BRAFTOVI 50 m,g gélule

L'encorafenib en association au binimetinib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).


  • Mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600

Le traitement par l'encorafenib en association au binimetinib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée d'encorafenib est de 450 mg (six gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu'il est associé au binimetinib.

Adaptation posologique

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement (voir Tableaux 1 et 2 ci-dessous).

Les recommandations de réduction de dose pour l'encorafenib sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Modifications de dose recommandées pour l'encorafenib (utilisé en association au binimetinib)

Niveau de doseDose d'encorafenib utilisé en association au binimetinib
Dose initiale450 mg une fois par jour
1re réduction de dose300 mg une fois par jour
2e réduction de dose200 mg une fois par jour
Réduction de dose suivanteIl existe des données limitées sur la réduction de la dose à 100 mg une fois par jour. L'Encorafenib devrait être interrompu de manière définitive si le patient ne peut pas tolérer une dose de 100 mg une fois par jour

L'administration d'encorafenib à une dose de 450 mg une fois par jour en monothérapie n'est pas recommandée. Si le binimetinib est temporairement interrompu, la dose d'encorafenib doit être réduite à 300 mg une fois par jour pendant la durée d'interruption du binimetinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration du résumé des caractéristiques du produit [RCP] du binimetinib) compte tenu de la moins bonne tolérance de l'encorafenib administré seul à la dose de 450 mg. Si le binimetinib est définitivement arrêté, l'encorafenib devrait être arrêté.

Si l'encorafenib est temporairement interrompu (voir le Tableau 2), le binimetinib doit être interrompu. Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le binimetinib doit également être définitivement arrêté.

Pour plus d'informations sur la posologie et les adaptations de doses recommandées pour le binimetinib, consultez la rubrique Posologie et mode d'administration du RCP du binimetinib.

Les adaptations posologiques en cas d'effets indésirables sont indiquées ci-dessous et dans le Tableau 2.

En cas de survenue de nouvelles tumeurs cutanées primitives : aucune modification de dose n'est requise pour l'encorafenib.

En cas de survenue de nouvelles tumeurs non cutanées primitives positives à la mutation RAS : l'arrêt définitif du traitement par encorafenib et binimetinib doit être envisagé.

Si des toxicités liées au traitement surviennent, dans ce cas l'encorafenib et le binimetinib doivent être simultanément réduits, interrompus ou définitivement arrêtés. Les exceptions nécessitant des adaptations posologiques uniquement pour le binimetinib (effets indésirables principalement liés au binimetinib) sont : un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse et une maladie thromboembolique veineuse.

Si l'une de ces toxicités se produit, consultez la rubrique Posologie et mode d'administration du RCP du binimetinib pour connaître les instructions d'adaptation posologique du binimetinib.

Tableau 2 : Adaptations posologiques recommandées pour l'encorafenib (utilisé en association au binimetinib) pour certains effets indésirables

Sévérité des effets indésirablesaEncorafenib
Réactions cutanées

L'encorafenib doit être maintenu. Si l'éruption cutanée s'aggrave ou ne s'améliore au bout de 2 semaines de traitement, l'encorafenib doit être interrompu jusqu'à une amélioration à un grade 0 ou 1, puis repris à la même dose.

L'encorafenib doit être interrompu jusqu'à une amélioration à un grade 0 ou 1 et repris à la même dose s'il s'agit de la première survenue ou alors repris à une dose réduite s'il s'agit d'une récidive de grade 3.

L'encorafenib doit être définitivement arrêté.
Érythrodysesthésie palmo-plantaire

L'encorafenib doit être maintenu et des traitements d'appoint tels que des traitements locaux doivent être instaurés 2 semaines, l'encorafenib doit être interrompu jusqu'au retour à un grade 0 ou 1 puis repris à la même dose ou à une dose réduite.

L'encorafenib doit être interrompu et des traitements d'appoint tels que des traitements locaux doivent être instaurés et l'état du patient doit être réévalué toutes les semaines
Uvéite comprenant iritis et iridocyclite

En cas d'uvéite de grade 1 ou 2 n'ayant pas répondu à un traitement oculaire spécifique (tel qu'un traitement local) ou en cas d'uvéite de grade 3, l'encorafenib doit être interrompu et un contrôle ophtalmologique doit être répété dans les 2 semaines.

L'encorafenib doit être définitivement arrêté et un suivi avec contrôle ophtalmologique doit être réalisé.
Allongement de l'intervalle QTc

L'encorafenib doit être interrompu (consulter la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi concernant la surveillance du QTc). L'encorafenib doit être repris à une dose réduite dès lors que l'intervalle QTcF ≤ 500 ms.

L'encorafenib doit être définitivement arrêté au-delà d'une récidive.

L'encorafenib doit être définitivement arrêté (consulter la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi
allongement > 60 ms parconcernant la surveillance du QTc).
rapport à sa valeur avant
traitement
  • Grade 2

  • Grade 3

  • Grade 4

  • Grade 2

  • En l'absence d'amélioration malgré ces mesures dans les

  • Grade 3

  • L'encorafenib doit être repris soit à la même dose ou soit à une dose réduite une fois revenu à un grade 0 ou 1.

  • Grade 1 à 3

  • En cas d'uvéite de grade 1 qui s'améliore au grade 0, le traitement doit être repris à la même dose.

  • En cas d'uvéite de grade 2 ou 3 qui s'améliore à un grade 0 ou 1, le traitement doit être repris à une dose réduite.

  • En l'absence d'amélioration après 6 semaines, le contrôle ophtalmologique doit être répété et l'encorafenib doit être définitivement arrêté.

  • Grade 4

  • QTcF > 500 ms et allongement ≤ 60 ms par rapport à la valeur avant traitement

  • QTcF > 500 ms et

Sévérité des effets indésirablesaEncorafenib
Anomalies biologiques hépatique
- ≤ 5x la limite supérieure de la normale (LSN)L'encorafenib doit être maintenu.
LSN)L'encorafenib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum.

L'encorafenib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. Ou alors l'encorafenib doit être définitivement arrêté.
LSN)L'arrêt définitf de l'encorafenib devra être envisagé.
la LSN)L'encorafenib doit être définitivement arrêté.
  • Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) de grade 2 > 3x

  • En l'absence d'amélioration dans les 4 semaines, l'encorafenib doit être interrompu jusqu'au retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales/avant traitement puis repris à la même dose.

  • Premier épisode de grade 3 (ASAT ou ALAT > 5x la limite supérieure de la normale et bilirubine plasmatique > 2x la

  • En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite.

  • En l'absence d'amélioration, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.

  • Premier épisode de grade 4 (ASAT ou ALAT > 20x la LSN)

  • En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite.

  • En l'absence d'amélioration, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.

  • Récidive de grade 3 (ASAT ou ALAT > 5x la limite supérieure de la normale ou bilirubine plasmatique > 2x la

  • Récidive de grade 4 (ASAT ou ALAT > 20x

a Critères communs de terminologie de l'institut national contre le cancer pour les événements

indésirables (« National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events », NCI CTCAE) version 4.03

Tableau 3 : Adaptations posologiques recommandées pour l'encorafenib (utilisé en association au binimetinib) pour d'autres effets indésirables

Sévérité des effets indésirablesEncorafenib

L'encorafenib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum.

L'encorafenib doit être interrompu pendant 4 semaines au maximum. Ou alors, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.

L'arrêt définitif de l'encorafenib devra être envisagé.

L'encorafenib doit être définitivement arrêté.
  • Effets indésirables de grade 2 récidivants ou mal tolérés

  • Premier épisode d'effet indésirable de grade 3

  • En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite.

  • En l'absence d'amélioration, l'encorafenib doit être définitivement arrêté

  • Premier épisode d'effet indésirable de grade 4

  • En cas de retour à un grade 0 ou 1 ou aux valeurs initiales, il doit être repris à une dose réduite.

  • En l'absence d'amélioration, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.

  • Récidive d'effets indésirables de grade 3

  • Récidive d'effets indésirables de grade 4

Durée du traitement

Il convient de continuer le traitement jusqu'à ce que le patient n'en tire plus de bénéfice ou en cas de survenue d'une toxicité inacceptable.

Omissions de doses

En cas d'oubli d'une dose d'encorafenib, la dose d'encorafenib ne doit pas être prise s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la prochaine dose prévue.

Vomissement

En cas de vomissements après l'administration d'encorafenib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et prendra la prochaine dose comme initialement prévu.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère peuvent être davantage exposés à l'encorafenib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'administration d'encorafenib doit être effectuée avec précaution à une dose réduite de 300 mg une fois par jour chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Aucune posologie ne peut être recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pughou sévère (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée selon une analyse pharmacocinétique (PK) de population. Aucune donnée clinique n'est disponible avec l'encorafenib administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Par conséquent, la nécessité éventuelle d'un ajustement de la dose ne peut pas être déterminée. L'encorafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Le Braftovi s'administre par voie orale. Les gélules s'avalent entières avec de l'eau. Elles peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. Il faut éviter l'administration concomitante d'encorafenib et de jus de pamplemousse (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

INFORMEZ IMMEDIATEMENT un MEDECIN en cas de :
- Sensation de vertige, de fatigue ou d'étourdissement, essoufflement, impression que le cœur bat très fort, rapidement ou irrégulièrement, gonflement des jambes.
- Vision trouble, perte de la vision ou autres changements de la vision (par ex. points colorés dans la vision), halo (voir un contour flou autour des objets), douleur, œdème ou rougeur oculaires.
- Maux de tête, vertiges ou faiblesse, toux avec crachats de filets de sang ou des caillots de sang, vomi contenant du sang ou qui ressemble à du « marc de café », selles rouges ou noires qui ressemblent à du goudron, présence de sang dans l'urine, douleur à l'estomac (abdominale), saignement vaginal inhabituel.
- Douleurs, crampes, raideurs ou spasmes musculaires, urine foncée.

- Modifications de la peau : nouvelle verrue, peau irritée ou grosseur rougeâtre qui saigne ou ne cicatrise pas ou changement de taille ou de couleur d'un grain de beauté.
FEMMES EN AGE DE PROCREER : utiliser une contraception efficace pendant le traitement par encorafenib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. En cas de recours à une contraception hormonale, il est conseillé d'utiliser une méthode alternative ou supplémentaire telles qu'une méthode barrière (un préservatif, par exemple).
OUBLI d'une dose :
la dose d'encorafenib ne doit pas être prise s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la prochaine dose prévue.
VOMISSEMENT : en cas de vomissement peu après la prise du comprimé le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et prendra la prochaine dose comme initialement prévu.
MAINTENIR une bonne hydratation pendant le traitement.

PRUDENCE en cas de consommation de millepertuis (Hypericum perforatum).
NE PAS boire de jus de pamplemousse pendant le traitement.
NE PAS CONDUIRE DE VEHICULES OU UTILISER DE MACHINES en cas de troubles de la vision ou de tout autre effet indésirable qui pourrait nuire à leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) en association au binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) a été évaluée chez 274 patients atteints d'un mélanome métastatique ou non résécable porteur d'une mutation BRAF V600 (ci-après désignés comme l'ensemble de la population COMBO450), selon deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLG818X2109) et une étude de phase III (CMEK162B230, partie 1).

À la dose recommandée (n = 274) chez les patients atteints d'un mélanome métastatique ou non résécable, les effets indésirables les plus fréquents (> 25 %) survenus chez les patients traités par l'encorafenib administré en association au binimetinib étaient les suivants : fatigue, nausées, diarrhée, vomissements, décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, douleurs abdominales, arthralgies, CPK plasmatiques augmentées et myalgies.

L‘innocuité de l'encorafenib (300 mg pris oralement une fois par jour) en association avec du binimetinib (45 mg pris oralement deux fois par jour) a été évaluée chez 257 patients atteints d'un mélanome métastatique ou non non résécable porteur d'une mutation BRAF V600 (ci-après dénommés la population Enco 300), basée sur l'étude de phase III (CMEK162B2301, Partie 2). Les effets indésirables les plus fréquents (> 25 %) observes chez les patients traités à 300 mg d'encorafenib administrés avec du binimetinib étaient la fatigue, la nausée et la diarrhée.

Le profil de sécurité de l'encorafenib en monothérapie (300 mg oralement une fois par jour) repose sur les données provenant de 217 patients atteints d'un mélanome métastatique ou non résécable porteur d'une mutation BRAF V600 (ci-après désignées comme l'ensemble de la population Enco 300). Les effets indésirables les plus fréquents (> 25 %) rapportés avec l'encorafenib 300 étaient les suivants : hyperkératose, alopécie, érythrodysesthésie palmo-plantaire, fatigue, rash, arthralgies, sécheresse cutanée, nausées, myalgies, céphalées, vomissements et prurit.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et les conventions de fréquence suivantes : très fréquent (1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre décroissant de sévérité.

Tableau 4 : Effets indésirables

FréquenceEncorafenib en monothérapie 300 mg (n = 217)Encorafenib 450 mg en association au binimetinib (n = 274)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Très fréquentPapillome cutané* Nævus mélanocytaire
FréquentCEC a Nouveau mélanome primitif*CECa Carcinome basocellulaire* Papillome cutané*
Peu fréquentCarcinome basocellulaire
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Anémie
Affections du système immunitaire
FréquentHypersensibilitébHypersensibilitéb
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquentBaisse de l'appétit
Affections psychiatriques
Très fréquentInsomnie
Affections du système nerveux
Très fréquentCéphalées* Neuropathie périphérique* Dysgueusie*Neuropathie périphérique* Sensations vertigineuses* Céphalées*
FréquentParésie facialeDysgueusie*
Peu fréquent
Parésie faciale
Affections oculaires
Très fréquent
Troubles visuels* Décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR)*
Fréquent
Uvéite*
Peu fréquentUvéite*
Affections cardiaques
FréquentTachycardie supraventriculairedDVGh
Affections vasculaires
Très fréquent
Hémorragiei Hypertension*
Fréquent
Maladie thromboembolique veineuse j
Affections gastro-intestinales
Très fréquentNausées Vomissements* ConstipationNausées Vomissements* Constipation Douleur abdominale* Diarrhée*
Fréquent
Colitek
Peu fréquentPancréatite*Pancréatite*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquentÉrythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) Hyperkératose* Rash* Sécheresse cutanée* Prurit* Alopécie* Érythèmee Hyperpigmentation cutanée*Hyperkératose* Rash* Sécheresse cutanée* Prurit* Alopécie*
FréquentDermatite acnéiforme* Exfoliation cutanéef Photosensibilité*Dermatite acnéiforme* Érythrodysesthésie palmo- plantaire (EPP) Érythème* Panniculite* Photosensibilité*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquentArthralgies* Myalgieg Douleurs aux extrémités DorsalgieArthralgies* Troubles musculaires/myalgiesl Douleurs aux extrémités Dorsalgie
FréquentArthrite*
Peu fréquent
Rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
FréquentInsuffisance rénale*Insuffisance rénale*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquentFatigue* Fièvre*Fatigue* Fièvre* Œdème périphériquem
Investigations
Très fréquentGamma-glutamyltransférase (GGT) augmentée*Créatine phosphokinase sanguine augmentée Gamma-glutamyltransférase (GGT) augmentée* Transaminase augmentée*
FréquentTransaminase augmentée* Créatinine sanguine augmentée* Lipase augmentéePhosphatase alcaline sanguine augmentée Créatinine sanguine augmentée* Amylase augmentée Lipase augmentée
Peu fréquentAmylase augmentée

Noms composés qui comprenaient plusieurs Termes Préférés

a Comprend kératoacanthome, carcinome épidermoïde, carcinome épidermoïde de la lèvre et carcinome épidermoïde de la peau

b Comprend œdème de Quincke, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité, vascularite allergique et urticaire

c Comprend trouble lié au nerf facial, paralysie faciale, parésie faciale

d Comprend extrasystoles, tachycardie sinusale, extrasystoles supraventriculaires, tachyarythmie, tachycardie

e Comprend érythème, érythème généralisé, érythème plantaire

f Comprend dermatite exfoliatrice, exfoliation cutanée, rash avec exfoliation

g Comprend myalgies, fatigue musculaire, lésions musculaires, spasme musculaire, fatigue musculaire

h Comprend dysfonction ventriculaire gauche, fraction d'éjection diminuée, insuffisance cardiaque et fraction d'éjection anormale

i Comprend hémorragie à différents sites y compris hémorragie cérébrale

j Comprend embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, embolie, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle et thrombose

k Comprend colite, colite ulcéreuse, entérocolite et proctite

l Comprend myalgie, faiblesse musculaire, spasme musculaire, lésions musculaires, myopathie, myosite

m Comprend rétention hydrique, œdèmes périphériques, œdèmes localisés

Lorsque l'encorafenib était administré à une dose de 300 mg une fois par jour en association avec 45 mg de binimetinib deux fois par jour (Combo 300) dans l'étude CMEK162B2301-Partie 2, la catégorie de fréquence des effets indésirables était inférieure comparée à l'ensemble de la population Combo 450 pour les effets indésirables suivants : anémie, neuropathie périphérique, hémorragie, hypertension, prurit (commun) ; et colite, amylase accrue et lipase accrue (peu commun).

Description de certains effets indésirables

Tumeurs cutanées

Carcinome épidermoïde cutané (CEC)

Dans l'ensemble de la population COMBO450, des CEC, y compris les kératoacanthomes, ont été observés chez 3,3 % des patients (9/274). Le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 6,5 mois (allant de 1,0 à 22,8 mois).

Dans l'ensemble de la population Enco 300, des CEC ont été rapportés chez 7,4 % des patients (16/217). Pour les patients de l'étude de phase III (CMEK162B2301) qui ont développé un CEC, le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 2,3 mois (allant de 0,3 à 12,0 mois).

Nouveau mélanome primitif

Dans l'ensemble de la population Enco 300, des événements de nouveaux mélanomes primitifs se sont produits chez 4,1 % des patients (9/217) et ont été déclarés comme étant de grade 1 chez 1,4 % des patients (3/217), de grade 2 chez 2,1 % des patients (4/217), de grade 3 chez 0,5 % des patients et de grade 4 chez 0,5 % des patients.

Atteintes oculaires

Dans l'ensemble de la population COMBO450, une uvéite a été rapportée chez 4,4 % des patients (12/274). Elle était de grade 1 chez 0,4 % des patients (1/274), de grade 2 chez 3,6 % (10/274) et de grade 3 chez 0,4 % (1/274). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez 21,5 % des patients (59/274). L'uvéite et les défauts visuels se sont généralement avérés réversibles.

Un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine a été relevé chez 29,6 % (81/274) des patients, de grade 1 ou 2 pour la plupart, tandis que 1,8 % (5/274) d'entre eux manifestaient des événements de grade 3.

Au cours de l'étude CMEK162B2301-Partie 2, dans le bras Combo 30, un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine a été observé chez 12,5 % (32/257) des patients dont 0,4 % (1/257) manifestaient des événements de grade 4.

Dysfonction ventriculaire gauche

Une DVG a été rapporté lorsque l'encorafenib était utilisé en association au binimetinib (voir rubrique Effets indésirables du RCP du binimetinib).

Hémorragie

Des événements hémorragiques ont été observés chez 17,9 % des patients (49/274) dans l'ensemble de la population COMBO450. La plupart des événements étaient des événements de grade 1 ou 2

(14,6 %) et 3,3 % étaient de grade 3-4. Peu de patients ont nécessité des interruptions ou des réductions de dose (0,7 %, soit 2/274). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1,1 % des patients (3/274). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient hématurie chez 3,3 % des patients (9/274), rectorragie chez 2,9 % des patients (8/274) et hématochézie chez 2,9 % des patients (8/274). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès a été rapportée chez un patient. Une hémorragie cérébrale a été rapportée chez 1,5 % des patients (4/274), d'évolution fatale chez 3 patients. Tous les événements sont survenus dans le contexte de nouvelles métastases cérébrales ou de métastases cérébrales évolutives.

Dans l'étude CMEK162B2301-Partie 2, dans le bras Combo 300, des événements hémorragiques ont été observés chez 6,6 % (17/257) des patients et étaient de grade 3-4 chez 1,6 % (4/257) des patients.

Hypertension

L'hypertension a été rapportée lorsque l'encorafenib était utilisé en association au binimetinib (voir rubrique Effets indésirables du RCP du binimetinib).

Maladie thromboembolique veineuse

Une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) a été rapportée lorsque l'encorafenib était utilisé en association au binimetinib (voir rubrique Effets indésirables du RCP du binimetinib).

Pancréatite

L'augmentation des enzymes pancréatiques, généralement asymptomatique, a été rapportée dans l'ensemble de la population COMBO450. L'augmentation de l'amylase et de la lipase ont été rapportées, respectivement, chez 3,3 % (9/274) et 5,1 % (14/274) des patients. La pancréatite a été rapportée chez 0,7 % des patients (2/274). Chez ces deux patients, il s'agissait d'événements de grade 3. La pancréatite a conduit à l'interruption ou à l'ajustement de la dose chez 0,4 % des patients (1/274).

Réactions cutanées 

Rash

Dans l'ensemble de la population COMBO450, un rash est survenu chez 19,7 % des patients (54/274). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 0,7 % des patients (2/274). Le rash a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 0,4 % des patients (1/274) et à une interruption ou une modification de la dose chez 1,1 % des patients (3/274).

Dans l'ensemble de la population Enco 300, un rash a été rapporté chez 43,3 % des patients (94/217). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 4,6 % des patients (10/217). Le rash a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 0,5 % des patients (1/217) et à une interruption ou une modification de la dose chez 7,4 % des patients (16/217).

Érythrodysesthésie palmo-plantaire

Dans l'ensemble de la population COMBO450, une érythrodysesthésie palmo-plantaire a été rapportée chez 6,2 % des patients (17/274). Tous les effets de type érythrodysesthésie palmo-plantaire étaient soit de grade 1 (3,3 %), soit de grade 2 (2,9 %). Une interruption ou une modification de la dose a eu lieu chez 1,1 % des patients (3/274).

Dans le bras Combo 300 de la partie 2 de l'étude pivot, l'érythrodysesthésie palmo-plantaire a été observée chez 3,9 % (10/257) des patients et était de grade 3 chez 0,4 % (1/257) des patients.

Dans l'ensemble de la population Enco 300, une érythrodysesthésie palmo-plantaire a été rapportée chez 51,6 % des patients (112/217). La plupart des événements étaient légers à modérés : de grade 1 chez 12,4 % des patients (27/217), de grade 2 chez 26,7 % (58/217) et de grade 3 chez 12,4 % des patients (27/217). L'érythrodysesthésie palmo-plantaire a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 4,1 % des patients (9/217) et à une interruption ou une modification de la dose chez 23,0 % des patients (50/217).

Dermatite acnéiforme

La dermatite acnéiforme a été rapportée lorsque l'encorafenib était utilisé en association au binimetinib (voir la rubrique Effets indésirables du RCP du binimetinib).

Photosensibilité

Dans l'ensemble de la population COMBO450, une photosensibilité a été observée chez 4,0 % des patients (11/274). La plupart des événements étaient de grade 1 à 2, et de grade 3 chez 0,4 % des patients (1/274) et aucun événement n'a conduit à un arrêt définitif du traitement. Une interruption ou une modification de la dose a été rapportée chez 0,4 % des patients (1/274).

Dans l'ensemble de la population Enco 300, la photosensibilité a été observée chez 4,1 % des patients (9/217). La plupart des événements étaient de grade 1 à 2. Aucun événement n'a requis d'arrêt définitif, de modification ou d'interruption de la dose.

Parésie faciale

Dans l'ensemble de la population COMBO450, la parésie faciale a été observée chez 0,7 % des patients (2/274), dont des événements de grade 3 chez 0,4 % (1/274) des patients. Les événements étaient réversibles et aucun n'a entraîné l'arrêt définitif du traitement. Une interruption ou une modification de la dose a été rapportée chez 0,4 % des patients (1/274).

Dans l'ensemble de la population Enco 300, la parésie faciale a été observée chez 7,4 % des patients (16/217). La plupart des événements étaient légers à modérés : de grade 1 chez 2,3 % des patients (5/217), de grade 2 chez 3,7 % des patients (8/217) et de grade 3 chez 1,4 % des patients (3/217). Le délai médian de survenue de la parésie faciale était de 0,3 mois (de 0,1 à 12,1 mois). La parésie faciale était généralement réversible et a mené à un arrêt définitif du traitement chez 0,9 % des patients (2/217). Une interruption ou une modification de la dose a été observée chez 3,7 % des patients (8/217) et le traitement symptomatique dont les corticostéroïdes a été observé chez 5,1 % des patients (11/217).

Élévation de la CPK et rhabdomyolyse

Une élévation de la CPK et une rhabdomyolyse sont survenues lorsque l'encorafenib était utilisé en association au binimetinib (voir la rubrique Effets indésirables du RCP du binimetinib).

Insuffisance rénale

Dans l'ensemble de la population COMBO450, une augmentation de la créatinine sanguine notamment légère et asymptomatique, de grade 1, a été observée chez 6,2 % (17/274) des patients du bras COMBO450. La fréquence d'une hausse de grade 3 ou 4 était de 0,7 % (2/274). Des événements à type de défaillance rénale, dont atteinte rénale aiguë et insuffisance rénale, ont été signalés chez 3,3 % (9/274) des patients traités par l'encorafenib et le binimetinib avec des événements de grade 3 ou 4 chez 2,2 % des patients (6/274). L'insuffisance rénale était, de façon générale, réversible avec une interruption de la dose, une réhydratation et d'autres mesures générales à visée symptomatique.

Anomalies biologiques hépatiques

L'incidence des anomalies biologiques hépatiques rapportées dans la population COMBO450 est indiquée ci-dessous :

Augmentation des transaminases . 15,7 % (43/274) tous grades confondus - Grade 3-4 : 5,5 % (15/274)

Augmentation des GGT : 14,6 % (40/274) tous grades confondus - Grade 3-4 : 8,4 % (23/274)

Dans l'étude CMEK162B2301-Partie 2, dans le bras Combo 300, l'incidence d'anomalies biologiques hépatiques était comme suit :

Augmentation des transaminases : 13,2 % (34/257) tous grades confondus - Grade 3-4 : 5,4 % (14/257)

Augmentation des GGT : 14,0 % (36/257) tous grades confondus - Grade 3-4 : 4,7 % (12/257)

Affections gastro-intestinales

Dans l'ensemble de la population Combo 450, une diarrhée a été rapportée chez 38 % des patients (104/274) et était de grade 3/4 chez 3,3 % des patients (9/274). La diarrhée a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 0,4 % des patients et à une interruption ou une modification de la dose chez 4,4 % des patients.

Une constipation de grade 1 ou 2 est survenue chez 24,1 % des patients (66/274). Une douleur abdominale a été rapportée chez 27,4 % des patients (75/274) et était de grade 3 chez 2,6 % des patients (7/274). Des nausées sont survenues chez 41,6 % des patients (114/274) avec un grade 3 ou 4 observé chez 2,6 % des patients (7/274). Des vomissements sont survenus chez 28,1 % des patients (77/274) avec un grade 3 ou 4 rapporté chez 2,2 % des patients (6/274).

Dans l'étude CMEK162B2301-Part 2, dans le bras Combo 300, la nausée a été observée chez 27,2 % (70/257) des patients et était de grade 3 chez 1,6 % (4/257) des patients. Des vomissements ont été observés chez 15,2 % (39/257) des patients et étaient de grade 3 chez 0,4 % (1/257) des patients. Une diarrhée est survenue chez 28,4 % (73/257) des patients et était de grade 3 chez 1,6 % (4/257) des patients.

Les affections gastro-intestinales ont généralement été traitées selon les thérapies usuelles.

Anémie

Dans l'ensemble de la population Combo 450, une anémie a été rapportée chez 19,7 % des patients (54/274) ; 4,7 % des patients (13/274) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L'anémie n'a pas entraîné d'arrêt du traitement et a nécessité une interruption ou une modification de dose chez 1,5 % des patients (4/274).

Dans l'étude CMEK162B2301-Partie 2, dans le bras Combo 300, anémie était observée chez 9,7 % (25/257) des patients et était de grade 3-4 chez 2,7 % (7/257) des patients.

Céphalée

Dans l'ensemble de la population Combo 450, une céphalée s'est produite chez 21,5 % (59/274) des patients et était de grade 3 chez 1,5 % (4/274) des patients.

Dans l'étude CMEK162B2301-Partie 2, dans le bras Combo 300, une céphalée a été signalée chez 12,1 % (31/257) des patients et était de grade 3 chez 0,4 % (1/257) des patients.

Fatigue

Dans l'ensemble de la population Combo 450, la fatigue a été rapportée par 43,8 % (120/274) des patients dont 2,9 % (8/274) ont signalé une fatigue de grade 3.

Dans l'étude CMEK162B2301-Partie 2, dans le bras Combo 300, la fatigue a été observée chez 33,5 % (86/257) des patients dont 1,6 % (4/257) a rapporté une fatigue de grade 3-4.

Populations spéciales

Personnes âgées

Parmi les patients traités par COMBO450 (n = 274), 194 patients (70,8 %) étaient âgés de moins de 65 ans, 65 patients (23,7 %) étaient âgés de 65 à 74 ans et 15 patients (5,5 %) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l'efficacité du produit n'a été mise en évidence entre les personnes âgées (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes. La proportion de patients ayant présenté des évènements indésirables (EI) et évènements indésirables graves (EIG) était similaire chez les patients âgés <65 ans et chez ceux âgés de 65 ans ou plus. Les évènements indésirables les plus fréquents rapportés avec une plus grande incidence chez les patients âgés de 65 ans ou plus comparés à ceux rapportés chez les patients âgés de moins de 65 ans comprenaient : diarrhée, prurit, élévation de la gamma-glutamyl-transférase et de la phosphatase alcaline sanguine. Dans le groupe de patients âgés de 75 ans ou plus, de faible effectif (n=15), les patients étaient plus susceptibles de présenter des évènements indésirables graves et des évènements indésirables conduisant à un arrêt définitif du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.


  • Papillome cutané
  • Naevus mélanocytaire
  • Carcinome épidermoïde cutané
  • Kérato-acanthome
  • Carcinome épidermoïde
  • Carcinome épidermoïde de la cavité buccale
  • Carcinome épidermoïde de la lèvre
  • Nouveau mélanome primitif
  • Carcinome basocellulaire
  • Anémie
  • Hypersensibilité
  • Oedème de Quincke
  • Hypersensibilité médicamenteuse
  • Vascularite allergique
  • Urticaire
  • Baisse de l'appétit
  • Insomnie
  • Céphalée
  • Neuropathie périphérique
  • Dysgueusie
  • Sensation vertigineuse
  • Parésie faciale
  • Trouble du nerf facial
  • Paralysie faciale
  • Trouble visuel
  • Décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien
  • Uvéite
  • Tachycardie supraventriculaire
  • Extrasystole
  • Tachycardie sinusale
  • Extrasystole supraventriculaire
  • Tachyarythmie
  • Tachycardie
  • Dysfonction ventriculaire gauche
  • Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
  • Insuffisance cardiaque par réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
  • Hémorragie
  • Hémorragie cérébrale
  • Hypertension
  • Maladie thrombo-embolique veineuse
  • Embolie pulmonaire
  • Thrombose veineuse profonde
  • Embolie
  • Thrombophlébite
  • Thrombophlébite superficielle
  • Thrombose
  • Nausée
  • Vomissement
  • Constipation
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Colite
  • Colite ulcéreuse
  • Entérocolite
  • Proctite
  • Pancréatite
  • Erythrodysesthésie palmoplantaire
  • Hyperkératose
  • Rash cutané
  • Sécheresse cutanée
  • Prurit cutané
  • Alopécie
  • Erythème cutané
  • Erythème généralisé
  • Erythème plantaire
  • Hyperpigmentation cutanée
  • Dermatite acnéiforme
  • Exfoliation cutanée
  • Dermatite exfoliatrice
  • Rash exfoliant
  • Photosensibilité
  • Erythème
  • Panniculite
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Faiblesse musculaire
  • Affection musculaire
  • Spasme musculaire
  • Fatigue musculaire
  • Myopathie
  • Myosite
  • Douleur aux extrémités
  • Dorsalgie
  • Troubles musculaires
  • Arthrite
  • Rhabdomyolyse
  • Insuffisance rénale
  • Fatigue
  • Fièvre
  • Oedème périphérique
  • Rétention hydrique
  • Oedème localisé
  • Gamma-glutamyl transférases augmentées
  • Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine
  • Augmentation des transaminases
  • Augmentation de la créatinine sanguine
  • Lipase augmentée
  • Elévation de la phosphatase alcaline sanguine
  • Augmentation de l'amylase sanguine
  • Vision trouble
  • Baisse de l'acuité visuelle
  • Hématurie
  • Rectorragie
  • Hématochézie
  • Hémorragie fatale
  • Elévation des enzymes pancréatiques
  • Altération rénale aiguë
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

LISTE:

  • Hypersensibilité encorafenib
  • Absence de contraception efficace non hormonale
  • Allaitement
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'encorafenib doit être utilisé en association au binimetinib. Pour davantage d'informations sur les mises en garde et précautions associées au traitement par binimetinib, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi du RCP du binimetinib.

Détermination du statut mutationnel BRAF

Avant toute administration de l'encorafenib en association au binimetinib, les patients doivent être porteurs de la mutation BRAF V600 confirmée par un test validé. L'efficacité et la sécurité de l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients porteurs de tumeurs exprimant les mutations BRAF V600E et V600K. L'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome malin non porteur de la mutation BRAF.

L'encorafenib en association au binimetinib chez les patients qui ont progressé sous traitement parinhibiteur de BRAF

Il existe peu de données sur l'utilisation de l'encorafenib en association au binimetinib chez les patients ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF administré pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAF V600. Ces données indiquent que l'efficacité de l'association serait inférieure chez ces patients.

L'encorafenib en association au binimetinib chez les patients présentant des métastases cérébrales Les données d'efficacité chez les patients avec un mélanome BRAF V600 muté présentant des métastases cérébrales traités par l'encorafenib en association avec binimetinib sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)

Une dysfonction ventriculaire gauche définie comme une diminution symptomatique ou asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche peut survenir lorsque l'encorafenib est utilisé en association au binimetinib.

Il est recommandé d'évaluer la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiographie ou scintigraphie myocardique (MUGA) avant d'initier le traitement par encorafenib et binimetinib, un mois après le début du traitement, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement, si cliniquement indiqué. En cas de DVG pendant le traitement, consultez la rubrique Posologie et mode d'administration du RCP du binimetinib.

La sécurité de l'encorafenib en association au binimetinib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à 50 %, ou alors inférieure à la limite inférieure de la normale selon les valeurs de références de l'hôpital. Par conséquent, chez ces patients, le binimetinib doit être utilisé avec précaution et, en cas de dysfonction ventriculaire gauche symptomatique, de FEVG de grade 3-4 ou de diminution d'au moins 10 % en valeur absolue, de la FEVG par rapport à la valeur initiale, le binimetinib et l'encorafenib doivent être définitivement arrêtés et la FEVG doit être ré- évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.

Hémorragie

Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration d'encorafenib (voir rubrique Effets indésirables). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥ 3 doit être prise en charge avec l'interruption de la dose ou en l'arrêt définitif du traitement (voir Tableau 3 à la rubrique Posologie et mode d'administration) et selon le tableau clinique.

Toxicités oculaires

Des toxicités oculaires, incluant des uvéites, des iritis et des iridocyclites, peuvent se produire lors de l'administration d'encorafenib. Le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine a également été rapporté chez les patients traités par encorafenib en association au binimetinib (voir rubrique Effets indésirables). À chaque visite, les symptômes visuels doivent être évalués chez les patients. Si des symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles de la vision, notamment une baisse de la vision centrale, une vision trouble ou une perte de la vue, sont identifiés, il est recommandé de procéder rapidement à un examen ophtalmologique.

En cas de survenue d'une uvéite, y compris d'une iridocyclite et d'une iritis pendant le traitement, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Si pendant le traitement le patient développe un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) ou une occlusion de la veine de la rétine (OVR), voir la rubrique Posologie et mode d'administration du RCP du binimetinib pour plus d'informations.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez les patients traités par des inhibiteurs de BRAF. Il n'a pas été conduit d'étude dédiée de l'intervalle QT visant à évaluer le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par l'encorafenib.

Globalement, les résultats suggèrent que l'encorafenib administré seul est susceptible de provoquer de légères augmentations de la fréquence cardiaque. Les résultats des études groupées de l'encorafenib en association au binimetinib administrés aux doses recommandées et d'une étude d'encorafenib seul, suggèrent que l'encorafenib peut entraîner de légers allongements de l'intervalle QTc (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les données sont insuffisantes pour exclure un allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif dépendant de l'exposition systémique.

En raison du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT, il est recommandé de corriger les anomalies électrolytiques sériques, notamment celles du magnésium et du potassium, de contrôler les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT (par ex., insuffisance cardiaque congestive, bradycardie) avant le début du traitement et pendant le traitement.

Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement par l'encorafenib, un mois après, puis tous les 3 mois environ ou plus fréquemment au cours du traitement si cliniquement indiqué. La survenue d'un allongement de l'intervalle QTc peut être prise en charge avec une réduction de dose, une suspension de dose ou l'arrêt définitif du traitement ainsi qu'une correction des anomalies électrolytiques et un contrôle des facteurs de risque (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Nouvelles tumeurs primitives

De nouvelles tumeurs primitives, cutanées et non cutanées, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF et peuvent apparaître lors de l'administration de l'encorafenib (voir rubrique Effets indésirables).

Tumeurs cutanées

Des tumeurs cutanées, telles qu'un carcinome épidermoïde cutané (CEC), incluant des cas de kératoacanthome, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF, dont l'encorafenib.

De nouveaux mélanomes primitifs ont été observés chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF, dont l'encorafenib (voir rubrique Effets indésirables).

Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par encorafenib en association au binimetinib, tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato-anatomopathologique. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement signaler à leurs médecins l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par l'encorafenib en association au binimetinib doit être poursuivi sans modifications de dose.

Tumeurs non cutanées

En raison de son mécanisme d'action, l'encorafenib peut favoriser l'apparition de tumeurs associées à l'activation du gène RAS via des mutations ou d'autres mécanismes. Les patients recevant l'encorafenib doivent bénéficier d'un examen clinique de la tête et du cou, d'un scanner thoraco- abdominal et d'un examen de la région anale et pelvienne (pour les femmes), ainsi que d'une numération de la formule sanguine complète avant le début, au cours et à la fin du traitement, comme cliniquement approprié. L'arrêt définitif de l'encorafenib doit être envisagé chez les patients qui développent des tumeurs non cutanées avec mutation du gène RAS. Les bénéfices et risques doivent être évalués attentivement avant d'administrer l'encorafenib aux patients ayant des antécédents de cancer ou atteints d'un cancer évolutif associé à une mutation du gène RAS.

Anomalies biologiques hépatiques

Les anomalies biologiques hépatiques, notamment une élévation des transaminases ASAT et ALAT ont été observées avec l'encorafenib (voir rubrique Effets indésirables). Les paramètres biologiques hépatiques doivent faire l'objet d'un contrôle avant le début du traitement par encorafenib et binimetinib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les anomalies biologiques hépatiques doivent être prises en charge avec une réduction de dose, une suspension de dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Compte tenu du métabolisme principal de l'encorafenib et de son élimination par le foie, les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère peuvent avoir une exposition systémique à l'encorafenib au-delà de la marge d'exposition liée à la variabilité interindividuelle (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

En l'absence de données cliniques, l'encorafenib n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

L'administration d'encorafenib doit être effectuée avec précaution à une dose réduite chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Une surveillance plus étroite des toxicités liées à l'encorafenib chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère est recommandée, notamment un examen clinique et un bilan hépatique avec évaluations de l'ECG doit se faire d'une manière cliniquement appropriée pendant le traitement.

Insuffisance rénale

Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

L'encorafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Une augmentation de la créatinine a été fréquemment rapportée avec l'encorafenib administré seul ou en association au binimetinib. Les cas observés de défaillance rénale, y compris d'atteinte rénale aiguë et d'insuffisance rénale, étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation. D'autres facteurs contributifs, incluent diabète et hypertension artérielle. La créatinine sanguine doit être surveillée selon le tableau clinique et l'élévation de la créatinine doit être prise en charge avec une réduction de dose, une suspension de dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir Tableau 3 à la rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients doivent veiller à avoir une bonne hydratation pendant le traitement.

Effets d'autres médicaments sur l'encorafenib

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A pendant le traitement par encorafenib doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A est nécessaire, il convient de surveiller attentivement les patients pour leur sécurité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante d'un inhibiteur modéré du CYP3A et de l'encorafenib doit faire l'objet d'une utilisation avec prudence.

LISTE:

  • Indications limitées à l'adulte de plus de 18 ans
  • Métastase cérébrale
  • Surveillance fraction d'éjection du ventricule gauche
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche initial < 50-55%
  • Accident hémorragique
  • Surveillance ophtalmologique
  • Trouble de la vision
  • Perte de la vue
  • Uvéite
  • Iridocyclite
  • Iritis
  • Décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien
  • Occlusion de la veine rétinienne
  • Déséquilibre hydro-électrolytique
  • Risque d'allongement de l'intervalle QT
  • Surveillance ECG
  • Allongement de l'intervalle QTc
  • Surveillance cutanée
  • Lésion cutanée
  • Examen clinique de la tête et du cou
  • Scanner thoraco-abdominal
  • Examen de la région anale
  • Examen de la région pelvienne
  • Surveillance NFS
  • Antécédent de cancer
  • Tumeur avec mutation du gène RAS
  • Surveillance fonction hépatique
  • Anomalie hépatique
  • Déshydratation
  • Surveillance créatininémie
  • Augmentation de créatininémie
  • Insuffisance hépatique légère
  • Insuffisance rénale sévère
  • Vomissement
  • Femme en âge de procréer
  • Homme fertile
  • Erythrodysesthésie palmoplantaire

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d'autres médicaments sur l'encorafenib L'encorafenib est principalement métabolisé par CYP3A4.

Inhibiteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 modérés (diltiazem) et puissants (posaconazole) avec des doses uniques d'encorafenib chez des volontaires sains a entraîné le doublement et le triplement de l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC)), respectivement, et une augmentation de 44,6 % et 68,3 % de la concentration maximale d'encorafenib, respectivement. Des prédictions reposant sur les modèles indiquent que l'effet du posaconazole après des administrations répétées pourrait être similaire pour l'ASC (augmentation multipliée par 3) et légèrement plus puissant pour la Cmax (augmentation multipliée par 2,7). Des prédictions reposant sur des modèles pour le kétoconazole suggèrent une augmentation multipliée par environ 5 pour l'ASC de l'encorafenib et une multiplication par 3 à 4 pour la Cmax de l'encorafenib.

Par conséquent, l'administration concomitante d'encorafenib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée en raison de l'exposition accrue à l'encorafenib et de l'augmentation possible de la toxicité, (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Exemples non exhaustifs d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 : le ritonavir, l'itraconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole et le jus de pamplemousse. Si l'usage concomitant d'un inhibiteur puissant du CYP3A est inévitable, il convient de surveiller attentivement les patients pour garantir leur sécurité.

L'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 devra être effectuée avec précaution. Exemples non exhaustifs d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 : l'amiodarone, l'érythromycine, le fluconazole, le diltiazem, l'amprénavir et l'imatinib. Lors de l'administration concomitante d'encorafenib et d'un inhibiteur modéré du CYP3A4, il convient de surveiller attentivement les patients pour garantir leur sécurité.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'encorafenib et d'un inducteur du CYP3A4 n'a pas été évaluée dans une étude clinique. Cependant, une réduction de l'exposition à l'encorafenib est probable et risquerait d'en compromettre l'efficacité. Voici une liste non exhaustive d'exemples d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 : la carbamazépine, la rifampicine, la phénytoïne et le millepertuis. D'autres agents ne présentant aucune induction ou une induction minimale du CYP3A doivent être envisagés.

Effets de l'encorafenib sur d'autres médicaments

Substrats du CYP

L'encorafenib est à la fois un inhibiteur et un inducteur du CYP3A4. L'usage concomitant avec des agents qui sont des substrats du CYP3A4 (par ex., des contraceptifs hormonaux) risque d'entraîner une hausse de la toxicité ou une perte de l'efficacité de ces agents. L'administration concomitante d'agents qui sont des substrats du CYP3A4 devra être effectuée avec précaution.

L'encorafenib est un inhibiteur de l'UGT1A1. Les agents concomitants qui sont des substrats de l'UGT1A1 (tels que le raltégravir, l'atorvastatine, le dolutégravir) risquent de présenter une exposition accrue et doivent donc être administrés avec précaution.

Effet de l'encorafenib sur le binimetinib

Alors que l'encorafenib est un inhibiteur relativement puissant et réversible de l'UGT1A1, aucune différence au niveau de l'exposition au binimetinib n'a été observée du point de vue clinique lors de l'administration concomitante de binimetinib et d'encorafenib.

Substrats de transporteurs

L'encorafenib a la capacité d'inhiber un certain nombre de transporteurs. Les agents qui sont des substrats des transporteurs rénaux OAT1, OAT3, OCT2 (tels que le furosémide, la pénicilline) ou des agents qui sont des substrats des transporteurs hépatiques OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (tels que l'atorvastatine, le bosentan) ou des substrats de la BCRP (tels que le méthotrexate, la rosuvastatine) ou des substrats de la P-gp (tels que le pozaconazole) risquent de présenter une exposition accrue et leur administration concomitante doit donc être effectuée avec précaution.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Symptômes

À des doses d'encorafenib comprises entre 600 et 800 mg une fois par jour, une insuffisance rénale (hypercréatinémie de grade 3) a été observée chez 3 patients sur 14. La dose la plus élevée a été administrée à la suite d'une erreur de dose chez un patient ayant reçu l'encorafenib à une dose de 600 mg deux fois par jour pendant 1 jour (dose totale de 1 200 mg). Les effets indésirables rapportés par ce patient étaient de grade 1 à type de nausées, vomissements et vision trouble tous résolutifs par la suite.

Conduite à tenir

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage.

Compte tenu de la liaison modérée de l'encorafenib aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse serait probablement inefficace dans le traitement d'un surdosage par l'encorafenib. Il n'y a pas d'antidote connu contre l'encorafenib. En cas de surdosage, l'encorafenib doit être interrompu et la fonction rénale doit être surveillée ainsi que la survenue des effets indésirables. Un traitement symptomatique et des soins d'appoint doivent être instaurés si besoin.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'encorafenib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Des troubles de la vision ont été rapportés chez certains patients traités par l'encorafenib pendant les essais cliniques. Il faut recommander aux patients de ne pas conduire de véhicules ou d'utiliser de machines en cas de troubles de la vision ou de tout autre effet indésirable qui pourrait nuire à leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par encorafenib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. L'encorafenib peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Par conséquent, il est conseillé aux patientes qui ont recours à une contraception hormonale d'utiliser une méthode alternative ou supplémentaire telles qu'une méthode barrière (un préservatif, par exemple) pendant le traitement par encorafenib et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'encorafenib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'encorafenib n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Si l'encorafenib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement, la patiente devra être informée du danger potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si l'encorafenib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec encorafenib en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée sur les effets de l'encorafenib sur la fertilité chez les humains. Selon les résultats obtenus chez les animaux, l'utilisation d'encorafenib pourrait avoir un effet sur la fertilité des hommes présentant un potentiel reproductif (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Comme la pertinence clinique de ces observations n'est pas connue, les patients de sexe masculin doivent être informés du risque éventuel d'une spermatogenèse altérée.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Forme : Gélule

Dosage : 50 mg

Contenance : 1400 mg ou 28 gélules ou 1,40 g

Laboratoire Titulaire : PIERRE FABRE MEDICAMENT

Laboratoire Exploitant : PIERRE FABRE MEDICAMENT


Forme pharmaceutique

Gélule.

Coiffe orange opaque et corps couleur chair opaque, comportant un « A » stylisé imprimé sur la coiffe et la mention « LGX 50mg » sur le corps. La gélule mesure environ 22 mm de long.



Composition exprimée par Gélule

Principes Actifs :
  • Encorafenib (50 mg)

Excipients :
  • Contenu de la gélule :
    • Copovidone
    • Poloxamer 188
    • Cellulose microcristalline
    • Succinique acide
    • Crospovidone
    • Silice colloïdale anhydre
    • Magnésium stéarate
  • Enveloppe de la gélule :
    • Gélatine
    • Titane dioxyde
    • Fer oxyde rouge
    • Fer oxyde jaune
    • Fer oxyde noir
  • Encre de marquage :
    • Laque
    • Fer oxyde noir
    • Propylène glycol

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.