ERLOTINIB BIOGARAN 150 mg, comprimé pelliculé


Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC):

ERLOTINIB BIOGARAN, est indiqué en première ligne de traitement des formes localement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR.
ERLOTINIB BIOGARAN est également indiqué dans le traitement de switch maintenance des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients avec mutation activatrice de l'EGFR et présentant une maladie stable après une première ligne de chimiothérapie.
ERLOTINIB BIOGARAN, est également indiqué dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie. Chez les patients avec des tumeurs sans mutations activatrices de l'EGFR, ERLOTINIB BIOGARAN est indiqué lorsque les autres options de traitement ne sont pas considérées appropriées.
Lors de la prescription de ERLOTINIB BIOGARAN, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération.
Aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs du traitement n'ont été démontrés chez les patients dont l'expression du récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) de la tumeur (déterminée par IHC) était négative (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Cancer du pancréas :

ERLOTINIB BIOGARAN, en association à la gemcitabine, est indiqué dans le traitement du cancer du pancréas métastatique. Lors de la prescription de ERLOTINIB BIOGARAN, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques). Aucun avantage en survie n'a été montré chez les patients ayant une maladie localement avancée.




  • Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique
  • Cancer du pancréas métastatique

Le traitement par ERLOTINIB BIOGARAN, doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Patients atteints d'un Cancer Bronchique Non à Petites Cellules :

La recherche de mutation de l'EGFR doit être effectuée selon les indications approuvées (voir rubrique Indications thérapeutiques).

La posologie quotidienne recommandée de ERLOTINIB BIOGARAN est de 150 mg à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

Patients atteints d’un cancer du pancréas :

La posologie quotidienne recommandée de ERLOTINIB BIOGARAN est de 100 mg à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas, en association à la gemcitabine (voir le résumé des caractéristiques de la gemcitabine dans le cancer du pancréas). Chez les patients qui ne développent pas d’éruptions cutanées dans les 4 à 8 premières semaines de traitement, la poursuite du traitement par ERLOTINIB BIOGARAN doit être réévaluée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Quand une adaptation de la posologie est nécessaire, la dose doit être réduite par paliers de 50 mg (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

ERLOTINIB BIOGARAN est disponible en dosages de 25 mg, 100 mg et 150 mg.

L’administration conjointe de substrats et de modulateurs du CYP3A4 peut nécessiter une adaptation de la dose (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisance hépatique :

L’erlotinib est éliminé par métabolisme hépatique et excrétion biliaire. Bien que l’exposition à l’erlotinib était similaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique adéquate, ERLOTINIB BIOGARAN, devra être utilisé avec précautions chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une réduction de la posologie ou une interruption de ERLOTINIB BIOGARAN, devrait être envisagée en cas de survenue d’effets indésirables graves. La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib n’ont pas été étudiées chez les patients présentant un trouble hépatique sévère (ASAT/SGOT et ALAT/SGPT > 5 fois la limite supérieure de la normale). L’utilisation de ERLOTINIB BIOGARAN, chez les patients ayant un trouble hépatique sévère n’est pas recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale :

La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux (créatinémie >1,5 fois la limite supérieure de la normale). Sur la base des données de pharmacocinétique, aucune adaptation de la posologie ne semble nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). L’utilisation de ERLOTINIB BIOGARAN, n’est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.

Population pédiatrique :

La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib dans les indications approuvées n’ont pas été établies chez des patients âgés de moins de 18 ans. L’utilisation de ERLOTINIB BIOGARAN, en pédiatrie n’est pas recommandée.

Fumeurs :

Il a été montré que le tabagisme réduit l’exposition à l’erlotinib de 50-60 %. La dose maximale tolérée de ERLOTINIB BIOGARAN chez les patients ayant un CBNPC et qui fument des cigarettes est de 300 mg. La posologie de 300 mg n’a pas montré d’amélioration de l’efficacité en deuxième ligne de traitement après échec d’une chimiothérapie comparé à la posologie recommandée de 150 mg chez les patients qui continuent à fumer des cigarettes. Les données de tolérance étaient comparables entre la posologie de 300 mg et de 150 mg. Cependant, il y a eu une augmentation de l’incidence des éruptions cutanées, des affections pulmonaires interstitielles et des diarrhées, chez les patients recevant la posologie la plus élevée d’erlotinib. Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer (voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

PRÉVENIR le MÉDECIN en cas de prise de Millepertuis (Hypericum perforatum).
PRÉVENIR IMMÉDIATEMENT LE MÉDECIN en cas de diarrhée, nausées, manque d'appétit ou vomissements, de façon sévère et persistante.
PRÉVENIR  LE MÉDECIN en cas de :
- Difficultés respiratoires soudaines associées à une toux ou une fièvre.
- Diarrhée.
- Douleurs abdominales sévères, cloques importantes ou desquamation sévère de la peau,
- Douleur oculaire, vision floue et/ou sensibilité à la lumière.
 ARRÊTER de fumer car cela peut entraîner une diminution de la quantité de ce médicament dans le sang.
En cas d'exposition au soleil, UTILISER des vêtements protecteurs et de l'écran solaire.
Pour les femmes, UTILISER une méthode de contraception pendant le traitement et dans les deux semaines suivant son arrêt.

NE PAS ALLAITER pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la dernière prise


L'évaluation de la sécurité de l'erlotinib est basée sur des données issues de plus de 1500 patients traités par au moins une dose de 150 mg d'erlotinib en monothérapie, et plus de 300 patients ayant reçu de l'erlotinib 100 mg ou 150 mg en association avec gemcitabine.

L'incidence des effets indésirables (EI) issus des essais cliniques observés avec l'erlotinib seul ou en association avec une chimiothérapie sont résumés selon le grade NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) dans le Tableau 1. Les EI listés sont ceux rapportés chez au moins 10% des patients (dans le groupe l'erlotinib) et survenus plus fréquemment (≥ 3%) chez des patients traités par erlotinib par rapport au bras comparateur. Les autres EI incluant ceux issus d'autres études sont résumés dans le Tableau 2.

Les effets indésirables issus des essais cliniques (Tableau 1) sont listés selon la terminologie MedDRA des classes de systèmes d'organes. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Cancer bronchique non à petites cellules (Erlotinib en monothérapie):

Première ligne de traitement chez des patients présentant des mutations de l'EGFR

Dans une étude de phase III en ouvert, randomisée, ML20650, conduite chez 154 patients, la sécurité de l'erlotinib en première ligne de traitement des patients atteints d'un CBNPC présentant des mutations activatrices de l'EGFR a été évaluée chez 75 patients. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé chez ces patients.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par erlotinib dans l'étude ML20650 étaient une éruption cutanée et une diarrhée (respectivement 80% et 57%, quel que soit le grade), la plupart étaient de sévérité de grade 1/2 et gérables sans intervention. Une éruption cutanée et une diarrhée de grade 3 sont survenues chez 9% et 4% des patients, respectivement. Aucune éruption cutanée ou diarrhée de grade 4 n'a été observée. Les deux effets indésirables, éruption cutanée et diarrhée, ont entrainé un arrêt de erlotinib chez 1% des patients. Des modifications posologiques (interruptions ou réductions) en raison d'une éruption cutanée ou d'une diarrhée ont été nécessaires chez 11% et 7% des patients, respectivement.

Traitement de maintenance

Dans deux autres études de phase III en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, BO18192 (SATURN) et BO25460 (IUNO), L'erlotinib a été administré en maintenance après une première ligne de chimiothérapie. Ces études ont été conduites chez 1532 patients atteints d'un CBNPC avancé, récurrent ou métastatique, à la suite d'une chimiothérapie standard de première ligne à base de sels de platine. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par erlotinib dans les études BO18192 et BO25460 étaient une éruption cutanée (BO18192 : 49,2%, quel que soit le grade, grade 3 : 6,0% ; BO25460 : 39,4%, quel que soit le grade, grade 3 : 5,0%) et une diarrhée (BO18192 : 20,3%, quel que soit le grade, grade 3 : 1,8% ; BO25460 : 24,2%, quel que soit le grade, grade 3 : 2,5%). Aucune éruption cutanée ou diarrhée de grade 4 n'a été observée dans chacune de ces études. Une éruption cutanée et une diarrhée ont entrainé un arrêt de l'erlotinib chez respectivement 1% et <1% des patients dans l'étude BO18192, tandis qu'aucun patient n'a arrêté son traitement pour une éruption cutanée ou une diarrhée dans l'étude BO25460. Des modifications posologiques (interruptions ou réductions) en raison d'une éruption cutanée ou d'une diarrhée ont été nécessaires chez 8,3% et 3% des patients, respectivement, dans l'étude BO18192 et chez 5,6% et 2,8% des patients, respectivement, dans l'étude BO25460.

Deuxième ligne de traitement et plus

Dans une étude randomisée en double aveugle (BR.21 : erlotinib en deuxième ligne de traitement), les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés ont été des éruptions cutanées (75%) et des diarrhées (54%). La plupart ont été de grade 1/2 et n'ont pas nécessité d'intervention spécifique. Des éruptions cutanées et des diarrhées de grade 3/4 sont survenues chez respectivement 9% et 6% des patients traités par erlotinib et ont conduit à des sorties d'étude chez 1% des patients. Une réduction de la posologie a été nécessaire en raison d'une éruption cutanée ou d'une diarrhée chez respectivement 6% et 1% des patients. Dans l'étude BR.21, le délai moyen de survenue des éruptions cutanées a été de 8 jours et celui des diarrhées de 12 jours.

De manière générale, l'éruption cutanée se manifeste comme un érythème léger à modéré et une éruption papulopustuleuse, qui peut survenir ou s'aggraver au niveau des zones photo-exposées. Pour les patients qui s'exposent au soleil, des vêtements protecteurs, et l'usage d'écran solaire (par exemple filtre minéral) peuvent être recommandés.

Cancer du pancréas (erlotinib associé à la gemcitabine)

Les effets indésirables les plus fréquents dans l'étude pivot PA.3 chez des patients atteints d'un cancer du pancréas recevant de l'erlotinib 100 mg associé à la gemcitabine étaient une fatigue, une éruption cutanée et une diarrhée. Dans le bras erlotinib associé à la gemcitabine, une éruption cutanée et une diarrhée de grade 3/4 ont été, chacune, rapportées chez 5% des patients. Le délai médian de survenue d'une éruption cutanée et d'une diarrhée était de 10 jours et 15 jours, respectivement. Une éruption cutanée et une diarrhée ont chacune entrainé des réductions posologiques chez 2% des patients et ont entrainé un arrêt de l'étude chez jusqu'à 1% des patients recevant erlotinib associé à la gemcitabine.

Tableau 1: EI survenant chez ≥ 10% des patients dans les études BR.21 (traités par erlotinib) et PA.3 (traités par erlotinib associé à la gemcitabine) et EI survenant plus fréquemment (≥ 3%) qu'avec un placebo dans les études BR.21 (traités par erlotinib) et PA.3 (traités par erlotinib associé à la gemcitabine)


Erlotinib (BR.21) N = 485 Erlotinib (PA.3) N = 259 Catégorie de fréquence d'incidence la plus élevée
Grade NCI-CTC Tout Grade 3 4 Tout Grade 3 4
Terme préféré MedDRA % % % % % %
Infections et infestations
Infection*
24 4 0 31 3 <1 très fréquent
Troubles du métabolisme et 52 - 8 - 1 - - 39 - 2 - 0 très fréquent très fréquent
de la nutrition
Anorexie
Diminution du poids
Affections oculaires 12 0 0 - - - très fréquent
Kératoconjonctivite sèche
Conjonctivite 12 <1 0 - - - très fréquent
Affections psychiatriques
Dépression
- - - 19 2 0 très fréquent
Affections du système - - - 13 1 <1 très fréquent
nerveux
Neuropathie
Maux de tête - - - 15 <1 0 très fréquent
Affections respiratoires, 41 33 17 4 11 0 - 16 - 0 - 0 très fréquent très fréquent
thoraciques et médiastinales
Dyspnée
Toux
Affections 54 6 6 <1 48 5 <1 très fréquent
gastro-intestinales
Diarrhées**
Nausées 33 3 0 - - - très fréquent
Vomissements 23 2 <1 - - - très fréquent
Stomatite 17 <1 0 22 <1 0 très fréquent
Douleurs abdominales 11 2 <1 - - - très fréquent
Dyspepsie - - - 17 <1 0 très fréquent
Flatulence - - - 13 0 0 très fréquent
Affections de la peau et du 75 13 12 - 8 <1 0 - <1 0 0 - 69 - - 14 5 - - 0 0 - - 0 très fréquent très fréquent très fréquent très fréquent
tissu sous-cutané
Eruption***
Prurit Sècheresse cutanée
Alopécie
Troubles généraux et 52 - - 14 - - 4 - - 73 36 12 14 3 0 2 0 0 très fréquent très fréquent très fréquent
anomalies au site
d'administration
Asthénie
Pyrexie
Frissons









*Les infections sévères, avec ou sans neutropénie ont inclus des cas de pneumopathie, de sepsis et de cellulite.

**Pouvant conduire à une déshydratation, une hypokaliémie et une insuffisance rénale.

***Eruption cutanée incluant la dermite acnéiforme.

- Correspond à un pourcentage au dessous du seuil.

Tableau 2 : Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence :

Classe de système d'organe Très fréquents (≥1/10) Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) Très rares (< 1/10 000)
Affections oculaires
- Kératite -
Conjonctivite1
- Modifications des cils2
Perforations de la cornée
Ulcérations de la cornée
Uvéite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
- Epistaxis - Affections
Pulmonaires Interstitielles (API)3


Affections gastro-intestinales - Diarrhées7 - Hémorragies gastro-intestinales4, 7 - Perforations gastro-intestinales7

Affections hépatobiliaires - Anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques5

- Insuffisance hépatique6
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
- Alopécie
- Sécheresse cutanée1
- Paronychie
- Folliculite
- Acné/Dermatite acnéiforme
- Fissures de la peau
- Hirsutisme - Modification des sourcils
 - Ongles cassants et perte des ongles
 - Réactions cutanées légères telles que hyperpigmentation
- Syndrome d'érythrodys-esthésie palmoplantaire - Des cas suggérant un syndrome de Stevens- Johnson / syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)7
Affections du rein et des voies urinaires
- Insuffisance rénale1 - Néphrite1
- Protéinurie1


1 Dans l'étude PA.3.

2 Dont cils incarnés, pousse et épaississement excessif des cils.

3 Dont certaines fatales, chez des patients traités par l'erlotinib pour un CBNPC ou pour d'autres tumeurs solides à un stade avancé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une incidence plus élevée a été observée chez les patients au Japon (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

4 Dans les études cliniques, certains cas ont été associés à l'administration conjointe de warfarine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ou d'AINS.

5 Dont des augmentations de l'alanine aminotransférase [ALAT], de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de la bilirubine. Ces anomalies ont été le plus souvent d'intensité légère ou modérée de survenue transitoire ou associées à des métastases hépatiques.

6 Certains cas ont été fatals. Des facteurs tels que des antécédents de troubles hépatiques ou des traitements hépatotoxiques concomitants ont été associés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

7 Certains cas ont été fatals (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement_sante.gouv.fr.


  • Infection
  • Infection neutropénique
  • Pneumopathie infectieuse
  • Sepsis
  • Cellulite infectieuse
  • Anorexie
  • Diminution du poids
  • Kératoconjonctivite sèche
  • Conjonctivite
  • Dépression
  • Neuropathie
  • Maux de tête
  • Dyspnée
  • Toux
  • Diarrhée
  • Déshydratation
  • Hypokaliémie
  • Nausée
  • Vomissement
  • Stomatite
  • Douleur abdominale
  • Dyspepsie
  • Flatulence
  • Eruption cutanée
  • Prurit cutané
  • Sécheresse cutanée
  • Alopécie
  • Asthénie
  • Pyrexie
  • Frissons
  • Kératite
  • Cils incarnés
  • Poussée de cils
  • Epaississement des cils
  • Perforation de la cornée
  • Ulcération de la cornée
  • Uvéite
  • Epistaxis
  • Affection pulmonaire interstitielle
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Perforation gastro-intestinale
  • Anomalie des paramètres fonctionnels hépatiques
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Augmentation de l'aspartate aminotransférase
  • Augmentation de la bilirubine
  • Insuffisance hépatique
  • Paronychie
  • Folliculite
  • Acné
  • Dermatite acnéiforme
  • Fissure de la peau
  • Hirsutisme
  • Modification des sourcils
  • Ongles cassants
  • Perte des ongles
  • Hyperpigmentation cutanée
  • Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Insuffisance rénale
  • Néphrite
  • Protéinurie
  • Fatigue
Contre-indications

Hypersensibilité à l'erlotinib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

LISTE:

  • Absence de contraception féminine efficace
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Intolérance au lactose
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Insuffisance rénale sévère
  • Grossesse
  • Allaitement

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Evaluation du statut de la mutation de l'EGFR

Lorsque l'utilisation de ERLOTINIB BIOGARAN en première ligne de traitement ou en traitement de maintenance des formes localement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est envisagé, il est important que le statut de la mutation de l'EGFR d'un patient soit déterminé.

Un test validé, robuste, fiable et sensible, avec un seuil de positivité prédéfini et avec une utilité démontrée pour la détermination du statut de la mutation de l'EGFR, utilisant soit l'ADN tumoral provenant d'un échantillon de tissu ou l'ADN tumoral circulant (ADNtc) obtenu à partir d'un échantillon de sang (plasma), doit être réalisé selon les pratiques médicales locales.

Si un test d'ADNtc plasmatique est utilisé et que le résultat est négatif pour les mutations activatrices, un test tissulaire doit être réalisé chaque fois que possible en raison du risque de faux négatifs associé au test plasmatique.

Fumeurs

Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer, compte tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d'erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. Le degré de réduction est probablement cliniquement significatif (voir les rubriques Posologie et mode d'administration, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Affections pulmonaires interstitielles

Peu fréquemment, des évènements à type d'affections pulmonaires interstitielles (API), dont certains fatals, ont été décrits chez des patients traités par de l'erlotinib pour un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), un cancer du pancréas ou d'autres tumeurs solides à un stade avancé. Au cours de l'étude pivot BR.21 dans le CBNPC, l'incidence des cas d'API (0,8 %) a été identique dans les groupes erlotinib et placebo. Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés randomisés dans le CBNPC (excluant les études de phase I et de phase II monobras en raison de l'absence de groupes contrôles), l'incidence des évènements à type d'API était de 0,9 % sous l'erlotinib comparée à 0,4 % chez les patients dans les bras contrôles. Lors de l'étude menée dans le cancer du pancréas en association à la gemcitabine, l'incidence des événements à type d'API était de 2,5 % dans le groupe erlotinib plus gemcitabine contre 0,4 % dans le groupe gemcitabine plus placebo. Chez les patients avec suspicion d'événements à type d'API, les diagnostics reportés incluaient notamment : pneumopathie inflammatoire, pneumopathie radique, pneumopathie d'hypersensibilité, pneumonie interstitielle, affection pulmonaire interstitielle, bronchiolite obstructive, fibrose pulmonaire, Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA), alvéolite inflammatoire et infiltration pulmonaire. Les symptômes sont survenus quelques jours voire plusieurs mois après l'instauration du traitement par l'erlotinib. La plupart des cas ont été associés à des facteurs confondants ou favorisants tels qu'une chimiothérapie concomitante ou antérieure, une radiothérapie antérieure, une atteinte préexistante du parenchyme pulmonaire, des métastases pulmonaires ou des infections respiratoires. Une incidence plus élevée d'API (environ 5 % avec un taux de mortalité de 1,5 %) est observée chez les patients des études conduites au Japon.

Chez les patients qui présentent de manière inexpliquée de nouveaux symptômes pulmonaires et/ou une majoration de ces symptômes tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par l’erlotinib doit être interrompu dans l'attente d’explorations diagnostiques. Les patients traités par l’erlotinib associé à la gemcitabine doivent être étroitement surveillés quant à la possibilité de développer un évènement à type d’API. En cas de diagnostic d’API, le traitement par l’erlotinib doit être arrêté et un traitement adéquat doit être instauré si nécessaire (voir rubrique Effets indésirables).

Diarrhées, déshydratation, déséquilibre des électrolytes et insuffisance rénale

Des cas de diarrhée (dont de très rares cas fatals) sont survenus chez environ 50 % des patients traités par l’erlotinib ; les formes modérées ou sévères doivent être traitées, par exemple, par le lopéramide. Une réduction de la posologie peut parfois être nécessaire. Dans les études cliniques, les doses étaient réduites par paliers de 50 mg. Les réductions de doses par paliers de 25 mg n’ont pas été étudiées. En cas de déshydratation associée à des diarrhées, à des nausées, à une anorexie ou à des vomissements sévères et persistants, le traitement par l’erlotinib doit être interrompu et des mesures adaptées de réhydratation doivent être instaurées (voir rubrique Effets indésirables). De rares cas d’hypokaliémie et d’insuffisance rénale (dont certains d’évolution fatale) ont été rapportés. Certains cas étaient secondaires à une déshydratation sévère due à des diarrhées, des vomissements et/ou une anorexie, alors que d’autres cas étaient liés à une chimiothérapie concomitante. Dans les cas de diarrhées sévères ou persistantes, ou conduisant à une déshydratation, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques aggravants (en particulier en cas de chimiothérapie concomitante et d’autres traitements, symptômes ou pathologies ou autres facteurs prédisposants dont l’âge), le traitement par l’erlotinib doit être interrompu et des mesures appropriées de réhydratation intensive du patient par voie intraveineuse doivent être mises en oeuvre. De plus la fonction rénale et les électrolytes sériques, incluant la kaliémie, doivent être surveillés chez les patients à risque de déshydratation.

Hépatite, insuffisance hépatique

De rares cas d’insuffisance hépatique (dont certains d’évolution fatale) ont été rapportés au cours du traitement par l’erlotinib. Des facteurs tels que des antécédents de troubles hépatiques ou des traitements hépatotoxiques concomitants ont été associés.
Par conséquent, chez ces patients, des tests réguliers de la fonction hépatique doivent être envisagés. L’administration d’erlotinib doit être interrompue en cas de modifications importantes de la fonction hépatique (voir rubrique Effets indésirables). ERLOTINIB BIOGARAN, n’est pas recommandé chez les patients ayant un trouble hépatique sévère.

Perforation gastro-intestinale

Les patients recevant ERLOTINIB BIOGARAN ont un risque augmenté de perforation gastro-intestinale, qui a été peu fréquemment observée (dont certains cas ont été fatals). Les patients recevant de façon concomitante des agents anti-angiogéniques, des corticostéroïdes, des AINS, et/ou une chimiothérapie à base de taxane, ou un antécédent d’ulcère gastro-duodénal ou de diverticulose ont un risque augmenté. ERLOTINIB BIOGARAN doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent une perforation gastrointestinale (voir rubrique Effets indésirables).

Lésions bulleuses et exfoliatives

Des cas de lésions bulleuses, phlycténulaires et exfoliatives ont été rapportés, y compris de très rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson / Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), qui dans certains cas ont été fatals (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement par ERLOTINIB BIOGARAN doit être interrompu ou arrêté définitivement si les patients présentent des lésions bulleuses ou exfoliatives sévères. Les patients présentant des lésions bulleuses et exfoliatives doivent être explorés à la recherche d’une infection cutanée et traités selon les recommandations locales.

Affections oculaires

Les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une kératite aiguë ou d’une kératite s’aggravant tels que, inflammation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleur oculaire et/ou yeux rouges, doivent être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcérée est confirmé, le traitement par ERLOTINIB BIOGARAN doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. ERLOTINIB BIOGARAN doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, kératite ulcérée ou sécheresse oculaire sévère. L'utilisation de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d’ulcération. De très rares cas de perforation ou d’ulcération de la cornée ont été rapportés lors de l’utilisation d’erlotinib (voir rubrique Effets indésirables).

Interactions avec d’autres médicaments

Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l’efficacité de l’erlotinib tandis que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter sa toxicité. La prise concomitante de ce type de molécules doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Autres interactions

L’erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pH supérieur à 5. Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal, comme les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes H2 et les antiacides, peuvent modifier la solubilité de l’erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité. L’augmentation de la posologie de ERLOTINIB BIOGARAN lors de sa co-administration à de tels produits ne compense probablement pas la diminution de son exposition. L’association de l’erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Les effets de l’administration concomitante de l’erlotinib à des antagonistes H2 et à des antiacides ne sont pas connus ; cependant, une diminution de la biodisponibilité est probable. Par conséquent, l’administration concomitante de ces associations doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l’utilisation des antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par ERLOTINIB BIOGARAN, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dose quotidienne de ERLOTINIB BIOGARAN.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

LISTE:

  • Fumeur
  • Chimiothérapie
  • Radiothérapie
  • Atteinte préexistante du parenchyme pulmonaire
  • Métastase pulmonaire
  • Infection pulmonaire
  • Symptômes pulmonaires
  • Pneumopathie interstitielle
  • Diarrhée toxique
  • Risque de déshydratation
  • Antécédent de troubles hépatiques
  • Insuffisance hépatique légère à modérée
  • Antécédent d'ulcère gastroduodénal
  • Antécédent de diverticulose
  • Perforation gastro-intestinale
  • Lésion bulleuse
  • Lésion cutanée exfoliative
  • Kératite
  • Antécédent de kératite ulcéreuse
  • Antécédent de kératite
  • Sécheresse oculaire
  • Port de lentilles de contact
  • Femme en âge de procréer
  • Homme fertile
  • Insuffisance rénale légère à modérée
  • Exposition au soleil

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.

L'erlotinib et les autres substrats de CYP

In vitro l'erlotinib est un inhibiteur puissant du CYP1A1 et un inhibiteur modéré des CYP3A4 et CYP2C8, ainsi qu'un inhibiteur puissant de la glucuroconjugaison par l'UGT1A. Du fait de la très faible expression du CYP1A1 dans les tissus humains, la pertinence physiologique d'une forte inhibition du CYP1A1 n'est pas connue.

Lors de la co-administration de l'erlotinib à la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré du CYP1A2, l'aire sous la courbe (ASC) de l'erlotinib a augmentée significativement de 39 % tandis qu'aucun changement significatif de la Cmax n'a été trouvé. De la même manière, l'ASC et la Cmax du métabolite actif étaient respectivement augmentées d'environ 60 % et 48 %. La pertinence clinique de cette augmentation n'a pas été établie. Une attention particulière doit être exercée lors de l'association de la ciprofloxacine ou des inhibiteurs puissants du CYP1A2 à l'erlotinib (ex : fluvoxamine). Si des effets indésirables liés à l'erlotinib sont observés, la posologie d'erlotinib peut être diminuée.

Le prétraitement ou la co-administration d'erlotinib n'ont pas modifié la clairance des substrats spécifiques du CYP3A4, tel que le midazolam et l'érythromycine, mais semblent diminuer la biodisponibilité orale du midazolam jusqu'à 24 %. Dans une autre étude clinique, l'erlotinib n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel, un substrat des CYP3A4/2C8, administré concomitamment. Des interactions significatives avec la clairance d'autres substrats du CYP3A4 sont par conséquent improbables.

L'inhibition de la glucuroconjugaison pourrait entraîner des interactions avec les médicaments substrats de l'UGT1A1 et qui sont exclusivement éliminés par cette voie. Les patients avec une faible expression de l'UGT1A1 ou qui présentent des troubles génétiques de la glucuroconjugaison (ex : maladie de Gilbert) pourraient présenter une augmentation des concentrations sériques en bilirubine et devront être traités avec précaution.

Chez l'homme, l'erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques, principalement par le CYP3A4 et à un moindre degré par le CYP1A2. Le métabolisme extra hépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire et le CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairance métabolique de l'erlotinib. Des interactions pourraient survenir avec les principes actifs métabolisés par ces enzymes, ou qui les inhibent ou les induisent.

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ralentissent le métabolisme de l'erlotinib et augmentent ses concentrations plasmatiques. Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante du kétoconazole (200 mg par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 86 % de l'aire sous la courbe [ASC] et de 69 % de la Cmax de l'erlotinib. De ce fait, l'association d'erlotinib aux inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole), les inhibiteurs de protéase, l'érythromycine ou la clarithromycine doit être faite avec prudence. Si nécessaire, la dose d'erlotinib doit être réduite, particulièrement en cas d'apparition de toxicité.

Les inducteurs puissants du CYP3A4 accélèrent le métabolisme de l'erlotinib et diminuent significativement ses concentrations plasmatiques. Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante d'erlotinib et de rifampicine (600 mg par voie orale une fois par jour pendant 7 jours), inducteur puissant du CYP3A4, a conduit à une diminution de 69 % de la médiane de l'ASC de l'erlotinib. La co-administration de la rifampicine à une dose unique de 450 mg d'erlotinib a conduit à une moyenne de l'ASC de l'erlotinib correspondant à 57,5 % de celle obtenue avec une dose unique de 150 mg d'erlotinib en l'absence de rifampicine. Par conséquent, la co-administration d'erlotinib à des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée. Pour les patients nécessitant un traitement concomitant d'erlotinib avec un puissant inducteur du CYP3A4 comme la rifampicine, une augmentation de la dose jusqu'à 300 mg doit être envisagée tout en surveillant étroitement leur tolérance (notamment surveillance des fonctions 7 rénales, hépatiques et des électrolytes sériques). Si cette dose est bien tolérée pendant plus de 2 semaines, une augmentation supplémentaire jusqu'à la dose de 450 mg pourrait être envisagée avec une surveillance étroite de la tolérance. La diminution de l'exposition à l'erlotinib pourrait également apparaître avec d'autres inducteurs tels que la phénytoïne, la carbamazepine, les barbituriques ou le millepertuis (hypericum perforatum). La prudence est de rigueur lorsque ces principes actifs sont associés à l'erlotinib. Des traitements alternatifs faiblement inducteurs du CYP3A4 doivent être envisagés chaque fois que possible.

L’erlotinib et les anticoagulants coumariniques

Des interactions avec des dérivés coumariniques, notamment la warfarine, ayant conduit à une augmentation de l’INR (International Normalized Ratio) et à des hémorragies, dans certains cas fatals, ont été rapportées chez des patients recevant de l’erlotinib. Chez les patients conjointement traités par un dérivé coumarinique, le temps de prothrombine ou l’INR doivent être régulièrement contrôlés.

L’erlotinib et les statines
L’association de l’erlotinib avec une statine peut augmenter le risque de myopathie induite par les statines (y compris rhabdomyolyse), qui a été rarement observée.

L’erlotinib et les fumeurs

Les résultats d’une étude d’interaction pharmacocinétique ont montrés une diminution significative de l’aire sous la courbe (AUCinf), de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de la concentration plasmatique à 24 heures respectivement d’un facteur de 2,8, 1,5, et 9 après l’administration d’erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. Par conséquent, les patients continuant à fumer devront être encouragés à arrêter le plus tôt possible avant le début du traitement par ERLOTINIB BIOGARAN compte-tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d’erlotinib. En se basant sur les données issues de l’étude CURRENTS, aucune preuve n’a mis en évidence un quelconque bénéfice de la posologie la plus élevée de 300 mg d’erlotinib par rapport à la posologie recommandée de 150 mg chez les fumeurs. Les données de tolérance étaient comparables entre la posologie de 300 mg et celle de 150 mg. Cependant, il y a eu une augmentation de l’incidence des éruptions cutanées, des affections pulmonaires interstitielles et des diarrhées, chez les patients recevant la posologie la plus élevée d’erlotinib (voir les rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

L’erlotinib et les inhibiteurs de la glycoprotéine-P

L’erlotinib est un substrat de la glycoprotéine-P. L’administration concomitante des inhibiteurs de la glycoprotéine-P tels que la ciclosporine et le vérapamil, peut conduire à une altération de la distribution et/ou de l’élimination de l’erlotinib. Les conséquences de cette interaction, par exemple au niveau de la toxicité pour le SNC, n’ont pas été établies. Une attention particulière doit être exercée dans de telles situations.

L’erlotinib et les médicaments qui modifient le pH
L’erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pH supérieur à 5. Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal peuvent modifier la solubilité de l’erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité. La co-administration de l’erlotinib à l’oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), a diminué l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’erlotinib respectivement de 46 % et 61 %. Il n’y avait pas de modification du Tmax ou de la demi-vie. L’administration concomitante d’erlotinib à 300 mg de ranitidine, un antagoniste du récepteur H2, a diminué l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’erlotinib respectivement de 33 % et 54 %. L’augmentation de la posologie de l’erlotinib lors de sa coadministration à de tels produits, ne compense probablement pas la diminution de son exposition. Cependant, lorsque l’erlotinib administré de façon espacée, 2 heures avant ou 10 heures après l’administration de ranitidine 150 mg deux fois par jour a été dosé, l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’erlotinib ont seulement diminués respectivement de 15 % et 17 %. L’effet des antiacides sur l’absorption de l’erlotinib n’a pas été étudié, mais l’absorption peut être altérée, conduisant à une diminution des taux plasmatiques. En résumé, l’association de l’erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Si l’utilisation des antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par ERLOTINIB BIOGARAN, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dose quotidienne de ERLOTINIB BIOGARAN. Si l’utilisation de la ranitidine est envisagée, elle doit l’être de façon espacée ; par ex. ERLOTINIB BIOGARAN doit être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après la ranitidine.

L’erlotinib et la gemcitabine

Dans une étude de phase Ib, il n’y a eu aucun effet significatif de la gemcitabine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib ni de l’erlotinib sur ceux de la gemcitabine.

L’erlotinib et le carboplatine/paclitaxel

L’erlotinib augmente les concentrations en sel de platine. Dans une étude clinique, l’utilisation concomitante de l’erlotinib au carboplatine et au paclitaxel a conduit à une augmentation de 10,6 % de l’ASC0-48 du sel de platine total. Bien que statistiquement significative, l’importance de cette différence n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.
En pratique clinique, d’autres facteurs associés peuvent conduire à une augmentation de l’exposition au carboplatine comme une altération de la fonction rénale. Il n’y a pas eu d’effets significatifs du carboplatine ou du paclitaxel sur les paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib.

L’erlotinib et la capécitabine

La capécitabine peut augmenter les concentrations de l’erlotinib. Lorsque l’erlotinib a été associé à la capécitabine, il y a eu une augmentation significative de l’ASC de l’erlotinib et une augmentation limitée de la Cmax par rapport aux valeurs observées dans une autre étude dans laquelle l’erlotinib a été administré seul. Il n’y a pas eu d’effets significatifs de l’erlotinib sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine.

L'erlotinib et les inhibiteurs du protéasome

Compte tenu de leur mécanisme d’action, les inhibiteurs du protéasome, y compris le bortezomib, pourraient avoir une influence sur l'effet des inhibiteurs de l'EGFR, notamment l'erlotinib. Cette influence est étayée par des données cliniques limitées et des études précliniques montrant une dégradation de l’EGFR par le protéasome.




Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Symptômes

Des doses uniques d'erlotinib par voie orale allant jusqu'à 1 000 mg d'erlotinib chez des volontaires sains et jusqu'à 1 600 mg chez des patients atteints d'un cancer ont été bien tolérées. L'administration d'une dose de 200 mg deux fois par jour a été mal tolérée par des volontaires sains au bout de seulement quelques jours de traitement. Les données issues de ces études indiquent que des effets indésirables sévères tels que diarrhées, éruptions cutanées et, possiblement augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques pourraient survenir au-delà de la dose recommandée.

Prise en charge d'un surdosage

En cas de suspicion de surdosage, l'administration de ERLOTINIB BIOGARAN doit être suspendue et un traitement symptomatique doit être instauré.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, le traitement par l'erlotinib n'est pas associé à une altération des fonctions supérieures.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes relatives à l'utilisation d'erlotinib chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de tératogénicité ou de parturition anormale. Cependant, un effet indésirable sur la grossesse ne peut être exclu car des études réalisées chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-foetale augmentée (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter une grossesse pendant le traitement par ERLOTINIB BIOGARAN. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins les 2 semaines qui suivent la fin de celui-ci. En cas de survenue d'une grossesse, le traitement ne doit être poursuivi que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque pris pour le foetus.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de l'erlotinib dans le lait maternel. Aucune étude n'a été menée pour évaluer l'impact de l'erlotinib sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. En raison du potentiel délétère inconnu pour le nourrisson, l'allaitement est déconseillé lors d'un traitement par erlotinib et pendant au moins les 2 semaines suivant la dernière dose. .

Fertilité

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de trouble de la fécondité. Cependant, un effet indésirable sur la fécondité ne peut être exclu car les études réalisées chez l'animal ont montré des effets sur les paramètres de la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 150 mg

Contenance : 4500 mg ou 30 comprimés

Laboratoire Titulaire : BIOGARAN

Laboratoire Exploitant : BIOGARAN


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc à jaunâtre, rond, biconvexe, pelliculé, avec gravure « 150 » sur une face, de diamètre 10,5 mm ± 5 %.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Erlotinib (150 mg) (sous forme de chlorhydrate d'erlotinib)

Commentaire : Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 143,90 mg de lactose sous forme monohydratée.


Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Lactose monohydraté (Effet notoire)
    • Cellulose microcristalline
    • Carboxyméthylamidon sodique type A
    • Magnésium stéarate
  • Pelliculage du comprimé :
    • Poly(alcool vinylique)
    • Titane dioxyde
    • Macrogol 3350
    • Talc
    • Sodium bicarbonate
  • Copolymère de :
    • Méthacrylique acide et
    • Ethyle acrylate (1:1) Type A

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.