OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiqué dans:

·le traitement adjuvant des cancers coliques de stade III (stade C de Duke), après résection complète de la tumeur initiale,

·le traitement des cancers colorectaux métastatiques.


  • Cancer du côlon au stade III après résection de la tumeur
  • Cancer colorectal métastatique

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colerectaux métastatiques est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines jusqu'à évolution de la maladie ou toxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est -à-dire le 5-fluorouracile.

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml étant la concentration la plus élevée en pratique clinique pour une dose d'oxaliplatine de 85 mg/m2.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue.

Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

L'oxaliplatine ne doit être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée d'oxaliplatine est de 58 mg/m² (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants hépatiques

Une étude de phase I incluant des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique a montré que la fréquence et la sévérité des troubles hépato-biliaires semblaient corrélées à l'évolutivité de la maladie et aux anomalies initiales des explorations fonctionnelles hépatiques. Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Sujets âgés

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine en monothérapie ou en association avec le 5-fluorouracile chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez les enfants. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez les enfant présentant des tumeurs solides n'a pas été établie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d'oxaliplatine doit toujours précéder l'administration de 5-fluorouracile.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être dilué avant utilisation. Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution pour perfusion Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Signes d'une réaction allergique ou d'une réaction anaphylactique avec apparition de signes soudains tels qu'éruption cutanée, démangeaisons ou urticaires, difficulté a avaler, gonflement du visage, lèvres, langue ou autres parties du corps, difficulté pour respirer, respiration bruyante ou difficile.
- Sensation désagréable dans la gorge, en particulier en avalant.

- Troubles des nerfs dans les mains ou les pieds, tels qu'engourdissement ou fourmillement, ou des sensations diminuées dans les mains ou les pieds.Ces effets indésirables sont souvent déclenchés par l'exposition au froid, par exemple l'ouverture d'un réfrigérateur ou le contact avec une boisson froide.

- Maux de tête, un fonctionnement mental altéré, des crises épileptiques et anomalies visuelles débutant par une vision trouble et pouvant conduire à une cécité.

- Nausées ou vomissements, diarrhées sévères.

- Lèvres douloureuses ou aphtes (inflammation de la bouche ou d'une autre muqueuse).

- Symptômes respiratoires inexpliqués tels que la toux, ou toute difficulté à respirer;

- Extrême fatigue, difficulté à respirer, ou maladie du rein se traduisant par peu ou pas d'urine (symptômes d'insuffisance rénale aiguë).

- Fièvre (température supérieure ou égale à 38°C) ou frissons, qui pourraient être les signes d'une infection.

- Saignement ou bleus inattendus.

- Evanouissement (perte de connaissance) ou battement irrégulier du coeur.

- Douleurs ou gonflements des muscles, associés à une faiblesse, de la fièvre et des urines marron rouges.

- Douleur abdominale, nausées, vomissement du sang ou vomis ressemblant à du café moulu, selles de couleur foncée ou goudronneuses.

- Diarrhée sanglante.

CONTRACEPTION : des mesures contraceptives doivent être prises en cours du traitement et poursuivies pendant 4 mois après la fin du traitement pour les femmes et pendant 6 mois après la fin du traitement chez les hommes.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (sensations vertigineuses, nausées et vomissements, démarche anormale et troubles de l'équilibre).

Résumé du profil de tolérance

Les événements indésirables les plus fréquents, en cas d'association avec le 5-fluorouracile/l'acide folinique (5-FU/AF) ont été de type digestif (diarrhée, nausées, vomissements et mucite), hématologique (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologique (neuropathie sensitive périphérique aiguë et cumulée). Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévères sous oxaliplatine associé au 5-FU/AF que sous 5-FU/AF seul.

Liste recapitulative des effets indésirables

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues d'études cliniques dans lesquelles l'oxaliplatine a été administré pour le traitement de cancers métastasés ou comme traitement adjuvant (incluant respectivement 416 et 1108 patients dans le groupe FOLFOX) et de rapports de pharmacovigilance.

Les fréquences de ce tableau sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

D'autres détails sont donnés après le tableau

Classe de systèmes d'organes MedDRA Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare
Infections et infestations*InfectionRhinite Infection des voies respiratoires supérieures État infectieux neutropénique +Sepsis +
Affections hématologiques et du système lymphatique*Anémie Neutropénie Thrombocytopénie Leucopénie LymphopénieNeutropénie fébrileThrombocytopénie immuno-allergique Anémie hémolytique
Affections du système immunitaire*Allergie/réaction allergique ++
Troubles du métabolisme et de la nutritionAnorexie Hyperglycémie Hypokaliémie HyponatrémieDéshydratation HyperglycémieAcidose métabolique
Affections psychiatriquesDépression InsomnieNervosité
Affections du système nerveux*Neuropathie sensitive périphérique Troubles sensoriels Dysgueusie CéphaléesSensations vertigineuses Névrite motrice Syndrome méningéDysarthrie Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPRou SEPR)
(voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections oculairesConjonctivite Troubles de la visionBaisse transitoire de l'acuité visuelle Anomalies du champ visuel Névrite optique Perte transitoire de la vision réversible à l'arrêt du traitement
Affections de l'oreille et du labyrintheOtotoxicitéSurdité
Affections vasculairesHémorragies Bouffées vasomotrices Thrombophlébite profonde Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesDyspnée Toux ÉpistaxisHoquet Embolie pulmonairePneumopathie interstitielle,d'évolution parfois fatale Fibrose pulmonaire**
Affections gastro-intestinales *Nausées Diarrhées Vomissements Stomatite / Mucites Douleurs abdominales ConstipationDyspepsie Reflux gastro- oesophagien Hémorragies gastro-intestinales Hémorragies rectalesIléus Obstruction intestinaleColite, y compris diarrhée à Clostridium difficile Pancréatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutanéAffections cutanées AlopécieExfoliation cutanée (syndrome mains-pieds) Eruption érythémateuse Eruption Hypersudation Atteinte unguéale
Affections musculo-squelettiques, systémiques et des osDorsalgieArthralgie Douleur osseuse
Affections du rein et des voies urinairesHématurie Dysurie Anomalies de la fréquence mictionnelle
Troubles généraux et anomalies au site d'administrationFatigue Fièvre+++ Asthénie Douleur Réaction au site d'injection++++
InvestigationsElévation des enzymes hépatiques Elévation des phosphatases alcalines sériques Elévation de la bilirubine sérique Elévation de la déhydrogénase lactate Prise de poids (traitement adjuvant)Elévation de la créatine sérique Perte de poids (traitement des cancers métastasés)

*                     Voir rubrique détaillée ci-dessous.

**                   Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

+                    incluant des cas d'issue fatale.

++                Allergies/réactions allergiques très fréquentes, se produisant essentiellement pendant la perfusion, quelquefois mortelles. Le rash cutané, en particulier l'urticaire, la conjonctivite et de la rhinite font partie des réactions allergiques fréquentes. Les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes incluent des cas de bronchospasme, d'angioedème, d'hypotension, de sensations douloureuses à la poitrine et de choc anaphylactique.L'hypersensibilité retardée a également été rapportée avec l'oxaliplatine et survient des heures voire des jours après la perfusion.

+++            Cas très fréquents de fièvre, frissons (tremblements) soit d'origine infectieuse (associés ou non à une neutropénie), soit éventuellement de type immunologique.

++++        Des réactions au site d'injection, incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose, ont été rapportées. L'extravasation peut aussi provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications, y compris une nécrose, particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semainesTraitement des cancers métastasésTraitement adjuvant
Tous gradesGrade 3Grade 4Tous gradesGrade 3Grade 4
Anémie82,23< 175,60,70,1
Neutropénie71,4281478,928,812,3
Thrombocytopénie71,64< 177,41,50,2
Neutropénie fébrile5,03,61,40,70,70,0

Rare (>1/10000, <1/1000)

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des cas d'évolution fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Syndrome urémique hémolytique, pancytopénie auto-immune

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Oxaliplatine associé au 5FU/ acide folinique 85 mg/m² toutes les 2 semainesTraitement métastatique Tous gradesTraitement adjuvant Tous grades
Sepsis (incluant sepsisneutropénique)1.51.7

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Choc septique, incluant des cas d'issue fatale

Affections du système immunitaire

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semainesTraitement des cancers métastasésTraitement adjuvant
Tous gradesGrade 3Grade 4Tous gradesGrade 3Grade 4
Réactions allergiques / allergie9,11< 110,32,30,6

Affections du système nerveux

La toxicité limitant la dose d'oxaliplatine est neurologique. Elle met en jeu une neuropathie périphérique sensorielle caractérisée par une dysesthésie et/ou une paresthésie des extrémités avec ou sans crampes, souvent déclenchée par le froid. Ces symptômes surviennent chez jusqu'à 95% des patients traités. La durée de ces symptômes, qui régressent en général entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles de traitement.

L'apparition d'une douleur et/ou d'une anomalie fonctionnelle sont des indications, en fonction de la durée des symptômes, en faveur d'un ajustement de la dose, ou même d'un arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Cette anomalie fonctionnelle inclut des difficultés à exécuter les mouvements délicats et il s'agit d'une conséquence potentielle du dysfonctionnement sensoriel. Le risque d'apparition de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (10 cycles) est d'environ 10% et pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (12 cycles), il est environ 20%.

Dans la majorité des cas, les signes et symptômes neurologiques s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement. Dans le cas du traitement adjuvant du cancer du colon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87% des patients avaient des symptômes légers ou n'avaient aucun symptôme. Après 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentaient soit une paresthésie localisée persistante d'intensité modérée (2,3%) soit une paresthésie qui pouvait interférer avec les activités fonctionnelles (0,5%).

Des symptômes neurosensoriels aigus (voir rubrique Données de sécurité précliniques) ont été rapportés. Ils commencent à se manifester dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent après exposition au froid. Il s'agit en général d'une paresthésie, d'une dysesthésie et d'une hypoesthésie transitoires. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1% à 2% des patients, et il est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/d'une sensation de suffocation, sans preuve objective de détresse respiratoire (pas de cyanose ou d'hypoxie) ou de laryngospasme ou de bronchospasme (sans stridor ou respiration sifflante). Bien que dans certains de ces cas, les symptômes aient justifié l'administration d'antihistamines et de bronchodilatateurs, ces symptômes sont rapidement réversibles, même en l'absence de traitement. La prolongation de la perfusion aide à réduire l'incidence de ce syndrome (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les autres symptômes qui ont été observés de temps à autre sont notamment: spasme de la mâchoire/spasmes musculaires/contractions musculaires - mouvements musculaires convulsifs/involontaires/myoclonies, coordination anormale/marche anormale/ ataxie/ troubles de l'équilibre, gorge serrée ou oppression respiratoire/ pression / gêne/douleur. Par ailleurs, des dysfonctionnements des nerfs crâniens peuvent apparaître en relation avec le traitement, ou aussi survenir en prenant la forme d'un événement isolé tel que: ptose, diplopie, aphonie/ dysphonie/ enrouement, parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, sensation anormale au niveau de la langue ou dysarthrie, parfois décrit comme une aphasie, névralgie trigéminale/ douleur faciale/ douleur oculaire, perte de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques tels que: dysarthrie, perte des réflexes des tendons profonds et signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Convulsion

Affections cardiaques

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Allongement de l'intervalle QT, qui peut mener à une arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, potentiellement fatales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Laryngospasme

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m2 toutes les 2 semaines Traitement des cancers métastasésTraitement adjuvant
Tous gradesGrade 3Grade 4Tous gradesGrade 3Grade 4
Nausées69,98< 173,74,80,3
Diarrhées60,89256,38,32,5
Vomissements49,06147,25,30,5
Mucite / Stomatite39,94< 142,12,80,1

Une prophylaxie et/ou un traitement par des médicaments antiémétiques puissant est indiqué(e).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être provoqués par des diarrhées/vomissements sévères, en particulier lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5 FU) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Ischémie intestinale, incluant des cas d'évolution fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ulcère gastrointestinal et perforation d'ulcère gastrointestinal, potentiellement fatals (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections hépatobiliaires

Très rare (<1/10 000):

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive du foie, ou les manifestations pathologiques liées à de tels troubles hépatiques, notamment péliose hépatique, hyperplasie régénérative nodulaire, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Rhabdomyolyse, incluant des cas d'évolution fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Affections de la peau et tissu sous-cuntané

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Vascularite d'hypersesibilité

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (≤ 1/10000)

Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.ansm.sante.fr.


  • Infection
  • Rhinite
  • Infection des voies respiratoires supérieures
  • Sepsis neutropénique
  • Sepsis
  • Anémie
  • Neutropénie
  • Thrombopénie
  • Leucopénie
  • Lymphopénie
  • Neutropénie fébrile
  • Thrombopénie immuno-allergique
  • Anémie hémolytique
  • Réaction allergique
  • Anorexie
  • Hyperglycémie
  • Hypokaliémie
  • Hyponatrémie
  • Allergie
  • Déshydratation
  • Acidose métabolique
  • Dépression
  • Insomnie
  • Nervosité
  • Neuropathie périphérique sensitive
  • Trouble sensoriel
  • Altération du goût
  • Céphalée
  • Vertige
  • Névrite motrice
  • Syndrome méningé
  • Dysarthrie
  • Syndrome de Leuco-encéphalopathie Postérieure Réversible
  • Conjonctivite
  • Troubles visuels
  • Baisse transitoire de l'acuité visuelle
  • Trouble du champ visuel
  • Névrite optique
  • Perte de vision transitoire
  • Ototoxicité
  • Surdité
  • Hémorragie
  • Bouffées vasomotrices
  • Thrombophlébite profonde
  • Hypertension
  • Dyspnée
  • Toux
  • Epistaxis
  • Hoquet
  • Embolie pulmonaire
  • Pneumopathie interstitielle
  • Pneumopathie interstitielle fatale
  • Fibrose pulmonaire
  • Nausée
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Stomatite
  • Mucite
  • Douleur abdominale
  • Constipation
  • Dyspepsie
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Rectorragie
  • Iléus
  • Obstruction intestinale
  • Colite
  • Diarrhée à Clostridium difficile
  • Pancréatite
  • Trouble cutané
  • Alopécie
  • Exfoliation cutanée
  • Syndrome main-pied
  • Rash érythémateux
  • Rash cutané
  • Hypersudation
  • Atteinte unguéale
  • Dorsalgie
  • Arthralgie
  • Douleur osseuse
  • Hématurie
  • Dysurie
  • Anomalie de la fréquence mictionnelle
  • Fatigue
  • Fièvre
  • Asthénie
  • Douleur
  • Réaction au site d'injection
  • Elévation des enzymes hépatiques
  • Elévation des phosphatases alcalines
  • Elévation de la bilirubine
  • Elévation de la LDH
  • Prise de poids
  • Elévation de la créatinine
  • Perte de poids
  • Urticaire allergique
  • Conjonctivite allergique
  • Rhinite allergique
  • Réaction anaphylactique
  • Réaction anaphylactoïde
  • Bronchospasme allergique
  • Angioedème
  • Hypotension
  • Douleur thoracique
  • Choc anaphylactique
  • Réaction d'hypersensibilité retardée
  • Frissons
  • Tremblement
  • Douleur au site de l'injection
  • Rougeur au site d'injection
  • Gonflement au site d'injection
  • Thrombose au site d'injection IV
  • Inflammation au point d'injection en cas d'extravasation
  • Nécrose au site de l'injection
  • Coagulation intravasculaire
  • Syndrome urémique hémolytique
  • Pancytopénie
  • Choc septique
  • Dysesthésie
  • Paresthésie
  • Crampe
  • Trouble neurosensoriel
  • Eruption cutanée allergique
  • Hypoesthésie
  • Syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée
  • Dysphagie
  • Sensation d'étouffement
  • Laryngospasme
  • Bronchospasme
  • Contracture de la mâchoire
  • Spasme musculaire
  • Contraction musculaire
  • Convulsion musculaire
  • Contraction musculaire involontaire
  • Myoclonie
  • Coordination anormale
  • Démarche anormale
  • Ataxie
  • Trouble de l'équilibre
  • Trouble de la coordination
  • Constriction de la gorge
  • Constriction de la poitrine
  • Oppression musculaire
  • Gêne
  • Atteinte des nerfs crâniens
  • Ptose des paupières
  • Diplopie
  • Aphonie
  • Dysphonie
  • Paralysie d'une corde vocale
  • Sensation anormale de la langue
  • Aphasie
  • Névralgie du trijumeau
  • Douleur faciale
  • Douleur oculaire
  • Perte d'acuité visuelle
  • Diminution des réflexes ostéotendineux
  • Signe de Lhermitte
  • Convulsions
  • Allongement de l'intervalle QT
  • Arythmie ventriculaire
  • Torsades de pointes
  • Insuffisance rénale
  • Ischémie intestinale
  • Ulcère gastro-intestinal
  • Perforation d'un ulcère gastro-intestinal
  • Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie
  • Péliose hépatique
  • Hyperplasie nodulaire régénérative hépatique
  • Fibrose périsinusoïdale hépatique
  • Hypertension portale
  • Augmentation des transaminases
  • Rhabdomyolyse
  • Vascularite d'hypersensibilité
  • Nécrose tubulaire aiguë
  • Néphrite interstitielle aiguë
  • Insuffisance rénale aiguë
Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients qui :

·ont des antécédents connus d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition

·allaitent

·ont une myélosuppression avant le premier cycle de traitement (neutrophiles < 2 x 109/l et/ou plaquettes < 100 x 109/l)

·ont une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement

·ont une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

LISTE:

  • Hypersensibilité oxaliplatine
  • Neutrophiles < 2000/mm3
  • Plaquettes < 100000/mm3
  • Neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)
  • Allaitement
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées en oncologie et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin spécialisé en oncologie.

Insuffisants rénaux

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Réactions d'hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique approprié doit être initié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique Effets indésirables), durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

·dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement de cancer métastasé) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant),

·si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement de cancer métastasé) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant),

·si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

·lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients devront être avertis d'une persistance possible des symptômes de neuropathie sensitive périphérique après la fin du traitement. Après administration de l'oxaliplatine en traitement adjuvant, des paresthésies modérées locales ou des paresthésies interférant sur les activités fonctionnelles peuvent persister jusque 3 ans après l'arrêt du traitement.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou « SLPR », également connu sous la dénomination « syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible » ou « SEPR ») ont été rapportés chez des patients chez qui l'on administre de l'oxaliplatine en association avec une chimiothérapie. Le SLPR est un trouble neurologique rare, réversible et à évolution rapide, pouvant inclure convulsions, hypertension, céphalées, confusion, cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques (voir section Effets indésirables). Le diagnostic du SLPR s'appuie sur une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence un IRM (imagerie par résonance magnétique).

Nausée, vomissements, diarrhée, déshydratation et altérations hématologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, à type de nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique Effets indésirables).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

Des cas d'ischémie intestinale, incluant des cas d'évolution fatale, ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d'ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique Effets indésirables).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 109/l ou plaquettes < 50 x 109/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle. Les effets myélosuppressifs peuvent s'ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère sont à haut risque de développer des complications infectieuses. Des cas de sepsis, de sepsis neutropénique et de choc septique (incluant des cas d'issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par l'oxaliplatine (voir rubrique Effets indésirables). Si l'un de ces évènements se produit, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Les patients doivent être convenablement informés du risque de survenue de diarrhées/ vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et doivent contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4 (OMS), d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 x 109/l), de neutropénie fébrile (fièvre d'origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1.0 x 109/L, une température isolée > 38.3°C ou une température > 38°C persistant pendant plus d'une heure), ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 mg/m2 à 65 mg/m2 (traitement des cancers métastasés) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique Effets indésirables).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L'oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d'une anémie hémolytique microangiopathique, telles qu'une diminution rapide d'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de l'urée sanguine, ou du LDH. L'insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l'arrêt du traitement et la dialyse est requise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d'évolution fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique Effets indésirables).

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT peut conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, potentiellement fatales (voir rubrique Effets indésirables). L'intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveille avant et après administration d'oxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l'allongement de l'intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l'objet d'une surveillance particulière (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avec l'oxaliplatine, incluant des cas d'évolution fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles d'être associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l'oxaliplatine (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. et Effets indésirables).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d'ulcère gastrointestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles qu'une hémorragie et une perforation d'ulcère gastrointestinal, potentiellement fatale. En cas d'ulcère gastrointestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique Effets indésirables).

Hépatique

En cas d'apparition d'anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques ou d'hypertension portale ne résultant manifestement pas de métastases hépatiques, la survenue de troubles vasculaires hépatiques, très rares, doit être envisagée.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine dans les études précliniques. Il est donc conseillé aux patients de sexe masculin traités par l'oxaliplatine de ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement et dans les 6 mois après la fin de celui-ci et de demander des conseils relatifs à la conservation de leur sperme avant le traitement: l'oxaliplatine peut en effet avoir un effet stérilisant qui pourrait être irréversible.

La survenue d'une grossesse étant déconseillée pendant le traitement par l'oxaliplatine, les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Effets immunosuppresseurs / Augmentation de la sensibilité aux infections:

L'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués à des patients dont le statut immunitaire peut être compromis par les agents chimiothérapeutiques comme l'oxaliplatine peut entraîner des infections graves voire mortelles. La vaccination avec des vaccins vivants doit donc être évitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, cependant la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

LISTE:

  • Réservé à l'adulte
  • Insuffisance rénale légère à modérée
  • Allergie platines
  • Réaction anaphylactique
  • Extravasation au point d'injection
  • Surveillance neurologique
  • Dysesthésie pharyngolaryngée
  • Paresthésie
  • Dysesthésie
  • Syndrome de Leuco-encéphalopathie Postérieure Réversible
  • Nausée
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Ischémie intestinale
  • Surveillance hématologique
  • Sepsis
  • Sepsis neutropénique
  • Choc septique
  • Mucite
  • Stomatite
  • Diarrhée toxique
  • Neutropénie
  • Thrombopénie
  • Symptômes respiratoires inexpliqués
  • Anémie hémolytique micro-angiopathique
  • Coagulation intravasculaire disséminée
  • Surveillance de l'intervalle QTc
  • Antécédent de QT long
  • Risque d'allongement de l'intervalle QT
  • Trouble électrolytique
  • Rhabdomyolyse
  • Ulcère gastro-intestinal
  • Résultats anormaux des tests fonctionnels hépatiques
  • Hypertension portale
  • Homme fertile
  • Femme en âge de procréer

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.

In vitro, aucune variation significative de la fixation de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est coadministré

avec d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. En cas d'association avec de tels médicaments, l'intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d'autres médicaments susceptibles d'être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).


Incompatibilités

Ce médicament dilué ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

NE JAMAIS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

NE JAMAIS administrer l’oxaliplatine non dilué.

Seule une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution.

NE JAMAIS diluer avec du chlorure de sodium ou une solution contenant des chlorures.

NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

NE JAMAIS mélanger avec des solutions ou des médicaments alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments. Les solutions ou médicaments alcalins ont un impact néfaste sur la stabilité de l'oxaliplatine.


Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée. Toutefois, le traitement par l'oxaliplatine étant susceptible de provoquer des sensations vertigineuses, des nausées et vomissements, et d'autres symptômes neurologiques interférant sur la démarche et l'équilibre, il peut influencer de façon minime à modérée l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des anomalies de la vision, en particulier une perte passagère de la vision (réversible après l'arrêt du traitement), peuvent affecter l'aptitude des patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront par conséquent être avertis de l'effet potentiel de ces événements sur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisationde l'oxaliplatine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

L'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception.

L'utilisation d'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le foetus et avec son consentement.

Allaitement

On ne sait pas si l'oxaliplatine sont excrétés dans le lait maternel. L'oxaliplatine est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

L'oxaliplatine peut avoir des effets stérilisants (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Contraception chez l'homme et la femme

Étant donnés les effets génotoxiques potentiels de l'oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises pendant le traitement et après l'arrêt du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

Durée de conservation :

18 mois.

Après dilution : la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans du glucose à 5% a été démontrée pendant 24 heures à  température ambiante (entre 15 et 25°C) ou pendant 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2° C et +8° C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

Précautions particulières de conservation :

Conserver à une température ne dépassant pas 25°C..

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique Durée de conservation.

Forme : Solution à diluer pour perfusion IV

Dosage : 5 mg/mL

Contenance : 200 mg ou 40 ml de solution à diluer ou 1 flacon ou 0,20 g

Laboratoire Titulaire : SUN PHARMA INDUS EUR BV

Laboratoire Exploitant : RANBAXY PHARMA GENERIQUES


Forme pharmaceutique

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore, ne contenant aucune particule visible.


Composition exprimée par 1 ml de solution à diluer

Principes Actifs :
  • Oxaliplatine (5 mg)

Commentaire : 40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d'oxaliplatine. Excipient à effet notoire: lactose monohydraté pH compris entre 4,0 et 7,0 L'osmolalité est comprise entre 125 mOsm/litre et 165 mOsm/litre.


Excipients :
  • Lactose monohydraté (Effet notoire)
  • Eau pour préparations injectables

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