POSACONAZOLE OHRE PHARMA 40 mg/mL, suspension buvable

POSACONAZOLE OHRE PHARMA en suspension buvable est indiqué dans le traitement des infections fongiques suivantes chez l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) :

·         Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ;

·         Fusariose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou chez les patients intolérants à l'amphotéricine B ;

·         Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à l'itraconazole ;

·         Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B, à l'itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ;

·         Candidose oropharyngée : en traitement de première intention chez les patients avec une pathologie sévère ou chez les patients immunodéprimés chez qui une réponse faible à un traitement local est attendue.

Le caractère réfractaire est défini par la progression de l'infection ou l'absence d'amélioration après un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.

POSACONAZOLE OHRE PHARMA en suspension buvable est également indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patients suivants :

·         Patients recevant une chimiothérapie d'induction de la rémission pour une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ;

·         Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contre l'hôte et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.


  • Aspergillose invasive
  • Fusariose invasive
  • Chromoblastomycose invasive
  • Mycétome invasif
  • Coccidioïdomycose invasive
  • Candidose oropharyngée
  • Prophylaxie d'infection fongique invasive

Non-interchangeabilité entre Posaconazole comprimés et Posaconazole suspension buvable

Posaconazole est disponible sous d'autres formes et concentrations, mais pas sous ce nom commercial. Le comprimé et la suspension buvable ne sont pas interchangeables du fait des différences entre ces deux formulations dans les posologies, les modalités de prise vis-à-vis de la nourriture et les concentrations plasmatiques obtenues. Par conséquent, suivez les recommandations posologiques spécifiques pour chaque formulation.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques ou des patients à haut-risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.

Posologie

La posologie recommandée est décrite dans le Tableau 1.

Tableau 1. Posologie recommandée selon l'indication

Indication

Posologie et durée du traitement

(Voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Infections fongiques invasives (IFI) réfractaires/patients avec IFI intolérants au traitement de 1èreintention

200 mg (5 mL) 4 fois par jour. Chez les patients qui peuvent tolérer un repas ou un complément nutritionnel : 400 mg (10 mL) deux fois par jour pendant ou immédiatement après un repas ou un complément nutritionnel.

La durée du traitement doit être déterminée en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente, de l'état de récupération de la dépression immunitaire, et de la réponse clinique.

Candidoses oropharyngées

Dose de charge de 200 mg (5 mL) une fois par jour le premier jour, puis 100 mg (2,5 mL) une fois par jour pendant 13 jours. Chaque dose de Posaconazole OHRE PHARMA doit être administrée pendant ou immédiatement après un repas, ou un complément nutritionnel chez les patients qui ne peuvent tolérer la nourriture de manière à augmenter l'absorption orale et permettre une exposition satisfaisante.

Prophylaxie des infections fongiques Invasives

200 mg (5 mL) trois fois par jour. Chaque dose de Posaconazole OHRE PHARMA doit être administrée pendant ou immédiatement après un repas, ou un complément nutritionnel chez les patients qui ne peuvent tolérer la nourriture de manière à augmenter l'absorption orale et permettre une exposition satisfaisante. La durée de traitement est déterminée en fonction de l'état de récupération de la neutropénie ou de la dépression immunitaire. Pour les patients avec une leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique, la prophylaxie par Posaconazole OHRE PHARMA doit démarrer plusieurs jours avant le début estimé de la neutropénie et doit être poursuivie 7 jours après la remontée du taux des polynucléaires neutrophiles au-dessus de 500 cellules par mm3

Populations particulières

Insuffisance rénale

Il n'est pas attendu que l'insuffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n'est recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Les données limitées de l'effet d'une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont démontré une augmentation de l'exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, mais il ne semble pas qu'un ajustement de dose soit nécessaire (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d'exposition plasmatique plus élevée.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité du posaconazole chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Mode d'administration

Voie orale.

La suspension buvable doit être bien agitée avant utilisation.

INFORMER IMMEDIATEMENT  le médecin en cas d'apparition de :
- Nausées ou vomissements, diarrhée.
- Jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, des urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de malaise sans raison, des problèmes d'estomac, une perte d'appétit ou une fatigue ou faiblesse inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins.
- Réaction allergique. 
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertige, somnolence, vision floue).
Utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Ce médicament peut être nocif pour les dents quand il est utilisé de manière prolongée. CONSERVER UNE BONNE HYGIENE BUCCO-DENTAIRE en se brossant les dents trois fois par jour.



Résumé du profil de sécurité

La sécurité d'emploi du posaconazole en suspension buvable a été évaluée chez plus de 2 400 patients et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés incluaient nausées, vomissements, diarrhée, pyrexie et augmentation de la bilirubine.

La sécurité d'emploi du posaconazole en comprimé a été évaluée chez 336 patients et volontaires sains au cours des études cliniques. Le profil de sécurité des comprimés était similaire à celui de la suspension buvable.

Tableau des effets indésirables

Au sein des classes de systèmes d'organe, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent(³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée.

Tableau 2. Effets indésirables par classe de systèmes d'organes et par fréquence*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

neutropénie

Peu fréquent

thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie, lymphadénopathie, infarctus splénique

Rare

syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique thrombocytopénique, pancytopénie, coagulopathies, hémorragie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

réaction allergique

Rare

réaction d'hypersensibilité

Affections endocriniennes

Rare

insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de gonadotrophines

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

déséquilibre électrolytique, anorexie, diminution de l'appétit, hypokaliémie, hypomagnésémie

Peu fréquent

hyperglycémie, hypoglycémie

Affections psychiatriques

Peu fréquent

rêves anormaux, état confusionnel, trouble du sommeil

Rare

troubles psychotiques, dépression

Affections du système nerveux

Fréquent

paresthésie, sensation vertigineuse, somnolence, céphalée, dysgueusie

Peu fréquent

convulsions, neuropathie, hypoesthésie, tremblements, aphasie, insomnie

Rare

accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie périphérique, syncope

Affections oculaires

Peu fréquent

vision trouble, photophobie, acuité visuelle diminuée

Rare

diplopie, scotome

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rare

baisse de l'audition

Affections cardiaques

Peu fréquent

syndrome du QT long§, électrocardiogramme anormal§, palpitations, bradycardie, extrasystoles supraventriculaires, tachycardie

Rare

torsade de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt cardio-respiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Fréquent

hypertension

Peu fréquent

hypotension, vascularite

Rare

embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

toux, épistaxis, hoquet, congestion nasale, douleur pleurale, tachypnée

Rare

hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle, pneumopathie inflammatoire

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

nausées

Fréquent

vomissements, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, bouche sèche, flatulence, constipation, gêne anorectale

Peu fréquent

pancréatite, distension abdominale, entérite, gêne épigastrique, éructation, reflux gastro-oesophagien, oedème de la bouche

Rare

hémorragie gastro-intestinale, iléus

Troubles hépatobiliaires

Fréquent

Tests de la fonction hépatique augmentés (ALAT augmentées, ASAT augmentées, augmentation de la bilirubine, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT)

Peu fréquent

Dommages hépatocellulaires, hépatite, jaunisse, hépatomégalie, cholestase, toxicité hépatique, fonction hépatique anormale.

Rare

Insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, hépatosplenomégalie, sensibilité du foie, astérixis.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

rash, prurit

Peu fréquent

ulcération buccale, alopécie, dermatite, érythème, pétéchies

Rare

syndrome de Stevens Johnson, éruption vésiculaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent

douleur dorsale, cervicalgie, douleurs musculo-squelettiques, douleur des extrémités

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la créatinine sanguine

Rare

acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent

troubles menstruels

Rare

douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue

Peu fréquent

oedème, douleurs, frissons, malaise, gêne thoracique, intolérance au médicament, sensation de nervosité, inflammation des muqueuses

Rare

oedème de la langue, oedème facial

Investigations

Peu fréquent

modifications des taux de médicaments, diminution du taux de phosphore dans le sang, radiographie thoracique anormale

* Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants et la solution à diluer pour perfusion.

§ Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Description de certains effets indésirables

Affections hépatobiliaires

Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole, des cas d'atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.


  • Neutropénie
  • Thrombocytopénie
  • Leucopénie
  • Anémie
  • Eosinophilie
  • Lymphadénopathie
  • Infarctus splénique
  • Syndrome urémique hémolytique
  • Purpura thrombotique thrombocytopénique
  • Pancytopénie
  • Coagulopathie
  • Hémorragie
  • Réaction allergique
  • Réaction d'hypersensibilité
  • Insuffisance surrénalienne
  • Diminution des taux urinaires de gonadotrophines
  • Déséquilibre électrolytique
  • Anorexie
  • Diminution de l'appétit
  • Hypokaliémie
  • Hypomagnésémie
  • Hyperglycémie
  • Hypoglycémie
  • Rêves anormaux
  • Etat confusionnel
  • Trouble du sommeil
  • Trouble psychotique
  • Dépression
  • Paresthésie
  • Sensation vertigineuse
  • Somnolence
  • Céphalée
  • Dysgueusie
  • Convulsions
  • Neuropathie
  • Hypoesthésie
  • Tremblement
  • Aphasie
  • Insomnie
  • Accident vasculaire cérébral
  • Encéphalopathie
  • Neuropathie périphérique
  • Syncope
  • Vision trouble
  • Photophobie
  • Diminution de l'acuité visuelle
  • Diplopie
  • Scotome
  • Baisse de l'audition
  • Syndrome du QT long
  • Electrocardiogramme anormal
  • Palpitation
  • Bradycardie
  • Extrasystole supraventriculaire
  • Tachycardie
  • Torsades de pointes
  • Mort subite
  • Tachycardie ventriculaire
  • Arrêt cardiorespiratoire
  • Insuffisance cardiaque
  • Infarctus du myocarde
  • Hypertension
  • Hypotension
  • Vascularite
  • Embolie pulmonaire
  • Thrombose veineuse profonde
  • Toux
  • Epistaxis
  • Hoquet
  • Congestion nasale
  • Douleur pleurale
  • Tachypnée
  • Hypertension pulmonaire
  • Pneumonie interstitielle
  • Pneumonie
  • Nausée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Dyspepsie
  • Sécheresse buccale
  • Flatulence
  • Constipation
  • Gêne anorectale
  • Pancréatite
  • Distension abdominale
  • Entérite
  • Gêne épigastrique
  • Eructation
  • Reflux gastro-oesophagien
  • Oedème de la bouche
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Iléus
  • ALAT augmentées
  • ASAT augmentées
  • Bilirubine augmentée
  • Phosphatases alcalines augmentées
  • Gamma GT augmentées
  • Insuffisance hépatique
  • Hépatite cholestatique
  • Hépatosplénomégalie
  • Sensibilité du foie à la palpation
  • Astérixis
  • Rash cutané
  • Prurit cutané
  • Ulcération buccale
  • Alopécie
  • Dermatite
  • Erythème
  • Pétéchie
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Rash vésiculeux
  • Douleur dorsale
  • Cervicalgie
  • Douleur musculosquelettique
  • Douleur des extrémités
  • Insuffisance rénale aiguë
  • Insuffisance rénale
  • Elévation de créatininémie
  • Acidose tubulaire rénale
  • Néphrite interstitielle
  • Trouble menstruel
  • Douleur mammaire
  • Pyrexie
  • Asthénie
  • Fatigue
  • Oedème
  • Douleur
  • Frissons
  • Malaise
  • Gêne thoracique
  • Intolérance au traitement
  • Sensation de nervosité
  • Inflammation des muqueuses
  • Oedème de la langue
  • Oedème facial
  • Modification des taux de médicaments
  • Diminution de la phosphorémie
  • Radiographie thoracique anormale
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Administration concomitante avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant l'allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

LISTE:

  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement
  • Syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
  • Grossesse

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Il n'y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d'autres antifongiques azolés. Il convient d'être prudent lorsque le posaconazole est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité aux autres azolés.

Toxicité hépatique

Des réactions hépatiques (par exemple, des élévations d'intensité faible à modérée des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement par posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à l'arrêt du traitement et dans certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées. Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en raison de l'expérience clinique limitée et de la possibilité que les taux plasmatiques de posaconazole puissent être plus élevés chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Surveillance de la fonction hépatique

Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début et pendant le traitement par posaconazole.

L'apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l'évolution vers une atteinte hépatique plus sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubine). L'arrêt de posaconazole doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l'apparition d'une atteinte hépatique.

Allongement du QTc

Certains azolés ont été associés à l'allongement de l'intervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger l'intervalle QTc (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que :

·         Allongement du QTc congénital ou acquis

·         Cardiomyopathie, particulièrement en présence d'une insuffisance cardiaque

·         Bradycardie sinusale

·         Présence d'arythmie symptomatique

·         Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (autres que ceux mentionnés à la rubrique Contre-indications).

Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole.

Interactions médicamenteuses

Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances particulières au cours d'un traitement avec d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Midazolam et autres benzodiazépines

Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l'administration concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité absolue. Une adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Toxicité avec la vincristine

L'administration concomitante d'antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à une neurotoxicité et d'autres effets indésirables graves, incluant crises d'épilepsie, neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique, et iléus paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n'ont pas d'options thérapeutiques antifongiques alternatives (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone), éfavirenz et cimétidine

Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d'association avec ces médicaments ; par conséquent, l'utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Troubles gastro-intestinaux

Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant des troubles gastro-intestinaux sévères (tel qu'une diarrhée sévère). Les patients présentant une diarrhée sévère ou des vomissements doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition d'infections fongiques.

Excipients

Ce médicament contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension. Les patients présentant une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient approximativement 11,4 mg de benzoate de sodium pour 5 mL de suspension. Le benzoate de sodium (E 211) peut accroître le risque d'ictère chez les nouveau-nés (jusqu'à 4 semaines).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour 5 mL de suspension buvable, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

LISTE:

  • Posologies limitées à l'adulte de plus de 18 ans
  • Insuffisance hépatique
  • Surveillance fonction hépatique
  • Patient présentant des conditions pro-arythmogènes
  • Cardiomyopathie
  • Surveillance électrolytique
  • Diarrhée sévère
  • Vomissement
  • Diabète
  • Régime hypoglucidique
  • Femme en âge de procréer

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets des autres médicaments sur le posaconazole

Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l'origine de l'efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d'élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.

Rifabutine

La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l'ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu'à 57 % et 51 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d'inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe sur l'effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.

Efavirenz

L'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Fosamprénavir

L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2ème jour puis 400 mg 2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.

Phénytoïne

La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d'inducteurs similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons

Les concentrations plasmatiques de posaconazole (Cmax et ASC) ont été réduites de 39 % lorsque celui-ci a été administré avec la cimétidine (400 mg deux fois par jour) en raison de l'absorption réduite, probablement secondaire à la diminution de la production de l'acide gastrique.

L'administration concomitante du posaconazole et des antagonistes des récepteurs H2 doit être évitée si possible. De même, l'administration de 400 mg de posaconazole avec l'esomeprazole (40 mg par jour) a diminué les valeurs moyennes de la Cmax et l'ASC respectivement de 46 % et 32 %, par rapport à une dose de 400 mg de posaconazole seul. L'administration concomitante de posaconazole avec des inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée si possible.

Nourriture

L'absorption du posaconazole est significativement augmentée par la prise de nourriture (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Effets du posaconazole sur d'autres médicaments

Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L'administration concomitante du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d'exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l'atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l'administration concomitante du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d'être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire. Plusieurs études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été observée, en comparaison aux patients ayant reçus la même dose. L'effet du posaconazole sur les substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les volontaires sains, et être variable entre les patients eux-mêmes du fait de l'exposition variable au posaconazole parmi les patients. L'effet de l'administration concomitante avec le posaconazole sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient, à moins que le posaconazole ne soit administré d'une manière strictement standardisée avec la nourriture, la nourriture ayant un effet important sur l'exposition au posaconazole (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4)

L'administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l'astémizole, du cisapride, du pimozide, de l'halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L'administration concomitante peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique Contre-indications).

Alcaloïdes de l'ergot de seigle

Le posaconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l'ergotisme. L'administration concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine, lovastatine, et atorvastatine)

Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique Contre-indications).

Vinca-alcaloïdes

La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple, vincristine et vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'administration concomitante d'antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une neurotoxicité et d'autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n'ont pas d'options thérapeutiques antifongiques alternatives.

Rifabutine

Le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur l'effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à l'élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.

Sirolimus

L'administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L'effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d'une exposition au posaconazole variable selon les patients. L'administration concomitante du posaconazole avec le sirolimus n'est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l'initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l'initiation, pendant la coadministration, et à l'arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l'ASC est modifié lors de l'administration concomitante avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.

Ciclosporine

Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lors d'essais cliniques d'efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple, administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu'à l'arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Tacrolimus

Le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant l'hospitalisation et/ou l'arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d'efficacité.

A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu'à l'arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l'administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l'atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après l'administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l'atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L'ajout du posaconazole au traitement avec l'atazanavir ou avec l'atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant l'administration concomitante avec le posaconazole.

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4

Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l'exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l'administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d'une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8-10 heures approximativement pendant la coadministration.

En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l'administration concomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.

Digoxine

L'administration d'autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l'arrêt du traitement par le posaconazole.

Sulfonylurées

Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l'administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Pendant les essais cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension buvable jusqu'à 1 600 mg/jour n'ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n'a été noté par l'investigateur.

Le posaconazole n'est pas éliminé par hémodialyse. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés avec l'utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des précautions doivent être prises.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le foetus.

Allaitement

Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique Données de sécurité précliniques). L'excrétion du posaconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.

Fertilité

Le posaconazole n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg (1,7 fois les concentrations plasmatiques obtenues à l'état d'équilibre avec un schéma de 400 mg deux fois par jour chez les volontaires sains) ou des rats femelles jusqu'à la dose de 45 mg/kg (2,2 fois avec un schéma de 400 mg deux fois par jour). Il n'existe pas d'expérience clinique évaluant l'impact du posaconazole sur la fertilité chez l'homme.

Durée de conservation :

Avant ouverture du flacon : 30 mois.

Après première ouverture du flacon : 30 jours.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Forme : Suspension buvable

Dosage : 40 mg/mL

Contenance : 4200 mg ou 21 cuillères-mesure ou 105 ml ou 4,20 g ou 1 flacon

Laboratoire Titulaire : OHRE PHARMA

Laboratoire Exploitant : OHRE PHARMA


Forme pharmaceutique

Suspension buvable.

Suspension blanche à blanc-cassé.


Composition exprimée par 1 ml

Principes Actifs :
  • Posaconazole (40 mg)

Commentaire : Excipients à effet notoire : Ce médicament contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension et 11,4 mg de benzoate de sodium (E 211) pour 5 mL de suspension.


Excipients :
  • Macroglycérol hydroxystéarate
  • Sodium citrate dihydraté
  • Citrique acide monohydraté
  • Gomme xanthane
  • Sodium benzoate (Effet notoire)
  • Glucose liquide (Effet notoire)
  • Glycérol
  • Titane dioxyde
  • Eau purifiée
  • Emulsion de siméthicone à 30 % :
    • Eau
    • Diméticone
    • Polysorbate 65
    • Méthylcellulose
    • Silice colloïdale anhydre
    • Macrogol stéarate Type 1
    • Sorbique acide
    • Benzoïque acide
    • Sulfurique acide
  • Arôme artificiel frais de fraise:
    • Propylène glycol
    • Pyran(4H)-4-one
    • 2-éthyl-3-hydroxy
    • 3-hexène-1-ol
    • Ethyle butyrate
    • Ethyle propionate
    • Méthyl 2-méthylpropanoate
    • Butyrique acide
    • Propionique acide
    • Acétyl méthyl carbinol

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.