ERLOTINIB EG 100 mg, comprimé pelliculé

Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) :

ERLOTINIB EG est indiqué en première ligne de traitement des formes localement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR.

ERLOTINIB EG est également indiqué dans le traitement de switch maintenance des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients avec mutation activatrice de l'EGFR et présentant une maladie stable après une première ligne de chimiothérapie.

ERLOTINIB EG est également indiqué dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie.

Lors de la prescription d'ERLOTINIB EG, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération.

Aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs du traitement n'ont été démontrés chez les patients dont l'expression du récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) de la tumeur (déterminée par IHC) était négative (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Cancer du pancréas :

ERLOTINIB EG, en association à la gemcitabine, est indiqué dans le traitement du cancer du pancréas métastatique.

Lors de la prescription d'ERLOTINIB EG, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Aucun avantage en survie n'a été montré chez les patients ayant une maladie localement avancée.


  • Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique
  • Cancer du pancréas métastatique

Le traitement par ERLOTINIB EG doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

Patients atteints d'un Cancer Bronchique Non à Petites Cellules :

La recherche de mutation de l'EGFR doit être effectuée avant l'initiation du traitement par ERLOTINIB EG chez les patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique n'ayant pas préalablement reçu de traitement par chimiothérapie.

La posologie quotidienne recommandée d'ERLOTINIB EG est de 150 mg à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

Patients atteints d'un cancer du pancréas :

La posologie quotidienne recommandée d'ERLOTINIB EG est de 100 mg à prendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas, en association à la gemcitabine (voir le résumé des caractéristiques de la gemcitabine dans le cancer du pancréas). Chez les patients qui ne développent pas d'éruptions cutanées dans les 4 à 8 premières semaines de traitement, la poursuite du traitement par ERLOTINIB EG doit être réévaluée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Quand une adaptation de la posologie est nécessaire, la dose doit être réduite par paliers de 50 mg (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

ERLOTINIB EG est disponible en dosages de 25 mg, 100 mg et 150 mg.

L'administration conjointe de substrats et de modulateurs du CYP3A4 peut nécessiter une adaptation de la dose (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisants hépatiques : l'erlotinib est éliminé par métabolisme hépatique et excrétion biliaire. Bien que l'exposition à l'erlotinib était similaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique adéquate, ERLOTINIB EG devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une réduction de la posologie ou une interruption d'ERLOTINIB EG devrait être envisagée en cas de survenue d'effets indésirables graves. La tolérance et l'efficacité de l'erlotinib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un trouble hépatique sévère (ASAT/SGOT et ALAT/SGPT > 5 fois la limite supérieure de la normale). L'utilisation d'ERLOTINIB EG chez les patients ayant un trouble hépatique sévère n'est pas recommandée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants rénaux : la sécurité et l'efficacité de l'erlotinib n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux (créatinémie >1,5 fois la limite supérieure de la normale). Sur la base des données de pharmacocinétique, aucune adaptation de la posologie ne semble nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'utilisation d'ERLOTINIB EG n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'erlotinib chez des patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation d'ERLOTINIB EG en pédiatrie n'est pas recommandée.

Fumeurs : il a été montré que le tabagisme réduit l'exposition à l'erlotinib de 50-60 %. La dose maximale tolérée d'ERLOTINIB EG chez les patients ayant un CBNPC et qui fument des cigarettes est de 300 mg. L'efficacité et la tolérance à long terme d'une posologie plus élevée que la posologie initiale recommandée n'ont pas été établies chez les patients qui continuent à fumer des cigarettes (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer, compte tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d'erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs.

Mode d'administration

Voie orale.

PRÉVENIR le médecin en cas de prise de Millepertuis (Hypericum perforatum).
PRÉVENIR IMMÉDIATEMENT LE MÉDECIN en cas de diarrhée, nausées, manque d'appétit ou vomissements, de façon sévère et persistante.
PRÉVENIR LE MÉDECIN en cas de :
- Difficultés respiratoires soudaines associées à une toux ou une fièvre.
- Diarrhée.
- Douleurs abdominales sévères, cloques importantes ou desquamation sévère de la peau,
- Douleur oculaire, vision floue et/ou sensibilité à la lumière.
ARRÊTER de fumer car cela peut entraîner une diminution de la quantité de ce médicament dans le sang.
En cas d'exposition au soleil, UTILISER des vêtements protecteurs et de l'écran solaire.
Pour les femmes, UTILISER une méthode de contraception pendant le traitement et dans les deux semaines suivant son arrêt.


Cancer bronchique non à petites cellules (ERLOTINIB EG en monothérapie) :

Dans une étude randomisée en double aveugle (BR.21 : erlotinib en deuxième ligne de traitement), les effets indésirables (EI) les plus fréquemment observés ont été des éruptions cutanées (75 %) et des diarrhées (54 %). La plupart ont été de grade 1/2 et n'ont pas nécessité d'intervention spécifique. Des éruptions cutanées et des diarrhées de grade 3/4 sont survenues chez respectivement 9 % et 6 % des patients traités par erlotinib et ont conduit à des sorties d'étude chez 1 % des patients. Une réduction de la posologie a été nécessaire en raison d'une éruption cutanée ou d'une diarrhée chez respectivement 6 % et 1 % des patients. Dans l'étude BR.21, le délai moyen de survenue des éruptions cutanées a été de 8 jours et celui des diarrhées de 12 jours.

De manière générale, l'éruption cutanée se manifeste comme un érythème léger à modéré et une éruption papulopustuleuse, qui peut survenir ou s'aggraver au niveau des zones photo-exposées. Pour les patients qui s'exposent au soleil, des vêtements protecteurs, et l'usage d'écran solaire (par exemple filtre minéral) peuvent être recommandés.

Les effets indésirables survenus plus fréquemment (≥ 3 %) dans le groupe erlotinib que dans le groupe placebo dans l'étude pivot BR.21 et chez au moins 10 % des patients du groupe erlotinib sont résumés par grade NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) dans le tableau 1.

La terminologie de la classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés.

Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie de fréquence de survenue.

Tableau 1 : Effets indésirables (EI) très fréquents dans l'étude BR.21

Erlotinib N = 485Placebo N = 242
Grade NCI-CTCTout grade34Tout grade34
Terme préféré MedDRA% % % % % %
Total des patients avec EI994022963622
Infections et infestations Infection* 24 4 0 15 2 0
Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie 52 8 1 38 5 < 1
Affections oculaires Kératoconjonctivite sèche Conjonctivite 12 12 0 <1 0 0 3 2 0 <1 0 0
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Toux 41 33 17 4 11 0 35 29 15 2 11 0
Affections gastro-intestinales Diarrhée** Nausées Vomissements Stomatite Douleurs abdominales 54 33 23 17 11 6 3 2 < 1 2 < 1 0 < 1 0 < 1 18 24 19 3 7 < 1 2 2 0 1 0 0 0 0 < 1
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée*** Prurit Sécheresse cutanée 75 13 12 8 < 1 0 < 1 0 0 17 5 4 0 0 0 0 0 0
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie 52 14 4 45 16 4

*Les infections sévères, avec ou sans neutropénie ont inclus des cas de pneumopathie, de sepsis et de cellulite.

**Pouvant conduire à une déshydratation, une hypokaliémie et une insuffisance rénale.

***Eruption cutanée incluant la dermite acnéiforme.

Dans deux autres études de phase III randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo B018192 (SATURN) et BO25460 (IUNO), l'erlotinib était administré en maintenance après une première ligne de chimiothérapie. Ces études réalisées chez un total de 1 532 patients ayant un CBNPC avancé, récurrent ou métastatique après une première ligne de chimiothérapie standard à base de sels de platine, n'ont pas montré de nouveaux signaux de sécurité.

Les EI les plus fréquemment observés chez les patients traités par erlotinib dans les études BO18192 et BO25460 ont été des éruptions cutanées et des diarrhées (voir tableau 2). Aucune éruption cutanée ou diarrhée de grade 4 n'a été observée dans chacune de ces études.

Dans l'étude BO18192, l'erlotinib a été arrêté en raison d'éruptions cutanées et de diarrhées chez 1 % et < 1 % des patients respectivement alors que dans l'étude BO25460, aucune sortie d'étude en raison d'éruptions cutanées ou de diarrhées n'est survenue. Une modification (arrêts ou réductions) de la posologie a été nécessaire en raison d'une éruption cutanée ou d'une diarrhée chez respectivement 8,3 % et 3 % des patients dans l'étude BO18192 et chez respectivement 5,6 % et 2,8 % des patients, dans l'étude BO25460.

Tableau 2 : Effets indésirables les plus fréquents dans les études BO18192 (SATURN) et BO25460 (IUNO)

BO18192 (SATURN)*BO25460 (IUNO)*
Erlotinib n = 433Placebo n = 445Erlotinib n = 322Placebo n = 319
%%%%
Eruption cutanée, tous grades 49,25,839,410,0
Grade 36,005,01,6
Diarrhée, tous grades20,34,524,24,4
Grade 31,802,50,3

*Analyse de la tolérance dans la population

Dans une étude de phase III, ML20650, randomisée en ouvert menée chez 154 patients traités par erlotinib en première ligne de traitement chez des patients ayant un CBNPC et présentant des mutations activatrices de l'EGFR, la tolérance a été évaluée chez 75 patients ; aucun nouveau signal de tolérance n'a été observé.

Les EI les plus fréquemment observés chez les patients traités par erlotinib dans l'étude ML20650 ont été des éruptions cutanées et des diarrhées (tout grade, respectivement 80 % et 57 %), la plupart étaient de grade 1/2 et n'ont pas nécessité d'intervention spécifique. Des éruptions cutanées et des diarrhées de grade 3 sont survenues chez respectivement 9 % et 4 % des patients. Aucune éruption cutanée ou diarrhée de grade 4 n'a été observée. Une sortie d'étude en raison d'éruptions cutanées ou de diarrhées est survenue chez 1 % des patients. Une modification (arrêt ou réduction) de la posologie en raison d'une éruption cutanée ou d'une diarrhée a été nécessaire chez respectivement 11 % et 7 % des patients.

Cancer du pancréas (ERLOTINIB EG associé à la gemcitabine) :

Les effets indésirables les plus fréquents dans l'étude pivot PA.3, chez des patients atteints d'un cancer du pancréas qui recevaient l'erlotinib 100 mg associé à la gemcitabine, ont été l'asthénie, les éruptions cutanées et les diarrhées. Dans le groupe erlotinib plus gemcitabine, les éruptions cutanées et les diarrhées de grade 3/4 ont chacune été rapportées chez 5 % des patients. Les délais médians de survenue des éruptions cutanées et des diarrhées étaient respectivement de 10 et 15 jours. Les éruptions cutanées et les diarrhées ont chacune conduit à une réduction de la dose chez 2 % des patients et à une sortie d'étude allant jusqu'à 1 % des patients qui recevaient erlotinib plus gemcitabine.

Dans l'étude pivot PA.3, les effets indésirables survenus plus fréquemment (≥ 3 %) dans le groupe traité par erlotinib 100 mg plus gemcitabine que dans le groupe placebo plus gemcitabine et chez au moins 10 % des patients du groupe erlotinib 100 mg plus gemcitabine sont résumés par grades NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) dans le tableau 3.

La terminologie de la classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés.

Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie de fréquence de survenue.

Tableau 3 : Effets indésirables (EI) très fréquents dans l'étude PA.3 (cohorte 100 mg)

Erlotinib N = 259Placebo N = 256
Grade NCI-CTCTout Grade34Tout Grade34
Terme préféré MedDRA% % % % % %
Total des patients avec EI994822974816
Infections et infestations Infection* 31 3 < 1 24 6 < 1
Troubles du métabolisme et de la nutrition Perte de poids 39 2 0 29 < 1 0
Affections psychiatriques Dépression 19 2 0 14 < 1 0
Affections du système nerveux Neuropathie Céphalées 13 15 1 < 1 < 1 0 10 10 < 1 0 0 0
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux 16 0 0 11 0 0
Affections gastro-intestinales Diarrhée** Stomatite Dyspepsie Flatulence 48 22 17 13 5 < 1 < 1 0 < 1 0 0 0 36 12 13 9 2 0 < 1 < 1 0 0 0 0
Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée*** Alopécie 69 14 5 0 0 0 30 11 1 0 0 0
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Pyrexie Frissons 73 36 12 14 3 0 2 0 0 70 30 9 13 4 0 2 0 0

*Les infections sévères, avec ou sans neutropénie, ont inclus des cas de pneumopathie, de sepsis et de cellulite.

**Pouvant conduire à une déshydratation, une hypokaliémie et une insuffisance rénale.

***Eruption cutanée incluant la dermite acnéiforme.

Autres observations :

L'évaluation de la tolérance de l'erlotinib est basée sur les données obtenues chez plus de 1 500 patients ayant reçu au moins une dose de 150 mg d'erlotinib en monothérapie ainsi que chez plus de 300 patients ayant reçu l'erlotinib 100 ou 150 mg en association à la gemcitabine.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients ayant reçu l'erlotinib en monothérapie ou en association à une chimiothérapie.

Les effets indésirables très fréquents observés dans les études BR.21 et PA.3 sont présentés dans les tableaux 1 et 3 et les autres effets indésirables dont ceux observés dans les autres études sont résumés dans le tableau 4.

Les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie de fréquence de survenue.

Tableau 4 : Résumé des effets indésirables par catégorie de fréquence :

Classe de systèmes d'organesTrès fréquent (≥ 1/10)Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)Très rare (< 1/10 000)
Affections oculairesKératite Conjonctivite1Modification des cils2Perforations de la cornée Ulcérations de la cornée Uvéite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinalesEpistaxisAffections Pulmonaires Interstitielles (API)3
Affections gastro-intestinales-Diarrhée7-Hémorragies gastro-intestinales4, 7Perforations gastro-intestinales7
Affections hépatobiliaires-Anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques5Insuffisance hépatique6
Affections de la peau et du tissu sous-cutanéAlopécie Sécheresse cutanée1 Paronychie Folliculite Acné/ Dermatite acnéiforme Fissures de la peauHirsutisme Modification des sourcils Ongles cassants et perte des ongles Réactions cutanées légères telles que hyper-pigmentationSyndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaireSyndrome de Stevens-Johnson/Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)7
Affections du rein et des voies urinairesInsuffisance rénale1Néphrite1 Protéinurie1

1 Dans l'étude PA.3.

2 Dont cils incarnés, pousse et épaississement excessif des cils.

3 Dont certaines fatales, chez des patients traités par erlotinib pour un CBNPC ou pour d'autres tumeurs solides à un stade avancé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une incidence plus élevée a été observée chez les patients d'origine japonaise (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

4 Dans les études cliniques, certains cas ont été associés à l'administration conjointe de warfarine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ou d'AINS.

5 Dont des augmentations de l'alanine aminotransférase [ALAT], de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de la bilirubine. Celles-ci étaient très fréquentes dans l'étude clinique PA.3 et fréquentes dans l'étude clinique BR.21. Ces anomalies ont été le plus souvent d'intensité légère ou modérée de survenue transitoire ou associées à des métastases hépatiques.

6 Certains cas ont été fatals. Des facteurs tels que des antécédents de troubles hépatiques ou des traitements hépatotoxiques concomitants ont été associés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

7 Certains cas ont été fatals (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr..


  • Infection
  • Infection neutropénique
  • Pneumopathie infectieuse
  • Sepsis
  • Cellulite infectieuse
  • Anorexie
  • Diminution du poids
  • Kératoconjonctivite sèche
  • Conjonctivite
  • Dépression
  • Neuropathie
  • Maux de tête
  • Dyspnée
  • Toux
  • Diarrhée
  • Déshydratation
  • Hypokaliémie
  • Nausée
  • Vomissement
  • Stomatite
  • Douleur abdominale
  • Dyspepsie
  • Flatulence
  • Eruption cutanée
  • Prurit cutané
  • Sécheresse cutanée
  • Alopécie
  • Asthénie
  • Pyrexie
  • Frissons
  • Kératite
  • Cils incarnés
  • Poussée de cils
  • Epaississement des cils
  • Perforation de la cornée
  • Ulcération de la cornée
  • Uvéite
  • Epistaxis
  • Affection pulmonaire interstitielle
  • Hémorragie gastro-intestinale
  • Perforation gastro-intestinale
  • Anomalie des paramètres fonctionnels hépatiques
  • Augmentation de l'alanine aminotransférase
  • Augmentation de l'aspartate aminotransférase
  • Augmentation de la bilirubine
  • Insuffisance hépatique
  • Paronychie
  • Folliculite
  • Acné
  • Dermatite acnéiforme
  • Fissure de la peau
  • Hirsutisme
  • Modification des sourcils
  • Ongles cassants
  • Perte des ongles
  • Hyperpigmentation cutanée
  • Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Insuffisance rénale
  • Néphrite
  • Protéinurie
Contre-indications

Hypersensibilité à l'erlotinib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

LISTE:

  • Absence de contraception féminine efficace
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Intolérance au lactose
  • Enfant de 6 à 18 ans
  • Insuffisance hépatique sévère
  • Insuffisance rénale sévère
  • Grossesse
  • Allaitement

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Evaluation du statut de la mutation de l'EGFR

Lors de l'évaluation du statut de la mutation de l'EGFR d'un patient, il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour éviter les faux négatifs et les faux positifs.

Fumeurs

Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer, compte tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d'erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs. Le degré de réduction est probablement cliniquement significatif (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Affections pulmonaires interstitielles

Peu fréquemment, des évènements à type d'affections pulmonaires interstitielles (API), dont certains fatals, ont été décrits chez des patients traités par erlotinib pour un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), un cancer du pancréas ou d'autres tumeurs solides à un stade avancé. Au cours de l'étude pivot BR.21 dans le CBNPC, l'incidence des cas d'API (0,8 %) a été identique dans les groupes erlotinib et placebo. Dans une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés randomisés dans le CBNPC (excluant les études de phase I et de phase II monobras en raison de l'absence de groupes contrôles), l'incidence des évènements à type d'API était de 0,9 % sous erlotinib comparée à 0,4 % chez les patients dans les bras contrôles. Lors de l'étude menée dans le cancer du pancréas en association à la gemcitabine, l'incidence des événements à type d'API était de 2,5 % dans le groupe erlotinib plus gemcitabine contre 0,4 % dans le groupe gemcitabine plus placebo. Chez les patients avec suspicion d'événements à type d'API, les diagnostics reportés incluaient notamment : pneumopathie inflammatoire, pneumopathie radique, pneumopathie d'hypersensibilité, pneumonie interstitielle, affection pulmonaire interstitielle, bronchiolite obstructive, fibrose pulmonaire, Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA), alvéolite inflammatoire et infiltration pulmonaire. Les symptômes sont survenus quelques jours voire plusieurs mois après l'instauration du traitement par erlotinib. La plupart des cas ont été associés à des facteurs confondants ou favorisants tels qu'une chimiothérapie concomitante ou antérieure, une radiothérapie antérieure, une atteinte préexistante du parenchyme pulmonaire, des métastases pulmonaires ou des infections respiratoires. Une incidence plus élevée d'API (environ 5 % avec un taux de mortalité de 1,5 %) est observée chez les patients des études conduites au Japon.

Chez les patients qui présentent de manière inexpliquée de nouveaux symptômes pulmonaires et/ou une majoration de ces symptômes tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par erlotinib doit être interrompu dans l'attente d'explorations diagnostiques. Les patients traités par erlotinib associé à la gemcitabine doivent être étroitement surveillés quant à la possibilité de développer un évènement à type d'API. En cas de diagnostic d'API, le traitement par erlotinib doit être arrêté et un traitement adéquat doit être instauré si nécessaire (voir rubrique Effets indésirables).

Diarrhées, déshydratation, déséquilibre des électrolytes et insuffisance rénale

Des cas de diarrhée (dont de très rares cas fatals) sont survenus chez environ 50 % des patients traités par erlotinib ; les formes modérées ou sévères doivent être traitées, par exemple, par le lopéramide. Une réduction de la posologie peut parfois être nécessaire. Dans les études cliniques, les doses étaient réduites par paliers de 50 mg. Les réductions de doses par paliers de 25 mg n'ont pas été étudiées. En cas de déshydratation associée à des diarrhées, à des nausées, à une anorexie ou à des vomissements sévères ou persistants, le traitement par erlotinib doit être interrompu et des mesures adaptées de réhydratation doivent être instaurées (voir rubrique Effets indésirables). De rares cas d'hypokaliémie et d'insuffisance rénale (dont certains d'évolution fatale) ont été rapportés. Certains cas étaient secondaires à une déshydratation sévère due à des diarrhées, des vomissements et/ou une anorexie, alors que d'autres cas étaient liés à une chimiothérapie concomitante. Dans les cas de diarrhées sévères ou persistantes, ou conduisant à une déshydratation, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques aggravants (en particulier en cas de chimiothérapie concomitante et d'autres traitements, symptômes ou pathologies ou autres facteurs prédisposants dont l'âge), le traitement par erlotinib doit être interrompu et des mesures appropriées de réhydratation intensive du patient par voie intraveineuse doivent être mises en oeuvre. De plus, la fonction rénale et les électrolytes sériques, incluant la kaliémie, doivent être surveillés chez les patients à risque de déshydratation.

Hépatite, insuffisance hépatique

De rares cas d'insuffisance hépatique (dont certains d'évolution fatale) ont été rapportés au cours du traitement par erlotinib. Des facteurs tels que des antécédents de troubles hépatiques ou des traitements hépatotoxiques concomitants ont été associés. Par conséquent, chez ces patients, des tests réguliers de la fonction hépatique doivent être envisagés. L'administration d'erlotinib doit être interrompue en cas de modifications importantes de la fonction hépatique (voir rubrique Effets indésirables). ERLOTINIB EG n'est pas recommandé chez les patients ayant un trouble hépatique sévère.

Perforation gastro-intestinale

Les patients recevant ERLOTINIB EG ont un risque augmenté de perforation gastro-intestinale, qui a été peu fréquemment observée (dont certains cas ont été fatals). Les patients recevant de façon concomitante des agents anti-angiogéniques, des corticostéroïdes, des AINS, et/ou une chimiothérapie à base de taxane, ou présentant un antécédent d'ulcère gastro-duodénal ou de diverticulose ont un risque augmenté. ERLOTINIB EG doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent une perforation gastro-intestinale (voir rubrique Effets indésirables).

Lésions bulleuses et exfoliatives

Des cas de lésions bulleuses, phlycténulaires et exfoliatives ont été rapportés, y compris de très rares cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson/Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), qui, dans certains cas, ont été fatals (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement par ERLOTINIB EG doit être interrompu ou arrêté définitivement si les patients présentent des lésions bulleuses ou exfoliatives sévères. Les patients présentant des lésions bulleuses et exfoliatives doivent être explorés à la recherche d'une infection cutanée et traités selon les recommandations locales.

Affections oculaires

Les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une kératite aiguë ou d'une kératite s'aggravant tels que, inflammation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleur oculaire et/ou yeux rouges, doivent être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcérée est confirmé, le traitement par ERLOTINIB EG doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. ERLOTINIB EG doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, kératite ulcérée ou sécheresse oculaire sévère. L'utilisation de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d'ulcération. De très rares cas de perforation ou d'ulcération de la cornée ont été rapportés lors de l'utilisation d'erlotinib (voir rubrique Effets indésirables).

Interactions avec d'autres médicaments

Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l'efficacité de l'erlotinib tandis que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter sa toxicité. La prise concomitante de ce type de molécules doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Autres interactions

L'erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pH supérieur à 5. Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal, comme les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes H2 et les antiacides, peuvent modifier la solubilité de l'erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité. L'augmentation de la posologie d'ERLOTINIB EG lors de sa co-administration à de tels produits ne compense probablement pas la diminution de son exposition. L'association de l'erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Les effets de l'administration concomitante de l'erlotinib à des antagonistes H2 et à des antiacides ne sont pas connus ; cependant, une diminution de la biodisponibilité est probable. Par conséquent, l'administration concomitante de ces associations doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'utilisation des antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par ERLOTINIB EG, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dose quotidienne d'ERLOTINIB EG.

Les comprimés contiennent du lactose.

Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

LISTE:

  • Fumeur
  • Chimiothérapie
  • Radiothérapie
  • Atteinte préexistante du parenchyme pulmonaire
  • Métastase pulmonaire
  • Infection pulmonaire
  • Symptômes pulmonaires
  • Pneumopathie interstitielle
  • Diarrhée toxique
  • Risque de déshydratation
  • Antécédent de troubles hépatiques
  • Insuffisance hépatique légère à modérée
  • Antécédent d'ulcère gastroduodénal
  • Antécédent de diverticulose
  • Perforation gastro-intestinale
  • Lésion bulleuse
  • Lésion cutanée exfoliative
  • Kératite
  • Antécédent de kératite ulcéreuse
  • Antécédent de kératite
  • Sécheresse oculaire
  • Port de lentilles de contact
  • Femme en âge de procréer
  • Homme fertile
  • Insuffisance rénale légère à modérée
  • Exposition au soleil

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

L'erlotinib et les autres substrats de CYP

In vitro l'erlotinib est un inhibiteur puissant du CYP1A1 et un inhibiteur modéré des CYP3A4 et CYP2C8, ainsi qu'un inhibiteur puissant de la glucuroconjugaison par l'UGT1A1.

Du fait de la très faible expression du CYP1A1 dans les tissus humains, la pertinence physiologique d'une forte inhibition du CYP1A1 n'est pas connue.

Lors de la co-administration de l'erlotinib à la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré du CYP1A2, l'aire sous la courbe (ASC) de l'erlotinib a augmenté significativement de 39 % tandis qu'aucun changement significatif de la Cmax n'a été trouvé. De la même manière, l'ASC et la Cmax du métabolite actif étaient respectivement augmentées d'environ 60 % et 48 %. La pertinence clinique de cette augmentation n'a pas été établie. Une attention particulière doit être exercée lors de l'association de la ciprofloxacine ou des inhibiteurs puissants du CYP1A2 à l'erlotinib (ex : fluvoxamine). Si des effets indésirables liés à l'erlotinib sont observés, la posologie d'erlotinib peut être diminuée.

Le prétraitement ou la co-administration d'ERLOTINIB EG n'ont pas modifié la clairance des substrats spécifiques du CYP3A4, tel que le midazolam et l'érythromycine, mais semblent diminuer la biodisponibilité orale du midazolam jusqu'à 24 %. Dans une autre étude clinique, l'erlotinib n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel, un substrat des CYP3A4/2C8, administré concomitamment. Des interactions significatives avec la clairance d'autres substrats du CYP3A4 sont par conséquent improbables.

L'inhibition de la glucuroconjugaison pourrait entraîner des interactions avec les médicaments substrats de l'UGT1A1 et qui sont exclusivement éliminés par cette voie. Les patients avec une faible expression de l'UGT1A1 ou qui présentent des troubles génétiques de la glucuroconjugaison (ex : maladie de Gilbert) pourraient présenter une augmentation des concentrations sériques en bilirubine et devront être traités avec précaution.

Chez l'Homme, l'erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques, principalement par le CYP3A4 et à un moindre degré par le CYP1A2. Le métabolisme extra hépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire et le CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairance métabolique de l'erlotinib. Des interactions pourraient survenir avec les substances actives métabolisése par ces enzymes, ou qui les inhibent ou les induisent.

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ralentissent le métabolisme de l'erlotinib et augmentent ses concentrations plasmatiques. Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante du kétoconazole (200 mg par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 86 % de l'aire sous la courbe [ASC] et de 69 % de la Cmax de l'erlotinib. De ce fait, l'association d'erlotinib aux inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole), les inhibiteurs de protéase, l'érythromycine ou la clarithromycine doit être faite avec prudence. Si nécessaire, la dose d'erlotinib doit être réduite, particulièrement en cas d'apparition de toxicité.

Les inducteurs puissants du CYP3A4 accélèrent le métabolisme de l'erlotinib et diminuent significativement ses concentrations plasmatiques. Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante d'erlotinib et de rifampicine (600 mg par voie orale une fois par jour pendant 7 jours), inducteur puissant du CYP3A4, a conduit à une diminution de 69 % de la médiane de l'ASC de l'erlotinib. La co-administration de la rifampicine à une dose unique de 450 mg d'ERLOTINIB EG a conduit à une moyenne de l'ASC de l'erlotinib correspondant à 57,5 % de celle obtenue avec une dose unique de 150 mg d'ERLOTINIB EG en l'absence de rifampicine. Par conséquent, la co-administration d'ERLOTINIB EG à des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée. Pour les patients nécessitant un traitement concomitant d'ERLOTINIB EG avec un puissant inducteur du CYP3A4 comme la rifampicine, une augmentation de la dose jusqu'à 300 mg doit être envisagée tout en surveillant étroitement leur tolérance (notamment surveillance des fonctions rénales, hépatiques et des électrolytes sériques). Si cette dose est bien tolérée pendant plus de 2 semaines, une augmentation supplémentaire jusqu'à la dose de 450 mg pourrait être envisagée avec une surveillance étroite de la tolérance. La diminution de l'exposition à l'erlotinib pourrait également apparaître avec d'autres inducteurs tels que la phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques ou le millepertuis (hypericum perforatum). La prudence est de rigueur lorsque ces substances actives sont associées à l'erlotinib. Des traitements alternatifs faiblement inducteurs du CYP3A4 doivent être envisagés chaque fois que possible.

L'erlotinib et les anticoagulants coumariniques

Des interactions avec des dérivés coumariniques, notamment la warfarine, ayant conduit à une augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) et à des hémorragies, dans certains cas fatales, ont été rapportées chez des patients recevant ERLOTINIB EG. Chez les patients conjointement traités par un dérivé coumarinique, le temps de prothrombine ou l'INR doivent être régulièrement contrôlés.

L'erlotinib et les statines

L'association d'ERLOTINIB EG avec une statine peut augmenter le risque de myopathie induite par les statines (y compris rhabdomyolyse), qui a été rarement observée.

L'erlotinib et les fumeurs

Les résultats d'une étude d'interaction pharmacocinétique ont montrés une diminution significative de l'aire sous la courbe (ASCinf), de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de la concentration plasmatique à 24 heures, respectivement, d'un facteur de 2,8, 1,5, et 9 après l'administration d'ERLOTINIB EG chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, les patients continuant à fumer devront être encouragés à arrêter le plus tôt possible avant le début du traitement par ERLOTINIB EG, compte-tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d'erlotinib. L'effet clinique de cette diminution d'exposition n'a pas été évalué de façon formelle mais est probablement cliniquement significatif.

L'erlotinib et les inhibiteurs de la glycoprotéine-P

L'erlotinib est un substrat de la glycoprotéine-P. L'administration concomitante des inhibiteurs de la glycoprotéine-P tels que la ciclosporine et le vérapamil, peut conduire à une altération de la distribution et/ou de l'élimination de l'erlotinib. Les conséquences de cette interaction, par exemple au niveau de la toxicité pour le SNC, n'ont pas été établies. Une attention particulière doit être exercée dans de telles situations.

L'erlotinib et les médicaments qui modifient le pH

L'erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pH supérieur à 5. Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieure du tractus gastro-intestinal peuvent modifier la solubilité de l'erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité. La co-administration de l'erlotinib à l'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), a diminué l'aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l'erlotinib respectivement de 46 % et 61 %. Il n'y avait pas de modification du Tmax ou de la demi-vie. L'administration concomitante d'ERLOTINIB EG à 300 mg de ranitidine, un antagoniste du récepteur H2, a diminué l'aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l'erlotinib respectivement de 33 % et 54 %. L'augmentation de la posologie d'ERLOTINIB EG lors de sa co-administration à de tels produits, ne compense probablement pas la diminution de son exposition. Cependant, lorsqu'ERLOTINIB EG administré de façon espacée, 2 heures avant ou 10 heures après l'administration de ranitidine 150 mg deux fois par jour a été dosé, l'aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l'erlotinib ont seulement diminué respectivement de 15 % et 17 %. L'effet des antiacides sur l'absorption de l'erlotinib n'a pas été étudié, mais l'absorption peut être altérée, conduisant à une diminution des taux plasmatiques. En résumé, l'association de l'erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Si l'utilisation des antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par ERLOTINIB EG, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dose quotidienne d'ERLOTINIB EG. Si l'utilisation de la ranitidine est envisagée, elle doit l'être de façon espacée ; par ex. ERLOTINIB EG doit être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après la ranitidine.

L'erlotinib et la gemcitabine

Dans une étude de phase Ib, il n'y a eu aucun effet significatif de la gemcitabine sur les paramètres pharmacocinétiques de l'erlotinib ni de l'erlotinib sur ceux de la gemcitabine.

L'erlotinib et le carboplatine/paclitaxel

L'erlotinib augmente les concentrations en sel de platine. Dans une étude clinique, l'utilisation concomitante de l'erlotinib au carboplatine et au paclitaxel a conduit à une augmentation de 10,6 % de l'ASC0-48 du sel de platine total. Bien que statistiquement significative, l'importance de cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. En pratique clinique, d'autres facteurs associés peuvent conduire à une augmentation de l'exposition au carboplatine comme une altération de la fonction rénale. Il n'y a pas eu d'effets significatifs du carboplatine ou du paclitaxel sur les paramètres pharmacocinétiques de l'erlotinib.

L'erlotinib et la capécitabine

La capécitabine peut augmenter les concentrations de l'erlotinib. Lorsque l'erlotinib a été associé à la capécitabine, il y a eu une augmentation significative de l'ASC de l'erlotinib et une augmentation limitée de la Cmax par rapport aux valeurs observées dans une autre étude dans laquelle l'erlotinib a été administré seul. Il n'y a pas eu d'effets significatifs de l'erlotinib sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine.

L'erlotinib et les inhibiteurs du protéasome

Compte tenu de leur mécanisme d'action, les inhibiteurs du protéasome, y compris le bortézomib, pourraient avoir une influence sur l'effet des inhibiteurs de l'EGFR, notamment l'erlotinib.

Cette influence est étayée par des données cliniques limitées et des études précliniques montrant une dégradation de l'EGFR par le protéasome.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Symptômes

Des doses uniques d'ERLOTINIB EG par voie orale allant jusqu'à 1000 mg d'erlotinib chez des volontaires sains et jusqu'à 1600 mg chez des patients atteints d'un cancer ont été bien tolérées. L'administration d'une dose de 200 mg deux fois par jour a été mal tolérée par des volontaires sains au bout de seulement quelques jours de traitement. Les données issues de ces études indiquent que des effets indésirables sévères tels que diarrhées, éruptions cutanées et, possiblement augmentation de l'activité des aminotransférases hépatiques pourraient survenir au-delà de la dose recommandée.

Prise en charge

En cas de suspicion de surdosage, ERLOTINIB EG doit être suspendu et un traitement symptomatique doit être instauré.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, le traitement par l'erlotinib n'est pas associé à une altération des fonctions supérieures.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes relatives à l'utilisation d'erlotinib chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de tératogénicité ou de parturition anormale. Cependant, un effet indésirable sur la grossesse ne peut être exclu car des études réalisées chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-foetale augmentée (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'Homme est inconnu.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter une grossesse pendant le traitement par ERLOTINIB EG. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins les 2 semaines qui suivent la fin de celui-ci. En cas de survenue d'une grossesse, le traitement ne doit être poursuivi que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque pris pour le foetus.

Allaitement

En l'absence de données sur l'excrétion de l'erlotinib dans le lait maternel et en raison des dangers potentiels pour le nourrisson, l'allaitement est déconseillé lors d'un traitement par ERLOTINIB EG.

Fertilité

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de trouble de la fertilité. Cependant, un effet indésirable sur la fertilité ne peut être exclu car les études réalisées chez l'animal ont montré des effets sur les paramètres de la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'Homme est inconnu.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Forme : Comprimé pelliculé

Dosage : 100 mg

Contenance : 3000 mg ou 30 comprimés

Laboratoire Titulaire : EG LABO

Laboratoire Exploitant : EG LABO


Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à jaunâtre, rond, biconvexe, comportant la mention « 100 » gravée sur une face. Le diamètre du comprimé est de 8,9 mm ± 5 %.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Erlotinib (100 mg) (sous forme de chlorhydrate d'erlotinib)

Commentaire : Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 95,93 mg de lactose monohydraté.


Excipients :
  • Noyau du comprimé :
    • Lactose monohydraté (Effet notoire)
    • Cellulose microcristalline
    • Carboxyméthylamidon sodique (type A)
    • Magnésium stéarate
  • Pelliculage du comprimé :
    • Poly(alcool vinylique)
    • Titane dioxyde
    • Macrogol 3350
    • Talc
    • Sodium bicarbonate
  • Copolymère de :
    • Méthacrylique acide et
    • Ethyle acrylate (1:1) (type A)

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.