Médicaments


VINORELBINE PIERRE FABRE 30 mg, capsule molle

VINORELBINE PIERRE FABRE orale est indiqué en monochimiothérapie et en polychimiothérapie dans le traitement du :

·         cancer du poumon non à petites cellules,

·         cancer du sein métastatique.


  • Cancer du poumon non à petites cellules
  • Cancer du sein métastatique

Posologie

·         En monothérapie :

Le schéma d'administration recommandé est le suivant :

Trois premières administrations :

Dose de 60 mg/m2 de surface corporelle, administrée une fois par semaine.

Administrations suivantes :

Au-delà de la troisième administration, il est recommandé d'augmenter la dose de VINORELBINE PIERRE FABRE capsule molle à 80mg/m2 une fois par semaine, à l'exception des patients dont le nombre de neutrophiles a chuté une fois au-dessous de 500/mm3 ou plus d'une fois entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois premières administrations réalisées à la dose de 60 mg/m2.

Nombre de

Neutrophiles

Neutrophiles

Neutrophiles

Neutrophiles

neutrophiles lors des 3

> 1000

> 500 et< 1000

> 500 et< 1000

< 500

premières administrations

 

(1 épisode)

(2 épisodes)

 

A 60mg/m²/semaine

 

 

 

 

Dose recommandée à partir de la 4ème administration

80

80

60

60

Modification de dose

Pour toute administration prévue à la dose de 80mg/m2, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/ mm3, il convient de retarder l'administration jusqu'à la normalisation de ce paramètre et de réduire la dose de 80 à 60 mg/m2 par semaine pour les 3 administrations suivantes.

Nombre de neutrophiles

Neutrophiles

Neutrophiles

Neutrophiles

Neutrophiles

AU DELA DE LA 4eme

> 1000

> 500 et < 1000

> 500 et < 1000

< 500

ADMINISTRATION A

 

(1 épisode)

(2 épisodes)

 

80mg/m²/Semaine

 

 

 

 

Dose recommandée lors de l'administration suivante

80

60

Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80mg/m² par semaine si le nombre de neutrophiles n'est pas inférieur à 500/mm3 ou plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois dernières administrations réalisées à 60mg/m², en accord avec le mode d'administration décrit pour les trois premières administrations.

·         En polychimiothérapie, la dose et le schéma thérapeutique seront adaptés selon le protocole de traitement

Les résultats des essais cliniques démontrent qu'une dose per os de 80 mg/m2 correspond à une dose IV de 30 mg/m2 et qu'une dose per os de 60 mg/m2 correspond à une dose IV de 25 mg/m2.

Ceci a été la base des protocoles d'association alternant forme IV et orale améliorant le confort du patient.

Pour les protocoles d'association, la dose et le schéma thérapeutique seront adaptés selon le protocole de traitement.

Même pour les patients dont la SC > 2 m2, la dose totale ne doit jamais dépasser 120 mg par semaine (posologie à 60 mg/ m2) ou 160 mg par semaine (posologie à 80 mg/ m2).

Mode d'administration

Vinorelbine Pierre Fabre capsule molledoit être administré uniquement par voie orale.

Vinorelbine Pierre Fabre capsule molle capsule molle doit être avalé avec de l'eau sans mâcher ni sucer la capsule.

II est recommandé de prendre la capsule à la fin d'un repas.

Administration chez les personnes âgées :

L'expérience clinique n'a pas permis d'identifier des différences significatives parmi les personnes âgées au regard du taux de réponse bien qu'une sensibilité plus importante chez certains de ces patients ne peut être exclue. L'âge ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.

Administration chez les enfants :

La tolérance et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été étudiées, par conséquent, l'administration de la vinorelbine est déconseillée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Administration chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique :

La vinorelbine peut être administrée à la dose standard de 60mg/m² par semaine chez les patients atteint d'insuffisance hépatique légère (bilirubine < 1.5 x LSN, et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x LSN). Chez les patient atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x LSN, quelque soit le niveau d'ALAT et d'ASAT), la vinorelbine doit être administrée à une dose de 50mg/m²/semaine. L'administration de la vinorelbine chez l'insuffisant hépatique sévère n'est pas recommandée car il n'y a pas de données suffisantes pour déterminer la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité de vinorelbine dans cette population (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, et Propriétés pharmacocinétiques)

Administration chez les patients souffrant insuffisance rénale :

L'excrétion rénale étant faible, il n'y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de vinorelbine chez des patients insuffisants rénaux (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Propriétés pharmacocinétiques).

Instructions pour l'utilisation et la manipulation de vinorelbine orale (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

CONTACTER IMMEDIATEMENT le médecin en cas de :
- Signes d'une infection sévère tels que toux, fièvre (supérieure ou égale à 38°C) et frissons.
- Constipation sévère avec douleurs abdominales (absence de selles durant plusieurs jours).
- Vertiges et étourdissements sévères lors du passage à la position debout.
- Douleur thoracique sévère inhabituelle.
- Signes d'allergie tels que démangeaison, difficultés respiratoires, vertiges, baisse de la pression sanguine, éruption cutanée sur tout le corps, gonflement des paupières, des lèvres ou de la gorge.
FERTILITE : NE PAS PROCREER durant le traitement et jusqu'à trois mois après son arrêt. Les femme en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et ce jusqu'à trois mois après l'arrêt du traitement
Patient homme ; se renseigner sur le conservation du sperme avant le traitement.
En cas de CONTACT du produit avec la peau, les muqueuses ou les yeux (quand la capsule est endommagée, le contenu liquide a des propriétés irritantes) : faire imédiatement un lavage soigneux à avec de l'eau ou de préférence du sérum physiologique.
NE PAS PRENDRE ce médicament avec une boisson chaude (risque de dissolution trop rapide de la capsule).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

L'incidence globale des effets indésirables a été déterminée à partir d'études cliniques au cours desquelles 316 patients (132 patients atteints de CPNPC et 184 patientes atteintes de cancer du sein) ont reçu le protocole recommandé de vinorelbine capsule molle (trois premières administrations à la dose de 60 mg/m²/semaine, suivies d'administrations à la dose de 80 mg/m²/semaine).

Les effets indésirables reportés ont été listés ci-dessous, par système classe-organe et par fréquence. Les effets indésirables additionnels poolés issus de l'expérience post-AMM et des essais cliniques ont été ajoutés en accord avec la classification MedDRA avec la fréquence indéterminée.

Les réactions sont définies comme suit en utilisant les grades de sévérité NCI CTC.

Très fréquent

≥ 1/10

Fréquent

≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent

≥ 1/1 000, < 1/100

Rare

≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare

< 1/10 000

Indéterminé

Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Les effets indésirables sont décrits selon la classification O.M.S. (grade1=G1 ; grade 2=G2 ; grade 3=G3 ; grade 4=G4 ; grade 1-4=G1-4 ; grade 1-2=G1-2, grade 3-4=G3-4)

Effets indésirables rapportés avec vinorelbine capsule molle

Expérience pré-AMM :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont l'aplasie médullaire avec neutropénie, anémie et thrombopénie, la toxicité gastro-intestinale avec nausées, vomissements, diarrhée, stomatites et constipation. Fatigue et fièvre sont aussi reportées de façon fréquente.

Expérience post-AMM :

La vinorelbine capsule molle est utilisée en monothérapie ou en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques comme le Cisplatine ou la Capecitabine.

Les systèmes classe-organe les plus impactés lors de l'expérience post-AMM sont les « Affections hématologiques et du système lymphatique», les « Affections gastro-intestinales », et les « Troubles généraux et anomalies au site d'administration ». Ces informations sont cohérentes avec l'expérience pré-AMM.

·         Infections et infestations

Très fréquent :             Infections bactérienne, virale ou fongiques, sans neutropénie, touchant différents systèmes G1-4: 12.7%; G3-4: 4.4%.

Fréquent :                   Infections bactérienne, virale ou fongiques résultantes d'une dépression médullaire ou d'une affection immunologique (infections associées à une neutropénie) et souvent réversibles avec un traitement approprié.

                                    Infections associées à une neutropénie G3-4 : 3.5%.

Indéterminé :               Neutropénie septique.

                                    Septicémie compliquée et parfois fatale.

                                    Sepsis grave avec parfois défaillance d'autres organes.

                                    Septicémie.

·         Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :             Dépressions médullaires entraînant surtout des neutropénies G1-4 : 71,5 % ; G3 : 21,8 % ; G4 : 25,9 % ; réversibles et représentant la toxicité dose limitante.

                                    Leucopénie G1-4 : 70.6 % ; G3 : 24.7 % ; G4 : 6 %.

                                    Anémie G1-4 : 67.4 % ; G3-4 : 3.8 %.

                                    Thrombopénie G1-2 : 10.8 %.

Fréquent:                   Neutropénie de G4 associée avec une fièvre supérieure à 38°C, incluant les neutropénies fébriles 2.8%.

Indéterminé :               Thrombocytopénie G3-4.

                                    Pancytopénie.

·         Affections Endocriniennes

Indéterminé :               Sécrétion Inappropriée de l'Hormone Anti-Diurétique (SIADH).

·         Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :            Anorexie G 1-2 : 34.5% ; G 3-4 : 4.1%.

Indéterminé :               Hyponatrémie sévère.

·         Troubles psychiatriques

Fréquent :                   Insomnie G1-2 : 2.8%.

·         Affections du système nerveux central

Très fréquent               Troubles neuro-sensitifs (G1-2 : 11.1 %) généralement limités à l'abolition des réflexes ostéotendineux et rarement d'intensité sévère.

Fréquent :                   Troubles neuromoteurs G1-4 : 9.2% ; G3-4 : 1.3%.

                                    Maux de tête G1-4 : 4.1%, G3-4 : 0.6%.

                                    Vertiges G1-4 : 6% ; G3-4: 0.6%.

                                    Altération du gout G1-2 : 3.8%.

Peu fréquent :             Ataxie G3 : 0.3%.

·         Affections oculaires

Fréquent :                   Troubles visuels G1-2 : 1,3 %.

·         Affections cardiaques

Peu fréquentes :          Insuffisance cardiaque et troubles du rythme cardiaque.

Indéterminé:               Infarctus du myocarde chez des patients présentant des antécédents de troubles cardiaques, ou des facteurs de risque.

·         Affections vasculaires

Fréquent :                   Hypertension artérielle G1-4 : 2,5 % ; G3-4 : 0,3 %.

                                    Hypotension G1-4 : 2,2 % ; G3-4 : 0,6 %.

·         Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :                   Dyspnées G1-4 : 2,8 % ; G3-4 : 0,3 %. Toux G1-2 : 2,8 %.

·         Affections gastro-intestinales

Très fréquent :            Nausées G1-4 : 74,7 % ; G3-4 : 7,3 %.

Vomissements G1-4 : 54,7 % ; G3-4 : 6,3 % ; la survenue de nausées et de vomissements peut être diminuée par un traitement d'appoint (sétrons per os).

                                    Diarrhées G1-4 : 49,7 % ; G3-4 : 5,7 %.

                                    Stomatites G1-4 : 10,4 % ; G3-4 : 0,9 %.

                                    Douleurs abdominales G1-4 : 14.2%.

Constipations G1-4 : 19% ; G3-4 : 0.9%. La prescription de laxatifs peut être appropriée chez les patients ayant des antécédents de constipation et/ou sous traitement concomitant par morphine ou morphino-mimétiques.

                                    Troubles gastriques : G1-4 : 11.7%.

Fréquent :                   Œsophagites G1-3 : 3,8 % ; G3 : 0,3 %. Dysphagies G1-2 : 2,3 %.

Peu fréquent :             Iléus paralytiques G3-4 (0,9 %) [Exceptionnellement fatal]. Le traitement peut être recommencé dès retour à la normale de la motricité intestinale.

Indéterminé :               Saignement gastro-intestinal.

·         Affections hépatobiliaires

Fréquent :                      Affections hépatiques : G1-2 : 1,3 %.

Indéterminé :                 Elévation transitoire des tests de la fonction hépatique.

·         Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :            Une alopécie G1-2 (29,4 %), généralement légère peut apparaître.

Fréquent :                   Réactions cutanées G1-2 : 5,7 %.

·         Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :                   Arthralgies, notamment des douleurs de la mâchoire.

                                    Myalgies (G1-4 : 7 % ; G3-4 : 0,3 %).

·         Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent :                   Dysuries G1-2 : 1,6 %.

                                    Autres symptômes génito-urinaires G1-2 : 1,9 %.

·         Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :            Fatigue/malaise G1-4 : 36,7 % ; G3-4 : 8,5 %.

                                    Fièvre G1-4 : 13,0 % ; G3-4 : 12,1 %.

Fréquents :                  Douleurs, notamment au site tumoral : G1-4 : 3,8 % ; G3- 4 : 0,6 %.

                                    Frissons : G1-2 : 3,8 %.

·         Investigations

Très fréquent :            Pertes de poids G1-4 : 25 % ; G3-4 : 0,3 %.

Fréquent :                   Prises de poids G1-2 : 1,3 %.

·         Pour la forme intraveineuse de vinorelbine (vinorelbine, concentré pour injection) les effets indésirables suivants ont été observés : réactions allergiques systémiques, paresthésies sévères, faiblesse des membres inférieurs, bouffées vasomotrices, refroidissement des extrémités, hypotensions sévères et collapsus, angor, bronchospasme, pneumopathie interstitielle, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.


Contre-indications

·         Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes ou à tout autre constituant.

·         Pathologie affectant l'absorption de manière importante.

·         Antécédent de résection chirurgicale étendue de l'estomac ou de l'intestin grêle.

·         Taux de neutrophiles inférieur à 1 500/mm3 ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines).

·         Taux de plaquette < 100 000/mm3.

·         Patients nécessitant une oxygénothérapie au long cours.

·         Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

·         En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

LISTE:

  • Pathologie digestive affectant l'absorption
  • Antécédent de résection chirurgicale de l'estomac
  • Antécédent de résection chirurgicale de l'intestin grêle
  • Neutropénie < 1500/mm3
  • Infection sévère récente dans les deux dernières semaines
  • Plaquettes < 100000/mm3
  • Oxygénothérapie
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Allaitement
  • Radiothérapie du foie
  • Enfant de moins de 6 ans
  • Enfant de 6 à 15 ans
  • Intolérance au fructose
  • Grossesse
  • Insuffisance hépatique sévère

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

La vinorelbine capsule molle doit être prescrite seulement par un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie disposant d'équipements de suivi des traitements cytotoxiques.

Si le patient mâche ou suce la capsule par erreur, le liquide contenu est irritant. Procéder au rinçage de la bouche avec de l'eau ou, de préférence, du sérum physiologique.

Si la capsule se trouve fendue ou endommagée, son contenu liquide, qui a des propriétés irritantes, pourrait avoir des effets néfastes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux.

Les capsules endommagées ne doivent pas être avalées et doivent être rapportées au pharmacien ou au médecin afin d'être détruites de manière appropriée.

En cas de contact, faire immédiatement un lavage soigneux avec de l'eau ou, de préférence, du sérum physiologique.

En cas de vomissements dans les quelques heures qui suivent la prise du médicament, ne jamais répéter l'administration de cette dose. Un traitement symptomatique tel que des antagonistes 5HT3 sétrons (exemple : ondansetrons, granisetrons) peuvent réduire la fréquence de survenue des vomissements (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La vinorelbine capsule molle présente une incidence plus élevée de nausée ou vomissement que la forme injectable. Un traitement prophylactique anti-émétique est recommandé.

Ce médicament contient moins de 1 millimole (23 milligrammes) de sodium par dose de VINORELBINE PIERRE FABRE 30 mg, capsule molle, c'est-à-dire pratiquement «sans sodium».

La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux (hémoglobinémie, numération des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes seront vérifiées le jour de chaque administration du produit).

Ce médicament contient de faibles quantités d'éthanol (alcool), inférieures à 100 mg par dose.

La dose administrée doit être déterminée en fonction du bilan hématologique :

·         Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000/mm3, il faut retarder le traitement jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le malade, (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

·         En ce qui concerne l'augmentation de la dose de 60 à 80 mg/m2 par semaine après la troisième administration, se reporter à la rubrique Posologie et mode d'administration.

·         En ce qui concerne les administrations à la dose de 80 mg/m2, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm3, il faut non seulement retarder l'administration mais également réduire la dose à 60 mg/m2 par semaine. Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m2 par semaine, (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Au cours des essais cliniques dans lesquels les traitements ont été débutés à la dose de 80 mg/m2, quelques patients ont développé des complications à type de neutropénie excessive, incluant les patients avec un statut de performance faible.

Il est donc recommandé de débuter le traitement à la dose de 60 mg/m2, puis d'augmenter celle-ci à 80 mg/m2 si la dose initiale est bien tolérée, comme décrit dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

En cas de signes ou de symptômes évocateurs d'une infection, il faut procéder sans tarder à des examens complémentaires.

La prise de ce médicament avec un vaccin vivant atténué est déconseillée (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir en contre-indication).

La prudence est recommandée lorsque la vinorelbine est utilisée en même temps que des inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4. Ainsi, la prise de ce médicament avec la phénytoïne, la fosphénytoïne, l'itraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole est déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Précautions particulières d'emploi

Des précautions particulières sont recommandées chez les patients présentant :

·         Des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique Effets indésirables).

·         Un statut de performance faible.

La vinorelbine capsule molle ne doit pas être administrée en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.

La vinorelbine capsule molle a été étudiée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique aux doses suivantes :

·         60 mg/m²/semaine chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (bilirubine < 1.5 x LSN, et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x LSN).

·         50 mg/m²/semaine chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x LSN, quel que soit le niveau d'ALAT ou d'ASAT).

La sécurité et la pharmacocinétique de la vinorelbine n'ont pas été modifiées chez ces patients aux doses testées.

La vinorelbine capsule molle n'a pas été étudiée chez les patients souffrants d'insuffisance hépatique sévère, ainsi son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

L'excrétion rénale étant faible, il n'y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de vinorelbine chez des patients insuffisants rénaux (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Propriétés pharmacocinétiques).

LISTE:

  • Contact oculaire
  • Muqueuse
  • Contact cutané
  • Vomissement
  • Surveillance hématologique
  • Antécédent de pathologie cardiaque ischémique
  • Homme fertile
  • Femme en âge de procréer
  • Insuffisance hépatique modérée

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

+ Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir associations contre-indiquées) :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) :

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne, ou la fosphénytoïne.

Association faisant l'objet d'une précaution d'emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.

+ Macrolides (clarithromycine, érythromycine, télithromycine)

 Risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par la clarithromycine, l'érythromycine ou la télithromycine. Surveillance clinique et biologique étroite. Eventuellement, utiliser un autre antibiotique.

+Cobicistat

Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par le cobicistat. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l'antimitotique.

Association à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus, tacrolimus) :

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

INTERACTIONS SPECIFIQUES AUX VINCA-ALCALOÏDES

Association déconseillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

+ Itraconazole, posaconazole, kétoconazole :

Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l'itraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole.

Association faisant l'objet d'une précaution d'emploi

+ Inhibiteurs de protéases

Majoration de la toxicité de l'antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur de protéase. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l'antimitotique.

Association à prendre en compte

+ Mitomycine C :

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes (voir rubrique Effets indésirables).

+ Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de la glyco-protéine P, et en l'absence d'études spécifiques, des précautions doivent être exercées lors de l'association de la vinorelbine avec des modulateurs forts du transport membranaire.

INTERACTIONS SPECIFIQUES A LA VINORELBINE

L'association de la vinorelbine capsule molle avec d'autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppresseurs.

Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique mutuelle lors de l'association de la vinorelbine avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant l'incidence des granulocytopénies a été supérieure lors de l'association de la vinorelbine avec le cisplatine que lors de l'utilisation de la vinorelbine en monothérapie.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'association de la vinorelbine avec plusieurs autres anti-cancéreux (paclitaxel, docetaxel, capecitabine, et cyclophosphamide oral).

Etant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, l'association avec de puissants inhibiteurs de cette isoenzyme peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine, et la combinaison avec de puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer la concentration sanguine de la vinorelbine.

Les anti-émétiques tels que les antagonistes de la 5-HT3 (exemple : ondansetron, granisetron) n'entrainent pas de modifications de la pharmacocinétique de la vinorelbine capsule molle (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). 

Lors d'une étude clinique de phase I associant la vinorelbine sous forme intraveineuse et le lapatinib, une augmentation de l'incidence des neutropénies de grade 3/4 a été suggérée. Dans cette étude, la dose recommandée de vinorelbine intraveineuse était de 22.5 mg/m2 jour 1 et 8 toutes les 3 semaines en association avec 1000 mg de Lapatinib administré quotidiennement. Ce type d'association doit donc être administré avec prudence.

Interaction avec les aliments : l'ingestion simultanée d'aliments ne modifie pas l'exposition à la vinorelbine.


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Symptômes :

Un surdosage avec la vinorelbine capsule molle peut entraîner une hypoplasie médullaire parfois associée à une infection, une fièvre, un iléus paralytique et des troubles hépatiques.

Procédure d'urgence :

Des mesures générales symptomatiques associées à une transfusion sanguine, l'administration de facteurs de croissance et à un traitement antibiotique à large spectre doivent être mis en place si cela est jugé nécessaire par le médecin.

Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée.

Antidote :

Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage avec vinorelbine.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'a été effectuée ; mais sur la base de son profil pharmacodynamique, la vinorelbine n'affecte pas ces activités. Cependant, la prudence est nécessaire chez les patients traités avec la vinorelbine au regard des effets indésirables liés à ce médicament.

Grossesse

Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Dans des études de reproduction conduites chez l'animal, la vinorelbine a été embryotoxique ainsi que tératogène (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Sur la base des résultats de ces études chez l'animal et de l'action pharmacologique du médicament, il y a un risque potentiel d'anomalies embryonnaires et foetales.

Durant la grossesse, la vinorelbine ne doit pas être utilisée, à moins que le bénéfice individuel attendu dépasse manifestement les risques potentiels. Si la grossesse survient durant le traitement, la patiente doit être informée des risques encourus par l'enfant à naître et soigneusement suivie. La possibilité d'un conseil génétique doit aussi être envisagée.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace durant le traitement, et jusqu'à 3 mois après le traitement.

Allaitement

L'excrétion de vinorelbine dans le lait maternel n'est pas connue.

L'excrétion de vinorelbine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal.

Un risque durant l'allaitement ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avec vinorelbine (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Les hommes traités avec vinorelbine doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant durant le traitement, et a minima jusqu'à 3 mois après le traitement.

Avant tout traitement, il est conseillé d'envisager de conserver le sperme à cause du risque d'infertilité irréversible suite au traitement avec la vinorelbine.