) et la stavudine. Le mécanisme de l'interaction est une diminution de la solubilité de l'atazanavir suite à l'augmentation du pH liée à la présence d'agents antiacides dans la didanosine, comprimés tamponnés. Aucun effet significatif sur les concentrations de didanosine et de stavudine n'a été observé.La didanosine doit être prise à jeun, 2 heures après atazanavir administré avec de la nourriture. Il n'est pas attendu une modification significative de l'exposition à la stavudine lors de la co-administration de la stavudine et d'atazanavir.
Didanosine 400 mg (gélules gastro-résistantes) en dose unique(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour) Didanosine (avec nourriture) ASC Didanosine ↓34 % (41 % 27 %) Cmax Didanosine↓38 % (48 % 26 %) Cmin Didanosine ↑25 % (8 % 69 %) Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé lors de son administration avec la didanosine gastro-résistante, mais l'administration avec de la nourriture a diminué les concentrations de didanosine.
Ténofovir disoproxil 245 mg une fois par jour (atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour) Etude conduite chez des patients infectés par le VIHASC Atazanavir ↓22 % (↓35 % ↓6 %) * Cmax Atazanavir ↓16 % (↓30 % ↔0 %) * Cmin Atazanavir ↓23 % (↓43 % ↑2 %) * * Dans une analyse combinée de différentes études cliniques, l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-administré avec le ténofovir disoproxil 245 mg (n= 39) était comparé avec l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n= 33). L'efficacité d'atazanavir/ritonavir en association avec le ténofovir disoproxil a été démontrée chez les patients prétraités dans l'étude clinique 045 et chez les patients naïfs dans l'étude clinique 138 (voir rubriques Effets indésirables. et Propriétés pharmacodynamiques). Le mécanisme de l'interaction entre l'atazanavir et le ténofovir disoproxil n'est pas connu.En cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil, il est recommandé de prendre atazanavir 300 mg associé à 100 mg de ritonavir et 245 mg de ténofovir disoproxil (le tout en une prise par jour avec de la nourriture).
Ténofovir disoproxil 245 mg une fois par jour (atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)ASC Ténofovir disoproxil ↑ 37 % (↑30 % ↑45 %) Cmax Ténofovir disoproxil ↑34 % (↑20 % ↑51 %) Cmin Ténofovir disoproxil ↑29 % (↑21 % ↑36 %)Les patients devront être soumis à une surveillance étroite des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, en particulier des troubles rénaux.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par jour(atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour) Atazanavir (pris le soir): médicaments administrés avec de la nourriture ASC Atazanavir ↔0 % (↓9 % 10 %)* Cmax Atazanavir 17 % (8 % 27 %)* Cmin Atazanavir42 % (51 % 31 %)*La co-administration d'éfavirenz et d'atazanavir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Efavirenz 600 mg une fois par jour (atazanavir 400 mg une fois par jour associé au ritonavir 200 mg une fois par jour)Atazanavir (pris le soir): médicaments administrés avec de la nourriture ASC Atazanavir ↔6 % (↓10 % ↑26 %) */** Cmax Atazanavir ↔9 % (↓5 % ↑26 %) */** Cmin Atazanavir ↔12 % (↓16 % ↑49 %) */** * Comparé à atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en une prise par jour le soir sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme de l'interaction éfavirenz/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4. ** basé sur une comparaison historique.
Névirapine 200 mg deux fois par jour (atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour) Etude conduite chez des patients infectés par le VIHASC Névirapine ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Cmax Névirapine ↑21 % (↑11 % ↑32 %) Cmin Névirapine ↑35 % (↑25 % ↑47 %) ASC Atazanavir ↓19 % (↓35 % ↑2 %) * Cmax Atazanavir ↔2 % (↓15 % ↑24 %) * Cmin Atazanavir ↓59 % (↓73 % ↓40 %) * * comparé à atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg sans névirapine. Cette diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme de l'interaction névirapine/atazanavir consiste en une induction du CYP3A4.La co-administration de la névirapine et d'atazanavir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois par jour (atazanavir/ritonavir)ASC Raltégravir ↑41 % CmaxRaltégravir↑24 % C12h Raltégravir ↑77 % Le mécanisme consiste en une inhibition de l'UGT1A1Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour raltégravir.
Inhibiteur de protéase du VHC
Bocéprévir 800 mg trois fois par jour (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour)ASC bocéprevir ↔5 % Cmax bocéprevir ↔7 % Cmin bocéprevir ↔18 % ASC atazanavir ↓ 35 % Cmax atazanavir ↓ 25 % Cmin atazanavir ↓ 49 % ASC ritonavir ↓ 36 % Cmax ritonavir ↓ 27 % Cmin ritonavir ↓ 45 %La co-administration de l'atazanavir/ritonavir avec le bocéprévir a conduit à une réduction de l'exposition à l'atazanavir ce qui peut entraîner une moindre efficacité et une perte de contrôle virologique du VIH. Cette co-administration pourrait être envisagée au cas par cas si elle est jugée nécessaire, chez les patients avec une charge virale indétectable et en l'absence de résistance au traitement antirétroviral. Une surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VIH est recommandée.
ANTIBIOTIQUES
Clarithromycine 500 mg deux fois par jour (atazanavir 400 mg une fois par jour)ASC clarithromycine ↑94 % (↑75 % ↑116 %) Cmax clarithromycine ↑50 % (↑32 % ↑71 %) Cmin clarithromycine ↑160 % (↑135 % ↑188 %) 14-OH clarithromycine ASC 14-OH clarithromycine ↓70 % (↓74 % ↓66 %) Cmax 14-OH clarithromycine ↓72 % (↓76 % ↓67 %) Cmin 14-OH clarithromycine ↓62 % (↓66 % ↓58 %) ASC Atazanavir ↑28 % (↑16 % ↑43 %) Cmax Atazanavir ↔6 % (↓7 % ↑20 %) Cmin Atazanavir ↑91 % (↑66 % ↑121 %) Une réduction de la dose de clarithromycine pourrait entraîner des concentrations thérapeutiques insuffisantes de la 14-OH-clarithromycine. Le mécanisme de l'interaction de la clarithromycine et de l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4Aucune recommandation concernant la réduction de dose ne peut être faite ; en conséquence, une surveillance est nécessaire lorsque l'atazanavir est co-administré avec la clarithromycine.
ANTIFONGIQUES
Kétoconazole 200 mg une fois par jour (atazanavir 400 mg une fois par jour)Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé.Le kétoconazole et l'itraconazole doivent être utilisés avec précaution avec atazanavir/ritonavir, des doses élevées de kétoconazole et d'itraconazole (>200 mg/jour) ne sont pas recommandées.
ItraconazoleL'itraconazole, comme le kétoconazole, est un puissant inhibiteur ainsi qu'un substrat du cytochrome CYP3A4.
Sur la base de données obtenues avec d'autres IPs boostés et le kétoconazole, où l'ASC du kétoconazole a été multipliée par un facteur 3, une augmentation des concentrations du kétoconazole ou de l'itraconazole est attendue avec atazanavir/ritonavir.
Voriconazole 200 mg deux fois par jour (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour) Sujets avec au moins un allèle fonctionnel CYP2C19.ASC Voriconazole ↓33 % (↓42 % ↓22 %) Cmax Voriconazole ↓10 % (↓22 % ↓4 %) Cmin Voriconazole ↓39 % (↓49 % ↓28 %) ASC Atazanavir ↓12 % (↓18 % ↓5 %) Cmax Atazanavir ↓13 % (↓20 % ↓4 %) Cmin Atazanavir ↓ 20 % (↓28 % ↓10 %) ASC Ritonavir ↓12 % (↓17 % ↓7 %) Cmax Ritonavir ↓9 % (↓17 % ↔0 %) Cmin Ritonavir ↓25 % (↓35 % ↓14 %) Chez une majorité de patients avec au moins un allèle fonctionnel CYP2C19, une diminution de l'exposition à la fois au voriconazole et à l'atazanavir est attendue.La co-administration du voriconazole et de l'atazanavir associé au ritonavir n'est pas recommandée, à moins qu'une évaluation du bénéfice/risque pour le patient ne justifie l'utilisation du voriconazole (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Si possible, on détermine le génotype CYP2C19 d'un patient au moment où le traitement par voriconazole s'avère nécessaire. Par conséquent, si l'association ne peut être évitée, les recommandations suivantes s'imposent selon le statut du CYP2C19 : - chez les patients avec au moins un allèle fonctionnel CYP2C19, une surveillance clinique étroite est recommandée pour déceler une perte de l'efficacité à la fois du voriconazole (signes cliniques) et de l'atazanavir (réponse virologique). - chez les patients sans allèle fonctionnel CYP2C19, une surveillance clinique et biologique étroite des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée. La sécurité et l'efficacité sont surveillées quand il n'est pas possible de déterminer le génotype.
Voriconazole 50 mg deux fois par jour (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois par jour) Sujets sans allèle fonctionnel CYP2C19.ASC Voriconazole ↑561 % (↑451 % ↑699 %) Cmax Voriconazole ↑438 % (↑355 % ↑539 %) Cmin Voriconazole ↑765 % (↑571 % ↑1,020 %) ASC Atazanavir ↓20 % (↓35 % ↓3 %) Cmax Atazanavir ↓19 % (↓34 % ↔0.2 %) Cmin Atazanavir ↓ 31 % (↓46 % ↓13 %) ASC Ritonavir ↓11 % (↓20 % ↓1 %) Cmax Ritonavir ↓11 % (↓24 % ↑4 %) Cmin Ritonavir ↓19 % (↓35 % ↑1 %) Chez un petit nombre de patients sans allèle fonctionnel CYP2C19, une augmentation significative de l'exposition au voriconazole est attendue.
Fluconazole 200 mg une fois par jour (atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg une fois par jour)Les concentrations d'atazanavir et de fluconazole n'ont pas été significativement modifiées quand atazanavir/ritonavir a été co-administré avec le fluconazole.Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le fluconazole et l'atazanavir.
ANTIMYCOBACTERIENS
Rifabutine 150 mg deux fois par semaine (atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg une fois par jour)ASC Rifabutine ↑48 % (↑19 % ↑84 %) ** Cmax Rifabutine ↑149 % (↑103 % ↑206 %) ** Cmin Rifabutine ↑40 % (↑5 % ↑87 %) ** ASC 25-O-désacétyl-rifabutine ↑990 % (↑714 % ↑1361 %) ** Cmax 25-O-désacétyl-rifabutine ↑677 % (↑513 % ↑883 %) ** Cmin 25-O-désacétyl-rifabutine ↑1045 % (↑715 % ↑1510 %) ** ** Comparée à la rifabutine 150 mg une fois par jour administrée seule. ASC totale de la rifabutine et de 25-O-désacétyl-rifabutine : ↑ 119 % (↑ 78 % ↑ 169 %). Lors des précédentes études, la pharmacocinétique de l'atazanavir n'a pas été altérée par la rifabutine.Lorsque la rifabutine est administrée avec l'atazanavir, une dose de rifabutine de 150 mg administrée 3 fois par semaine à des jours fixes (par exemple, lundi-mercredi vendredi) est recommandée. Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, dont la neutropénie et l'uvéite, est justifiée du fait de l'augmentation attendue de l'exposition à la rifabutine. Une réduction posologique supplémentaire de la rifabutine à 150 mg deux fois par semaine à des jours fixes est recommandée chez les patients ne tolérant pas la dose de 150 mg trois fois par semaine. Il convient de noter que la posologie de 150 mg deux fois par semaine pourrait ne pas permettre une exposition optimale à la rifabutine, conduisant ainsi à un risque de résistance à la rifamycine et à l'échec du traitement. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour atazanavir.
RifampicineLa rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et entraîne une diminution de 72 % de l'ASC d'atazanavir qui peut résulter en un échec virologique et un développement de résistance. Lors de l'augmentation de la posologie d'atazanavir ou d'autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir, pour palier à la diminution de l'exposition, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été rapportée.La co-administration de la rifampicine et d'atazanavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
ANTIPSYCHOTIQUES
QuétiapineDu fait de l'inhibition du CYP3A4 par atazanavir, une augmentation des concentrations de la quétiapine est attendue.La co-administration de la quétiapine et de l'atazanavir est contre-indiquée car l'atazanavir peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine peut conduire à un coma (voir rubrique Contre-indications).
LurasidoneDu fait de l'inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir, une augmentation des concentrations de la lurasidone est attendue.La co-administration de lurasidone et de l'atazanavir est contre-indiquée, car elle peut augmenter la toxicité liée à la lurasidone (voir rubrique Contre-indications).
AGENTS ANTIACIDES
Antagonistes des récepteurs H2
Sans Ténofovir
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose recommandée de 300/100 mg une fois par jourPour les patients ne prenant pas de ténofovir, si atazanavir/ritonavir 300/100 mg est associé aux antagonistes des récepteurs H2, une dose équivalente à 20 mg de famotidine 2 fois par jour ne doit pas être dépassée. Si une dose supérieure de l'antagoniste des récepteurs H2 est nécessaire (par exemple 40 mg de famotidine 2 fois par jour ou équivalent), une augmentation de la dose d'atazanavir de 300 mg à 400 mg avec 100 mg de ritonavir peut être envisagée.
Famotidine 20 mg deux fois par jourASC Atazanavir↓18 % (↓25 % ↑1 %) Cmax Atazanavir ↓20 % (↓32 % ↓7 %) Cmin Atazanavir ↔1 % (↓16 % ↑18 %)
Famotidine 40 mg deux fois par jourASC Atazanavir ↓23 % (↓32 % ↓14 %) Cmax Atazanavir ↓23 % (↓33 % ↓12 %) Cmin Atazanavir ↓20 % (↓31 % ↓8 %)
Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée à 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 40 mg deux fois par jourASC Atazanavir ↔3 % (↓14 % ↑22 %) Cmax Atazanavir ↔2 % (↓13 % ↑8 %) Cmin Atazanavir ↓14 % (↓32 % ↑8 %)
Avec ténofovir disoproxil 245 mg une fois par jour
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose recommandée de 300/100 mg une fois par jourChez les patients prenant du du ténofovir disoproxil, si l'association  atazanavir/ritonavir est co-administrée avec le ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2, une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir est recommandée. Ne pas dépasser une dose équivalente de 40 mg de famotidine deux fois par jour.
Famotidine 20 mg deux fois par jourASC Atazanavir ↓21 % (↓34 % ↓4 %) * Cmax Atazanavir ↓21 % (↓36 % ↓4 %) * Cmin Atazanavir ↓19 % (↓37 % ↑5 %) *
Famotidine 40 mg deux fois par jourASC Atazanavir ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Cmax Atazanavir ↓23 % (↓36 % ↓8 %) * Cmin Atazanavir ↓25 % (↓47 % ↑7 %) *
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée à 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 20 mg deux fois par jourASC Atazanavir ↑18 % (↑6.5 % ↑30 %)* Cmax Atazanavir ↑18 % (↑6.7 % ↑31 %)* Cmin Atazanavir ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*
Famotidine 40 mg deux fois par jourASC Atazanavir ↔2.3 % (↓13 % ↑10 %)* Cmax Atazanavir ↔5 % (↓17 % ↑8.4 %)* Cmin Atazanavir ↔1.3 % (↓10 % ↑15 %)*
* Comparé à atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour et à ténofovir disoproxil 245 mg, le tout en une prise unique par jour avec de la nourriture. Comparé à atazanavir 300 mg associé à ritonavir 100 mg sans ténofovir disoproxil, il est attendu une diminution supplémentaire d'environ 20 % des concentrations d'atazanavir. Le mécanisme de l'interaction consiste en une diminution de la solubilité de l'atazanavir suite à l'augmentation du pH intra-gastrique avec les antagonistes des récepteurs H2.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 40 mg une fois par jour (atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)Atazanavir (pris le matin) : 2 heures après l'oméprazole ASC Atazanavir ↓61 % (↓65 % ↓55 %) Cmax Atazanavir ↓66 % (↓62 % ↓49 %) Cmin Atazanavir ↓65 % (↓71 % ↓59 %)La co-administration de l'atazanavir associé au ritonavir et d'inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée. Si l'association est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association avec une augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; des doses d'inhibiteurs de la pompe à protons comparables à 20 mg d'oméprazole ne doivent pas être dépassées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Oméprazole 20 mg une fois par jour (atazanavir 400 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)Atazanavir (pris le matin) : 1 heure après l'oméprazole ASC Atazanavir ↓30 % (↓43 % ↓14 %) * Cmax Atazanavir ↓31 % (↓42 % ↓17 %) * Cmin Atazanavir ↓31 % (↓46 % ↓12 %) * * Comparé à l'atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour. La diminution d'ASC, Cmax et Cmin n'a pas été compensée quand la prise d'une dose augmentée d'atazanavir/ritonavir (400/100 mg une fois par jour) a été espacée de celle de l'oméprazole par un intervalle de 12 heures. Bien que non-étudiés, des résultats similaires sont attendus avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons. Cette diminution de l'exposition à l'atazanavir pourrait diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le mécanisme d'interaction consiste en une diminution de la solubilité d'atazanavir suite à l'augmentation du pH intra-gastrique avec les inhibiteurs de la pompe à protons.
Anti-acides
Antiacides et médicaments contenant des tampons antiacidesUne baisse des concentrations plasmatiques d'atazanavir est possible en cas de co-prescription d'atazanavir avec des antiacides, y compris des médicaments tamponnés, du fait d'une augmentation du pH gastrique induite par ces médicaments.L'atazanavir doit être administré 2 heures avant ou 1 heure après les antiacides ou des médicaments tamponnés.
ANTAGONISTES DES RECEPETEURS ALPHA-1-ADRENERGIQUES
AlfuzosineUne augmentation des concentrations d'alfuzosine est possible et peut induire une hypotension. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par atazanavir et/ou ritonavir.La co-administration de l'alfuzosine et de l'atazanavir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
ANTI-COAGULANTS
WarfarineLa co-administration avec atazanavir peut potentiellement augmenter ou diminuer les concentrations de la warfarine.Il est recommandé de surveiller étroitement l'International Normalised Ratio (INR) lors du traitement avec atazanavir, particulièrement en début de traitement.
ANTIEPILEPTIQUES
CarbamazépineAtazanavir peut augmenter les taux plasmatiques de carbamazépine par inhibition du CYP3A4. En raison de l'effet inducteur de la carbamazépine, une réduction des concentrations de l'atazanavir ne peut être exclue.La carbamazépine doit être utilisée avec précaution en association avec atazanavir. Si besoin, il convient de mesurer les concentrations sériques de carbamazépine et d'ajuster la posologie en fonction des résultats. Une surveillance étroite de la réponse virologique des patients doit être mise en place.
Phénytoine, phénobarbitalLe ritonavir peut réduire les taux plasmatiques de phénytoïne et/ou de phénobarbital par induction du CYP2C9 et du CYP2C19. En raison de l'effet inducteur de la phénytoïne / du phénobarbital, une réduction des concentrations de l'atazanavir ne peut être exclue.Le phénobarbital et la phénytoïne doivent être utilisés avec précaution en association avec atazanavir/ritonavir. Quand atazanavir/ritonavir est co-administré avec la phénytoïne ou le phénobarbital, un ajustement posologique de la phénytoïne ou du phénobarbital peut être nécessaire. Une surveillance étroite de la réponse virologique des patients doit être mise en place.
LamotrigineLa co-administration de la lamotrigine et d'atazanavir/ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de la lamotrigine par induction de l'UGT1A4.La lamotrigine doit être utilisée avec précaution en association avec atazanavir/ritonavir. Si besoin, il convient de mesurer les concentrations de lamotrigine et d'ajuster la posologie en fonction des résultats.
ANTICANCEREUX ET IMMUNOSUPRESSEURS
Anticancéreux
IrinotécanL'atazanavir inhibe l'UGT et peut interférer avec le métabolisme de l'irinotécan, avec pour conséquence une toxicité accrue de l'irinotécan.En cas de co-administration d'atazanavir avec l'irinotécan, les patients devront être soumis à une surveillance étroite pour des effets indésirables liés à l'irinotécan.
Immunosuppresseurs
Cyclosporine Tacrolimus SirolimusLes concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-administrés avec l'atazanavir du fait d'une inhibition du CYP3A4.Un suivi thérapeutique plus fréquent des concentrations de ces médicaments est recommandé jusqu'à la stabilisation des concentrations plasmatiques.
MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES
Antiarythmiques
Amiodarone,  Lidocaïnes systémiques, QuinidineLes concentrations de ces antiarythmiques peuvent être augmentées lorsqu'ils sont co-administrées avec l'atazanavir. Le mécanisme de l'interaction entre l'amiodarone ou la lidocaïne systémique et l'atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A. La quinidine possédant un index thérapeutique étroit est contre-indiquée du fait d'une inhibition potentielle du CYP3A par l'atazanavir.Une vigilance accrue est nécessaire ainsi que, si possible, un suivi des concentrations des antiarythmiques. L'utilisation concomitante de la quinidine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Inhibiteurs calciques
BépridilAtazanavir ne doit pas être utilisé en association avec les médicaments substrats du CYP3A4 qui possèdent un index thérapeutique étroit.La co-administration avec le bépridil est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications)
Diltiazem 180 mg une fois par jour (atazanavir 400 mg une fois par jour)ASC Diltiazem ↑125 % (↑109 % ↑141 %) Cmax Diltiazem ↑98 % (↑78 % ↑119 %) Cmin Diltiazem ↑142 % (↑114 % ↑173 %) ASC désacetyl-diltiazem ↑165 % (↑145 % ↑187 %) Cmax désacetyl-diltiazem ↑172 % (↑144 % ↑203 %) Cmin désacetyl-diltiazem ↑121 % (↑102 % ↑142 %) Aucun effet significatif sur les concentrations d'atazanavir n'a été observé. Il a été observé un allongement de l'espace PR maximum comparé à l'atazanavir seul. La co-administration du diltiazem et d'atazanavir /ritonavir n'a pas été étudiée. Le mécanisme de l'interaction diltiazem/atazanavir consiste en une inhibition du CYP3A4.Une réduction de 50 % de la dose initiale de diltiazem est recommandée, suivie d'une titration et d'une surveillance de l'ECG selon les besoins.
VérapamilLes concentrations sériques du vérapamil peuvent être augmentées par l'atazanavir du fait d'une inhibition du CYP3A4.Une vigilance est nécessaire lorsque le vérapamil est co-administré à l'atazanavir.
CORTICOSTEROIDES
Propionate de fluticasone intranasal 50 µg 4 fois par jour pendant 7 jours (ritonavir 100 mg gélules deux fois par jour)Les taux plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86 % (intervalle de confiance à 90 % : 82 % à 89 %). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide. Les effets d'une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4.La co-administration d'atazanavir/ritonavir et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométhasone) devra être envisagé et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, en cas d'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue.
DYSFONCTIONNEMENT ERECTILE
Inhibiteurs des PDE5
Sildénafil, tadalafil, vardénafilLe sildénafil, le tadalafil et le vardénafil sont métabolisés par le CYP3A4. La co-administration avec l'atazanavir peut entraîner une augmentation des concentrations de l'inhibiteur de la PDE5 et une augmentation des effets indésirables associés à l'inhibiteur de la PDE5, notamment hypotension, anomalies visuelles et priapisme. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4.Les patients doivent être informés de ces éventuels effets indésirables lors de l'utilisation des inhibiteurs de la PDE5 avec l'atazanavir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Voir aussi HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE dans ce tableau pour d'autres informations concernant la co-administration de l'atazanavir avec le sildénafil.
PHYTOTHERAPIE
Millepertuis (Hypericum perforatum)La co-administration de l'atazanavir avec du millepertuis peut entraîner une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atazanavir. Cet effet peut être dû à une induction du CYP3A4. Il y a un risque de perte d'efficacité thérapeutique et de développement de résistance (voir rubrique Contre-indications).La co-administration de l'atazanavir avec des produits contenant du millepertuis est contre-indiquée.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinyloestradiol 25 µg + norgestimate (atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour)ASC éthinyloestradiol ↓19 % (↓25 % ↓13 %) Cmax éthinyloestradiol ↓16 % (↓26 % ↓5 %) Cmin éthinyloestradiol ↓37 % (↓45 % ↓29 %) ASC Norgestimate ↑85 % (↑67 % ↑105 %) Cmax Norgestimate ↑68 % (↑51 % ↑88 %) Cmin Norgestimate ↑102 % (↑77 % ↑131 %) Tandis que la concentration d'éthinyloestradiol a été augmentée avec l'atazanavir administré seul, à cause de l'inhibition à la fois de l'UGT et du CYP3A4 par l'atazanavir, l'effet combiné d'atazanavir/ritonavir est une diminution des concentrations d'éthinyloestradiol liée à l'effet inducteur de ritonavir. L'augmentation de l'exposition au progestatif peut induire des effets indésirables (par exemple, résistance de l'insuline, dyslipidémie, acné et boutons) et, en conséquence, affecter l'observance.Si un contraceptif oral est administré avec atazanavir/ritonavir, il est recommandé que le contraceptif oral contienne au moins 30 µg d'éthinyloestradiol. De plus, le patient sera averti de la nécessité d'une observance stricte de ce schéma posologique contraceptif. La co-administration d'atazanavir/ritonavir et d'autres contraceptifs hormonaux ou des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n'a pas été étudiée et par conséquent doit être évitée. Une méthode alternative fiable de contraception est recommandée.
Ethinyloestradiol 35 µg + noréthindrone (atazanavir 400 mg une fois par jour)ASC éthinyloestradiol ↑48 % (↑31 % ↑68 %) Cmax éthinyloestradiol ↑15 % (↓1 % ↑32 %) Cmin éthinyloestradiol ↑91 % (↑57 % ↑133 %) ASC norethindrone ↑110 % (↑68 % ↑162 %) Cmax norethindrone ↑67 % (↑42 % ↑196 %) Cmin norethindrone ↑262 % (↑157 % ↑409 %) L'augmentation de l'exposition au progestatif peut entraîner des effets secondaires (tels que résistance à l'insuline, dyslipidémie, acné et saignements), pouvant ainsi affecter l'observance.
HYPOLIPIDEMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Simvastatine LovastatineLa simvastatine et la lovastatine sont principalement métabolisées par le CYP3A4 et l'administration conjointe à l'atazanavir peut entraîner une augmentation de leurs concentrations.La co-administration de la simvastatine ou de la lovastatine avec atazanavir est contre-indiquée compte tenu du risque accru de myopathie, incluant les rhabdomyolyses (voir rubrique Contre-indications).
AtorvastatineLe risque de myopathie incluant une rhabdomyolyse peut également être augmenté avec l'atorvastatine, qui est également métabolisée par le CYP3A4.La co-administration de l'atorvastatine avec atazanavir n'est pas recommandée. Si l'utilisation de l'atorvastatine est jugée indispensable, la dose la plus faible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance étroite des effets indésirables (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Pravastatine FluvastatineBien que non étudié, il existe un risque d'augmentation de l'exposition à la pravastatine ou à la fluvastatine en cas de co-administration avec les inhibiteurs de protéase. La pravastatine n'est pas métabolisée par le CYP3A4. La fluvastatine est partiellement métabolisée par le CYP2C9.La prudence est nécessaire en cas de co-administration.
AGONISTES BETA INHALES
SalmétérolLa co-administration avec atazanavir peut entraîner une augmentation des concentrations du salmétérol et une augmentation des effets indésirables liés au salmétérol. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir et/ou ritonavir.La co-administration de salmétérol avec atazanavir n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
OPIOIDES
Buprénorphine, une fois par jour, dose de maintien stable(atazanavir 300 mg une fois par jour associé à ritonavir 100 mg une fois par jour) ASC buprénorphine ↑67 % Cmax buprénorphine ↑37 % Cmin buprénorphine ↑69 % ASC norbuprénorphine ↑105 % Cmax norbuprénorphine ↑61 % Cmin norbuprénorphine ↑101 % Le mécanisme de l'interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 et de l'UGT1A1. Les concentrations d'atazanavir (quand il est administré avec du ritonavir)  n'ont pas été modifiées de manière significative.La co-administration avec atazanavir associé au ritonavir justifie un suivi clinique des effets sédatifs et cognitifs. Une réduction de la dose de buprénorphine peut être envisagée.
Méthadone, dose de maintien stable (atazanavir 400 mg une fois par jour)Aucun effet significatif sur les concentrations de méthadone n'a été observé. Sachant qu'il a été démontré qu'une faible dose de ritonavir (100 mg deux fois par jour) n'a pas d'effet significatif sur les concentrations de méthadone, il n'est pas attendu d'interaction si la méthadone est co-administrée avec de l'atazanavir au vu de ces données.Aucun ajustement posologique n'est nécessaire si la méthadone est co-administrée avec l'atazanavir.
HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE
Inhibiteurs de la PDE5
SildénafilLa co-administration avec atazanavir peut provoquer une augmentation des concentrations de l'inhibiteur de la PDE5 et une augmentation des effets indésirables liés à l'inhibiteur de la PDE5. Le mécanisme de cette interaction consiste en une inhibition du CYP3A4 par l'atazanavir et/ou le ritonavir.Il n'a pas été établi de dose tolérée et efficace pour le sildénafil quand il est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire, en cas de co-administration avec l'atazanavir. Le sildénafil, quand il est utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications).
SEDATIFS
Benzodiazepines
Midazolam TriazolamLe midazolam et le triazolam sont très largement métabolisés par le CYP3A4. La co-administration avec atazanavir peut entraîner une augmentation importante de la concentration de ces benzodiazépines. Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite sur la co-administration de l'atazanavir avec les benzodiazépines. Sur la base des données obtenues avec d'autres inhibiteurs du cytochrome CYP3A4, des concentrations plasmatiques de midazolam significativement plus élevées sont attendues quand celui-ci est administré par voie orale. Les données issues de l'utilisation concomitante du midazolam par voie parentérale avec d'autres inhibiteurs de la protéase suggèrent une augmentation possible, de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam.La co-administration de l'atazanavir avec du triazolam ou du midazolam administré par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications) alors que la prudence est requise en cas de co-administration d' atazanavir avec le midazolam administré par voie parentérale. En cas de co-administration de l'atazanavir et du midazolam administré par voie parentérale, celle-ci doit avoir lieu dans une unité de soins intensifs, ou une unité similaire, garantissant une étroite surveillance clinique et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement posologique doit être envisagé pour le midazolam, en particulier si plus d'une dose de midazolam est administrée.

En cas de retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Les mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses pourraient s'appliquer à l'exception :

·de la co-administration avec le ténofovir, le bocéprévir, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, les inhibiteurs de la pompe à protons, et la buprénorphine qui n'est pas recommandée,

·de la co-administration avec la famotidine qui n'est pas recommandée mais si nécessaire, l'atazanavir sans ritonavir peut être administré soit 2 heures après la prise de famotidine soit 12 heures avant. Aucune dose unique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose totale journalière ne doit pas dépasser 40 mg,

·des recommandations suivantes :

ola co-administration de voriconazole et d'atazanavir sans ritonavir peut modifier les concentrations d'atazanavir,

ola co-administration de fluticasone et d'atazanavir sans ritonavir peut augmenter les concentrations de fluticasone comparé à la fluticasone donnée seule,

osi une contraception orale est co-administrée avec atazanavir sans ritonavir, il est recommandé qu'elle ne contienne pas plus de 30 µg d'éthinyloestradiol,

oaucun ajustement de dose de lamotrigine n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

L'expérience d'un surdosage aigu de l'atazanavir chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 1200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d'effets symptomatiques gênants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Le traitement d'un surdosage d'atazanavir est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par ATAZANAVIR SANDOZ. Dans la mesure où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés pendant les traitements contenant ATAZANAVIR SANDOZ (voir rubrique Effets indésirables).

Grossesse

Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses menées à terme) n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'utilisation d'ATAZANAVIR SANDOZ associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel.

Dans l'essai clinique AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième trimestre. Six femmes sur 20 (30 %) recevant atazanavir/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21 (62 %) recevant atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182.

L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant pas l'atazanavir) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissons sur 20 (15 %) nés de femmes traitées par atazanavir/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20 %) nés de femmes traitées par atazanavir/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été rapporté chez les nouveaux nés.

Pour les recommandations posologiques voir rubrique Posologie et mode d'administration et pour les données pharmacocinétiques voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques.

Les conséquences de l'administration d'atazanavir associé au ritonavir à la mère pendant la grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période précédant l'accouchement, une surveillance accrue devrait être envisagée.

Allaitement

L'atazanavir a été détecté dans le lait maternel humain. En règle générale, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Forme : Gélule

Dosage : 300 mg

Contenance : 9000 mg ou 30 gélules ou 9 g

Laboratoire Titulaire : SANDOZ

Laboratoire Exploitant : SANDOZ


Forme pharmaceutique

Gélule.

Gélule opaque rouge et bleue de taille 00, imprimée à l'encre blanche avec l'inscription «300 mg» d'un côté.


Composition exprimée par Gélule

Principes Actifs :
  • Atazanavir (300 mg) (sous forme de sulfate)

Commentaire : Excipient à effet notoire : 138,00 mg de lactose monohydraté par gélule.


Excipients :
  • Contenu de la gélule :
    • Lactose monohydraté (Effet notoire)
    • Crospovidone Type A
    • Silice colloïdale anhydre
    • Magnésium stéarate
  • Enveloppe de la gélule :
    • Gélatine
    • Titane dioxyde
    • Indigotine
    • Fer oxyde rouge
  • Encre d'impression blanche :
    • Gomme laque
    • Titane dioxyde
    • Propylène glycol

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