Médicaments


METHOTREXATE ACCORD 2,5 mg, comprimé

METHOTREXATE ACCORD est indiqué dans :

-          Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active chez les patients adultes.

-          Le traitement des formes sévères de psoriasis vulgaris, en particulier la forme en plaques, qui ne peut pas être traité de façon adéquate avec un traitement classique, et l'arthrite psoriasique active chez l'adulte

-          Le traitement d'entretien dans la leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) chez l'adulte, les adolescents et les enfants âgés d'au moins 3 ans.


  • Polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte
  • Psoriasis vulgaire
  • Leucémie lymphoblastique aiguë

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l'expertise dans l'utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.

Posologie

Maladies rhumatismales et dermatologiques

Mise en garde importante concernant la posologie de METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate)

Dans le traitement des maladies rhumatismales ou dermatologiques, METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate) doit être pris uniquement une fois par semaine. Des erreurs posologiques dans l'utilisation de METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate) peuvent entraîner des effets indésirables graves, y compris le décès. Veuillez lire très attentivement cette rubrique du résumé des caractéristiques du produit.

Le prescripteur doit s'assurer que le patient et ses aidants seront capables d'observer le schéma d'administration hebdomadaire.

Le méthotrexate est administré une fois par semaine.

Le patient doit être informé de façon claire que le méthotrexate est à prendre uniquement une fois par semaine.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l'ordonnance.

La dose et la durée du traitement sont déterminées individuellement en fonction du tableau clinique du patient et de la tolérance au méthotrexate. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, des formes sévères de psoriasis et du rhumatisme psoriasique sévère constitue un traitement à long terme.

La dose hebdomadaire de 25 mg ne doit pas être dépassée. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier une dépression médullaire.

Une supplémentation concomitante en acide folique de 5 mg deux fois par semaine (excepté le jour de prise) est par ailleurs indiquée.

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg à 15 mg de méthotrexate une fois par semaine. En fonction de l'activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine.

La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ.

Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la dose doit être progressivement réduite à la plus faible dose d'entretien efficace.

Les symptômes peuvent réapparaître après l'arrêt du traitement.

Posologie chez les adultes atteints de formes sévères de psoriasis et chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique

Il est recommandé d'administrer une dose test de 2,5 à 5 mg une semaine avant le début du traitement afin de détecter précocement d'éventuels effets indésirables. Si, une semaine plus tard, les tests de laboratoire appropriés sont normaux, le traitement peut être instauré. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine. La dose doit être augmentée progressivement, mais elle ne doit pas, en règle générale, dépasser la dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. La dose habituelle est de 10 mg à 25 mg en une prise par semaine. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier une dépression médullaire. La réponse au traitement peut généralement être attendue après 4 à 8 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la dose doit être progressivement réduite à la plus faible dose d'entretien efficace.

Oncologie

Posologie dans le cadre de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)

Le méthotrexate à faible dose est utilisé dans le traitement d'entretien de la LAL chez TOUS les enfants âgés de 3 ans et plus, les adolescents et les adultes, dans le cadre de protocoles complexes en association à d'autres médicaments cytostatiques. Le traitement doit suivre les protocoles thérapeutiques actuels.

Les doses uniques généralement acceptées se situent dans la fourchette de 20 à 40 mg/m² de surface corporelle, une fois par semaine.

Si le méthotrexate est administré en association avec des chimiothérapies, la posologie doit tenir compte de l'accumulation des toxicités des autres composants du médicament.

Des doses supérieures doivent être administrées par voie parentérale.

Population pédiatrique

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit adhérer aux protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les enfants (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les posologies sont généralement basées sur la surface corporelle du patient et le traitement d'entretien de longue durée.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La dose doit être ajustée comme suit pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de psoriasis ou d'arthrite psoriasique. Pour l'indication en oncologie, les recommandations des protocoles publiés doivent également s'appliquer :

Clairance de la créatinine (ml/min)

Dose

> 60

100 %

30 - 59

50 %

< 30

Ne pas utiliser le méthotrexate

Insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec la plus grande prudence, voire évité, chez les patients présentant ou ayant présenté une maladie hépatique, en particulier si elle est liée à l'alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les taux de bilirubine sont > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Une utilisation chez des enfants de moins de 3 ans n'est pas recommandée compte tenu de l'insuffisance des données disponibles concernant l'efficacité et la sécurité pour ce groupe de patients.

Personnes âgées

Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés (65 ans et plus) en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale, ainsi que de la diminution des réserves en acide folique liées au vieillissement. En outre, il est recommandé de surveiller étroitement les patients afin de détecter tout signe précoce éventuel de toxicité (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients présentant des accumulations pathologiques de liquide (épanchement pleural, ascite)

La demi-vie du méthotrexate peut être prolongée jusqu'à 4 fois chez les patients qui présentent des accumulations pathologiques de liquide, une réduction de dose ou, dans certains cas, l'arrêt de l'administration de méthotrexate peuvent donc s'avérer nécessaires (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). La diminution de la dose doit être décidée au cas par cas.

Mode d'administration

Voie orale

Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture.

 AVERTIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

  • respiration sifflante subite,
  • difficultés à respirer,
  • gonflement des paupières, du visage ou des lèvres,
  • éruption cutanée ou des démangeaisons (en particulier si cela affecte tout votre corps).

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

  • problèmes respiratoires (ceux-ci incluent une sensation générale de mal-être, une toux sèche irritative, un essoufflement, des difficultés respiratoires, des douleurs dans la poitrine ou de la fièvre);
  • expectorations (crachats) ou toux accompagnées de sang*;
  • desquamation sévère de la peau ou formation de vésicules sur la peau;
  • saignement (y compris vomissement de sang), ecchymoses ou saignements de nez inhabituels;
  • nausées, vomissements, inconfort abdominal ou diarrhée sévère;
  • diarrhée sévère;
  • ulcères dans la bouche;
  • selles noires ou goudronneuses;
  • sang dans les urines ou les selles;
  • petites taches rouges sur la peau;
  • fièvre, maux de gorge, symptômes pseudo-grippaux;
  • coloration jaune de la peau (jaunisse) ou urines foncées;
  • douleur ou difficultés à uriner;
  •  soif et/ou mictions fréquentes;
  • crises convulsives (convulsions);
  • perte de conscience;
  • vision floue ou diminution de la vision;
  • grande fatigue.

 CONTRACEPTION :
- Les femmes traités par méthotrexate doivent utiliser une contraception pendant le traitement et dans les 6 mois suivant son arrêt.
- Les hommes sexuellement actifs traités par méthotrexate ou leurs partenaires de sexe féminin doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement du partenaire masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate.
HOMME FERTILE
 : ne pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.
EVITER la consommation d'alcool et la consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons non alcoolisées renfermant de la caféine, thé noir).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, étourdissements).

 

 

Résumé du profil de sécurité

En général, l'incidence et la sévérité des effets indésirables sont considérées comme étant dose dépendantes.

Dans les indications oncologiques, la myélosuppression et la mucite constituent les principaux effets toxiques dose-limitants du méthotrexate. La sévérité de ces réactions dépend de la dose, du mode et de la durée de traitement par le méthotrexate. La mucite apparaît généralement 3 à 7 jours après l'administration du méthotrexate, la leucopénie et la thrombocytopénie suivent quelques jours plus tard. Chez les patients présentant des mécanismes d'élimination altérés, la myélosuppression et la mucite sont généralement réversibles au bout de 14 à 28 jours.

Les effets indésirables les plus graves du méthotrexate incluent une dépression médullaire, une toxicité pulmonaire, une hépatotoxicité, une toxicité rénale, une neurotoxicité, des événements thromboemboliques, un choc anaphylactique et le syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets indésirables liés au méthotrexate les plus fréquemment observés (très fréquents) incluent les troubles gastro-intestinaux (par exemple, stomatite, dyspepsie, douleur abdominale, nausées, perte d'appétit) et des anomalies des tests fonctionnels hépatiques (par exemple, élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT), de la bilirubine, de la phosphatase alcaline). Les autres effets indésirables survenant fréquemment (fréquents) sont les suivants: leucopénie, anémie, thrombopénie, maux de tête, fatigue, somnolence, pneumonie, alvéolite/pneumopathie interstitielle souvent associée à une hyperéosinophilie, ulcères buccaux, diarrhée, exanthème, érythème et prurit.

La survenue et la sévérité de ces effets indésirables dépendent de la posologie et de la fréquence d'administration du méthotrexate. Des effets indésirables peuvent cependant apparaître, même avec de faibles doses, il est donc impératif que le médecin traitant surveille étroitement les patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés tôt. Si de tels effets indésirables surviennent, il convient de réduire la dose ou d'interrompre le traitement et de prendre des mesures appropriées (voir rubrique Surdosage). Le traitement par méthotrexate doit uniquement être repris avec beaucoup de prudence, après avoir soigneusement évalué la nécessité du traitement et en faisant preuve d'une vigilance accrue afin de détecter une éventuelle récidive de la toxicité.

Les fréquences des effets indésirables sont classifiées comme suit :

-          Très fréquent (≥ 1/10)

-          Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

-          Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

-          Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

-          Très rare (< 1/10 000)

-          Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.

 

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence indéterminée

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

 

 

Lymphome1

 

 

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

Leucopénie, thrombo-cytopénie, anémie

Pancytopénie, agranulocytose, troubles hématopoïétiques

Anémie mégaloblastique

Dépression médullaire (accès sévères), anémie aplasique, syndrome lymphoprolifératif2, hyperéosinophilie, neutropénie, lymphadénopathie

Hémorragies

Affections du système nerveux

 

Maux de tête Fatigue, Somnolence

Convulsions, Vertige, Confusion

Hémiparésie, parésie.

Œdème cérébral, Méningite aseptique aiguë avec méningisme (paralysie vomissements), Léthargie, Dysfonctionnement cognitif discret transitoire, Psychoses, Aphasie, Douleurs, Asthénie musculaire, Paresthésies/hypoesthésies, Altérations du goût (goût métallique), Irritation, Dysarthrie, Sensations inhabituelles au niveau du crâne, acouphène

Encéphalopathie/ Leuco-encéphalopathie

Affections oculaires

 

 

 

Troubles visuels graves

Rétinopathie, Conjonctivite

 

Affections cardiaques

 

 

 

Péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique

 

 

Affections vasculaires

 

 

 

Réactions thromboemboliques (y compris les thromboses artérielles et cérébrales, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rétinienne, embolie pulmonaire), Hypotension

.

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

 

Alvéolite interstitielle/pneumonie (potentiellement fatale)

Fibrose pulmonaire

Paralysie respiratoire, réactions ressemblant à l'asthme bronchique telles que toux, dyspnées et modifications pathologiques dans les tests de la fonction pulmonaire, Pharyngite

Pneumonie à Pneumocystis jiroveci et autres infections pulmonaires, Bronchopneumopathie obstructive chronique, Épanchement pleural

Hémorragie alvéolaire pulmonaire3

Affections gastro-intestinales3

Perte d'appétit, nausées, vomissements, douleurs abdominales, inflammation et ulcération de la muqueuse buccopharyngée, Stomatite, dyspepsie

Diarrhée

Ulcération et saignement du tractus gastrointestinal

Pancréatite, Entérite, Malabsorption, Méléna, Gingivite

Mégacôlon toxique, Hématémèse

 

Affections hépato-biliaires

Élévation des enzymes hépatiques (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase alcaline et bilirubine)

 

Stéatose, fibrose et cirrhose hépatiques, Diminution de l'albumine sérique

Hépatite aiguë et hépatotoxicité

Dégénérescence hépatique aiguë, insuffisance hépatique, Réactivation d'une hépatite chronique

Hépatite et insuffisance hépatique4

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Érythème, exanthème, Prurit

Manifestations toxiques graves: vascularite, éruptions cutanées herpétiformes, syndrome de Stevens-Johnson , nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), augmentation des nodules rhumatismaux, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, photosensibilité, augmentation de la pigmentation cutanée, perte de cheveux, mauvaise cicatrisation, urticaire

Modifications pigmentaires accrues au niveau des ongles, onycholyse, acné pétéchies, ecchymoses, érythème polymorphe, des éruptions cutanées érythémateuses, Lésions de psoriasis qui peuvent s'aggraver avec un traitement par UV concomitant, dermatite radioinduite et érythème solaire qui peuvent être «réactivés»

Panaris aiguë, furonculose, télangiectasie, hidrosadénite

Exfoliation cutanée/dermatite exfoliative

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

Ostéoporose, arthralgie, Myalgie.

Fracture de stress

 

Ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif)

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

Néphropathie Inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement avec hématurie), dysurie

Insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie

Protéinurie

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

Inflammation et ulcération vaginales

Oligospermie, dysfonctionnement menstruel

Infertilité, perte de libido, impuissance, écoulement vaginal, gynécomastie

 

Infections et infestations

 

Infections.

Infections opportunistes (parfois fatales).

Herpes zoster

Septicémie Infections induites par le cytomégalovirus

Nocardiose, histoplasmose et cryptococcose, herpès simplex disséminé

Affections du système immunitaire

 

 

Réactions allergiques, choc anaphylactique, fièvre, frissons

 

Immunodépression, vasculite allergique (symptôme de toxicité sévère), Hypogammaglobulinémie

 

Troubles endocrines

 

 

 

Diabète sucré.

 

 

Affections psychiatriques

 

 

Dépression

Sautes d'humeur

Insomnie

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

Diabète

 

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

 

 

 

 

Fièvre

Œdème

1  Peut être réversible (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

2 Lymphome/syndromes lymphoprolifératifs : des cas isolés de lymphome et d'autres syndromes lymphoprolifératifs ont été rapportés et se sont atténués dans un certain nombre de cas après arrêt du traitement par le méthotrexate.

3 Effet indésirable rapporté lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques ou apparentées

4 Voir remarques sur la biopsie du foie à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Population pédiatrique

Il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez l'enfant et l'adolescent soient les mêmes que chez l'adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.


  • Infection
  • Infection opportuniste
  • Zona
  • Sepsis
  • Lymphome
  • Leucopénie
  • Dépression médullaire
  • Agranulocytose
  • Thrombocytopénie
  • Anémie
  • Trouble de l'hématopoïèse
  • Anémie mégaloblastique
  • Hypogammaglobulinémie
  • Syndrome lymphoprolifératif
  • Lymphadénopathie
  • Neutropénie
  • Anémie aplasique
  • Pancytopénie
  • Eosinophilie
  • Réaction anaphylactique
  • Immunosuppression
  • Choc anaphylactique
  • Réaction allergique
  • Diabète
  • Dépression
  • Confusion
  • Altération de l'humeur
  • Insomnie
  • Psychose
  • Céphalée
  • Somnolence
  • Etourdissement
  • Fatigue
  • Vertige
  • Hémiparésie
  • Parésie
  • Irritation
  • Dysarthrie
  • Aphasie
  • Léthargie
  • Oedème cérébral
  • Dysfonctionnement cognitif
  • Sensation d'inconfort dans la tête
  • Convulsions
  • Douleur
  • Asthénie musculaire
  • Altération du goût
  • Goût métallique
  • Méningisme
  • Méningite aseptique
  • Paralysie
  • Paresthésie
  • Hypoesthésie
  • Encéphalopathie
  • Leuco-encéphalopathie
  • Conjonctivite
  • Vision trouble
  • Altération de la vision
  • Rétinopathie
  • Acouphène
  • Péricardite
  • Epanchement péricardique
  • Tamponnade péricardique
  • Hypotension
  • Thrombo-embolie
  • Vascularite
  • Pneumopathie
  • Pneumopathie interstitielle
  • Fibrose pulmonaire interstitielle
  • Dyspnée
  • Pharyngite
  • Paralysie respiratoire
  • Pneumonie à Pneumocystis jiroveci
  • Pneumonie
  • Infection pulmonaire
  • Pneumopathie interstitielle obstructive chronique
  • Pleurésie
  • Epanchement pleural
  • Toux sèche
  • Alvéolite
  • Epistaxis
  • Asthme bronchique
  • Hémorragie alvéolaire
  • Stomatite
  • Dyspepsie
  • Anorexie
  • Nausée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Diarrhée
  • Ulcère buccal
  • Gingivite
  • Ulcération digestive
  • Hémorragie digestive
  • Entérite
  • Méléna
  • Hématémèse
  • Mégacôlon
  • Pancréatite
  • Elévation des transaminases
  • Augmentation de la phosphatase alcaline
  • Augmentation de la bilirubine
  • Diminution de I'albuminémie
  • Dégénérescence graisseuse du foie
  • Hépatotoxicité
  • Fibrose périportale
  • Cirrhose
  • Hépatite aiguë
  • Réactivation d'hépatite chronique
  • Insuffisance hépatique
  • Eruption érythémateuse
  • Alopécie
  • Exanthème
  • Prurit cutané
  • Syndrome de Stevens-Johnson
  • Syndrome de Lyell
  • Eruption herpétiforme
  • Hyperpigmentation de la peau
  • Photosensibilité
  • Acné
  • Dépigmentation
  • Urticaire
  • Erythème polymorphe
  • Erosion douloureuse des plaques psoriasiques
  • Ulcération cutanée
  • Onycholyse
  • Pigmentation unguéale
  • Pétéchie
  • Vasculite cutanée
  • Dermatite
  • Erythème solaire
  • Télangiectasie
  • Furonculose
  • Ecchymose
  • Hidradénite
  • Exfoliation cutanée
  • Dermatite exfoliative
  • Paronychie
  • Ostéoporose
  • Arthralgie
  • Myalgie
  • Augmentation des nodosités rhumatismales
  • Fracture de stress
  • Ostéonécrose de la mâchoire
  • Insuffisance rénale
  • Néphropathie
  • Inflammation de la vessie
  • Ulcération de la vessie
  • Trouble mictionnel
  • Dysurie
  • Oligurie
  • Anurie
  • Trouble de l'équilibre électrolytique
  • Azotémie
  • Hématurie
  • Protéinurie
  • Fausse couche
  • Atteinte foetale
  • Inflammation du vagin
  • Ulcération du vagin
  • Diminution de la libido
  • Impuissance
  • Trouble menstruel
  • Anomalie de l'ovogenèse
  • Trouble de la spermatogenèse
  • Oligospermie
  • Stérilité
  • Saignement vaginal
  • Ecoulement vaginal
  • Gynécomastie
  • Frissons
  • Fièvre
  • Trouble de la cicatrisation
  • Asthénie
  • Oedème
  • Nécrose des tissus mous
  • Ostéonécrose
  • Atrophie hépatocellulaire
  • Nécrose hépatique
  • Stéatose hépatique
  • Aménorrhée
Contre-indications

-          Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

-          Insuffisance hépatique (taux de bilirubine supérieurs à 5 mg/dl [85,5 µmol/l], voir rubrique Posologie et mode d'administration).

-          Abus d'alcool.

-          Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, voir rubrique Posologie et mode d'administration).

-          Anomalies sanguines préexistantes, telles qu'une hypoplasie de la moelle osseuse, une leucopénie, une thrombopénie ou une anémie importante.

-          Immunodéficience.

-          Infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que la tuberculose et l'infection par le VIH.

-          Stomatite, ulcères de la cavité buccale et ulcères gastro-intestinaux actifs connus.

-          Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

-          Vaccination concomitante avec des vaccins vivants.

Également pour des indications non oncologiques :

-           Grossesse (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement)

LISTE:

  • Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 5,0 mg/dl)
  • Abus d'alcool
  • Insuffisance rénale sévère (Clcr < = 30 ml/mn)
  • Hypoplasie de la moelle osseuse
  • Leucopénie
  • Thrombopénie
  • Anémie sévère
  • Immunodéficience
  • Infection sévère
  • Infection aiguë
  • Infection chronique
  • Stomatite
  • Ulcère de la cavité buccale
  • Ulcère gastro-intestinal
  • Allaitement
  • Grossesse
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Don de sperme
  • Enfant de moins de 3 ans
  • Intolérance au lactose
  • Consommation d'alcool

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l'ordonnance.

Le prescripteur doit s'assurer que les patients comprennent bien que le METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate) doit être pris uniquement une fois par semaine. Les patients doivent être informés de l'importance de respecter les prises hebdomadaires uniques.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée pendant le traitement afin de détecter et d'évaluer dans un laps de temps minimal les signes d'éventuels effets toxiques ou réactions indésirables.

Par conséquent, le méthotrexate doit être administré exclusivement par un médecin ou sous la supervision d'un médecin ayant une connaissance et une expérience suffisantes des traitements par antimétabolites.

Un suivi particulièrement étroit du patient est indiqué à la suite d'une radiothérapie (notamment du bassin), d'une altération fonctionnelle du système hématopoïétique (par exemple, après une radiothérapie ou une chimiothérapie), d'une dégradation de l'état général et chez les personnes âgées et les très jeunes enfants. En raison du risque de réactions toxiques sévères, voire fatales, les patients doivent être clairement informés par le médecin traitant des risques encourus (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité) et des mesures de sécurité recommandées. Les patients doivent être informés de la nécessité d'avertir immédiatement leur médecin en cas de symptômes de surdosage, ainsi que du suivi ultérieur nécessaire des symptômes de surdosage (incluant des analyses de laboratoire régulières).

Des doses supérieures à 20 mg (10 ml) par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier une dépression médullaire.

Compte tenu de l'excrétion retardée du méthotrexate chez les patients présentant une insuffisance rénale, ceux-ci doivent être traités avec une prudence toute particulière et uniquement avec de faibles doses de méthotrexate (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de précautions, voire évité, chez les patients présentant une maladie hépatique particulièrement grave, notamment si celle-ci est/a été causée par l'alcool.

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l'arrêt de celui-ci, affectant la spermatogenèse et l'ovogenèse durant la période de son administration - effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité - Risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des anomalies foetales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels sur la reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Pour des indications non oncologiques, l'absence de grossesse doit être confirmée avant d'utiliser METHOTREXATE ACCORD. Si des femmes en âge de maturité sexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l'instauration du traitement ou lors de la reprise du traitement après une période de repos

Il convient d'effectuer un examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et la numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, de la bilirubine, de l'albumine sérique, une radiographie du thorax et des tests de la fonction rénale. Si la situation clinique l'indique, la tuberculose et les hépatites B et C doivent être écartées.

Pendant le traitement

Les examens ci-dessous doivent être réalisés une fois par semaine au cours des deux premières semaines, puis toutes les deux semaines pendant le mois suivant. Ensuite, en fonction de la numération leucocytaire et de la stabilité du patient, ceux-ci seront effectués au moins une fois par mois durant les six mois qui suivent et au moins tous les trois mois par la suite.

Une fréquence de suivi accrue doit également être envisagée lorsque la dose est augmentée. Les patients âgés, en particulier, doivent être examinés fréquemment afin de détecter les premiers signes de toxicité (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

-          Examen de la bouche et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.

-          Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et la numération plaquettaire. La suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir soudainement et avec des doses apparemment sûres. Toute diminution importante du nombre de leucocytes ou de plaquettes indique que le traitement doit être interrompu immédiatement et qu'un traitement symptomatique approprié doit être administré. Il convient d'encourager les patients à signaler à leur médecin tout signe ou symptôme suggérant une infection. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par exemple, du léflunomide), la numération sanguine et la numération plaquettaire doivent être étroitement surveillées.

-          Tests de la fonction hépatique : Le traitement ne doit pas être initié ou doit être interrompu en cas d'anomalies persistantes ou significatives des tests de la fonction hépatique, d'autres examens non invasifs de la fibrose hépatique ou des biopsies hépatiques.

Des augmentations temporaires des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients à une fréquence de 13 à 20 %. Une élévation persistante des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. En cas d'augmentation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement.

Les modifications histologiques, la fibrose et plus rarement la cirrhose du foie peuvent ne pas être précédées de tests anormaux de la fonction hépatique. Il existe des cas de cirrhose où les transaminases sont normales. Par conséquent, des méthodes de diagnostic non invasives pour la surveillance de l'état du foie doivent être envisagées, en plus des tests de la fonction hépatique. La biopsie hépatique doit être envisagée au cas par cas en tenant compte des comorbidités du patient, de ses antécédents médicaux et des risques liés à la biopsie. Les facteurs de risque d'hépatotoxicité comprennent une consommation antérieure excessive d'alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, le diabète sucré, l'obésité et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques et un traitement prolongé au méthotrexate.

Des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être administrés pendant le traitement par méthotrexate, sauf en cas de nécessité absolue. La consommation d'alcool doit être évitée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques.

Une prudence accrue doit être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulino-dépendant, car pendant le traitement par méthotrexate, une cirrhose du foie s'est développée dans des cas isolés sans élévation des transaminases.

-          La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires. Si les taux de créatinine sérique sont augmentés, la dose doit être réduite. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, le traitement par méthotrexate ne doit pas être administré (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

Le traitement avec des doses modérément élevées ou élevées de méthotrexate ne doit pas être instauré si les valeurs du pH urinaire sont inférieures à 7,0. L'alcalinisation des urines doit être testée à l'aide d'un contrôle périodique du pH (valeur supérieure ou égale à 6,8) pendant au moins les 24 premières heures suivant l'initiation de méthotrexate.

-          Examen des voies respiratoires - Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout symptôme suggérant un trouble pulmonaire et procéder, si nécessaire, à des tests de la fonction pulmonaire. Des symptômes pulmonaires (notamment une toux sèche non productive) ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate peuvent indiquer des lésions potentiellement dangereuses et nécessitent l'interruption du traitement et une surveillance attentive. Bien que la présentation clinique varie, les patients atteints de maladies induites par le méthotrexate présentent généralement de la fièvre, une toux, des dyspnées ou une hypoxémie. Une radiographie du thorax doit être pratiquée afin d'exclure toute infection. Une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une hyperéosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés. Les patients doivent être informés du risque de pneumopathie et il convient de leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de toux ou de dyspnée persistantes.

En outre, des cas d'hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vascularite et à d'autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d'hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

Le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires et un examen immédiat (incluant une radiographie du thorax) doit être réalisé afin d'exclure une infection ou une tumeur. En cas de suspicion d'une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, un traitement par corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par méthotrexate ne doit pas être repris.

Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l'arrêt du traitement par méthotrexate. Des maladies pulmonaires induites par le méthotrexate, telles qu'une pneumopathie, peuvent survenir de manière aiguë à tout moment du traitement, ne sont pas toujours totalement réversibles et ont déjà été constatées avec toutes les doses (y compris une dose aussi faible que 7,5 mg (3,75 ml)/semaine).

Des infections opportunistes peuvent survenir au cours d'un traitement par méthotrexate, y compris la pneumopathie à Pneumocystis jiroveci, qui peut également avoir une issue fatale. Si un patient développe des symptômes pulmonaires, la possibilité d'une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci doit être envisagée.

Une prudence toute particulière est requise chez les patients dont la fonction pulmonaire est altérée.

Une prudence toute particulière est également requise en présence d'infections chroniques latentes (par exemple, herpès zoster, tuberculose, hépatite B ou C) car ces infections peuvent éventuellement être réactivées.

Insuffisance rénale et patients à risque d'insuffisance rénale

Comme le méthotrexate est principalement excrété par voie rénale, une élévation des concentrations sériques pouvant entraîner des effets indésirables sévères peut être attendue en cas d'insuffisance rénale.

Si la fonction rénale est susceptible d'être altérée (par exemple, chez les sujets âgés), un suivi à des intervalles plus courts doit être mis en place. Cela s'applique notamment lorsque des médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, qui endommagent les reins (par exemple, les AINS) ou qui peuvent éventuellement altérer l'hématopoïèse sont administrés de façon concomitante. Si des facteurs de risque tels que des troubles de la fonction rénale (y compris une légère insuffisance rénale) sont présents, l'administration concomitante d'AINS est déconseillée. Une déshydratation peut également intensifier la toxicité du méthotrexate (voir le suivi de la fonction rénale).

Système immunitaire

En raison de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut altérer la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. Une vaccination concomitante avec des vaccins vivants doit être évitée.

Lymphomes malins

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant du méthotrexate à faible dose, auquel cas le traitement doit être interrompu. Si le lymphome ne régresse pas spontanément, un traitement cytotoxique doit être instauré.

Épanchements pleuraux ou ascites

Les épanchements pleuraux et ascites doivent être drainés avant l'instauration du traitement par méthotrexate (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Troubles entraînant une déshydratation tels que des vomissements, une diarrhée ou une stomatite

Les troubles entraînant une déshydratation, tels que des vomissements, une diarrhée ou une stomatite, peuvent accroître la toxicité en raison de la concentration élevée du principe actif. Dans ce cas, le traitement par méthotrexate doit être interrompu jusqu'à disparition des symptômes.

Il est important de détecter toute élévation de la concentration du principe actif dans les 48 heures suivant le début du traitement, sinon une intoxication irréversible au méthotrexate pourrait se produire.

Une diarrhée et une stomatite ulcéreuse peuvent indiquer des manifestations toxiques et nécessitent l'arrêt du traitement, sinon une entérite hémorragique et un décès par perforation intestinale pourraient survenir. En cas d'hématémèse, de selles noires ou de sang dans les selles, le traitement doit être interrompu.

Supplémentation en acide folique

En cas d'intoxication aiguë au méthotrexate, les patients peuvent nécessiter un traitement à l'acide folinique. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique peut réduire l'intoxication au méthotrexate, notamment les symptômes gastro-intestinaux, la stomatite, l'alopécie et l'élévation des enzymes hépatiques.

Il est recommandé de contrôler les taux de vitamine B12 avant l'instauration d'une supplémentation en acide folique, en particulier chez les adultes de plus de 50 ans, car la prise d'acide folique peut masquer un déficit en vitamine B12.

Produits vitaminiques

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Dermatite et érythème solaire

Une dermatite radio-induite ou un érythème solaire peuvent réapparaître pendant le traitement par méthotrexate (réactions de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'irradiation aux UV et d'administration concomitante de méthotrexate.

Toxicité cutanée

Réactions dermatologiques sévères, parfois fatales, y compris des nécrolyses épidermiques toxiques (syndrome de Lyell) ou le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées après une ou plusieurs doses de méthotrexate.

Encéphalopathie/Leucoencéphalopathie

Des cas d'encéphalopathie et/ou de leucoencéphalopathie ont été signalés chez des patients cancéreux traités par méthotrexate, il n'est donc pas possible d'exclure la survenue de ces pathologies chez les patients traités pour des indications non oncologiques.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Les comprimés de METHOTREXATE ACCORD contiennent du lactose. Les patients qui présentent des problèmes héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

LISTE:

  • Radiothérapie
  • Trouble de l'hématopoïèse
  • Altération de l'état général
  • Sujet âgé
  • Enfant de 3 à 15 ans
  • Insuffisance rénale (30 < Clcr < 60 ml/mn)
  • Maladie hépatique
  • Surveillance NFS
  • Surveillance plaquettaire
  • Surveillance fonction hépatique
  • Surveillance bilirubine totale
  • Surveillance albumine sérique
  • Surveillance pulmonaire
  • Surveillance fonction rénale
  • Surveillance de la muqueuse buccale et pharyngée
  • Baisse des leucocytes
  • Chute de la numération plaquettaire
  • Anomalie des tests de la fonction hépatique
  • Antécédent d'alcoolisme
  • Elévation des enzymes hépatiques
  • Antécédent de maladie hépatique
  • Antécédent familial de maladie hépatique
  • Obésité
  • Diabète insulinodépendant
  • Augmentation de la créatinine sérique
  • pH urinaire < 7
  • Toux non productive
  • Pneumopathie
  • Dyspnée
  • Hémorragie pulmonaire alvéolaire
  • Symptômes pulmonaires
  • Pneumopathie au méthotrexate
  • Altération de la fonction pulmonaire
  • Infection chronique latente
  • Altération de la fonction rénale
  • Déshydratation
  • Lymphome malin
  • Epanchement pleural
  • Ascite
  • Vomissement
  • Diarrhée
  • Stomatite ulcérée
  • Hématémèse
  • Selles noires
  • Sang dans les selles
  • Accident toxique provoqué par méthotrexate
  • Exposition aux rayons UV
  • Patiente en âge de procréer
  • Homme fertile

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le risque d'une interaction entre des AINS et le méthotrexate doit être pris en compte chez les patients traités à faibles doses de méthotrexate, notamment en cas d'insuffisance rénale. Si un traitement en association est requis, la numération de formule sanguine et la fonction rénale doivent être surveillées. La prudence est de mise si des AINS et du méthotrexate sont administrés dans les 24 heures. En effet, dans un tel cas, les taux plasmatiques de méthotrexate peuvent augmenter, ce qui peut accroître la toxicité. Des études chez l'animal ont montré que les AINS, y compris l'acide salicylique, réduisaient la sécrétion tubulaire du méthotrexate et augmentaient ses effets toxiques en conséquence. Cependant, lors des études cliniques, lorsque des AINS et de l'acide salicylique étaient administrés de manière adjuvante à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucune augmentation des effets indésirables n'était observée. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par ces médicaments peut se poursuivre lors d'un traitement par méthotrexate à faible dose mais uniquement sous étroite surveillance médicale.

Les patients qui prennent des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, le léflunomide, l'azathioprine, la sulfasalazine et les rétinoïdes) au cours d'un traitement par méthotrexate doivent faire l'objet d'un suivi attentif afin de détecter une éventuelle augmentation de l'hépatotoxicité. La consommation d'alcool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La consommation régulière d'alcool et l'administration d'autres médicaments hépatotoxiques augmentent la probabilité d'effets indésirables hépatotoxiques du méthotrexate.

L'administration d'autres médicaments hématotoxiques (par exemple, le métamizole) accroît la probabilité d'effets indésirables hématotoxiques sévères au méthotrexate.

Les interactions pharmacocinétiques entre le méthotrexate, les anticonvulsivants (réduction des concentrations sériques de méthotrexate) et 5-fluorouracile (augmentation de la demi-vie du 5-fluorouracile) devront être surveillées.

Les salicylés, la phénylbutazone, la diphénylhydantoïne (= phénytoïne), les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les tétracyclines, les dérivés de l'amidopyrine, les sulfamides, les diurétiques thiazidiques, les hypoglycémiants oraux, la doxorubicine et l'acide para-aminobenzoïque déplacent le méthotrexate de sa liaison avec l'albumine sérique et augmentent dès lors sa biodisponibilité et donc sa toxicité (augmentation indirecte de la dose).

Le probénécide et les acides organiques faibles peuvent également diminuer la sécrétion tubulaire du méthotrexate et, par conséquent, induire une augmentation indirecte de la dose.

Les antibiotiques tels que la pénicilline, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, dans certains cas, diminuer la clairance rénale du méthotrexate, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate ainsi qu'une toxicité hématologique et gastro-intestinale.

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non résorbables à large spectre peuvent diminuer l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entérohépatique en inhibant la flore intestinale ou en supprimant le métabolisme bactérien.

En cas de traitement (préalable) par des médicaments susceptibles de provoquer des effets indésirables au niveau de la moelle osseuse (par exemple, les sulfamides, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, le chloramphénicol, la pyriméthamine), la possibilité de troubles hématopoïétiques importants doit être prise en compte.

L'administration concomitante de médicaments qui peuvent causer un déficit en acide folique (par exemple, les sulfamides, le triméthoprime/sulfaméthoxazole) peut accroître la toxicité du méthotrexate. Par conséquent, la prudence est recommandée chez les patients qui présentent un déficit en acide folique préexistant.

À l'inverse, l'administration concomitante de médicaments contenant de l'acide folinique ou de préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peut altérer l'efficacité du méthotrexate.

L'association du méthotrexate et de la sulfasalazine peut accroître l'effet du méthotrexate car la sulfasalazine entraîne l'inhibition de la synthèse d'acide folique. Cela peut augmenter les risques d'effets indésirables, même si, dans plusieurs études, ceux-ci n'ont été observés que chez certains patients.

La cyclosporine peut potentialiser l'efficacité et la toxicité du méthotrexate. Il existe un risque d'immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération lorsque l'association est utilisée.

L'utilisation de protoxyde d'azote potentialise l'effet du méthotrexate sur le métabolisme des folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu'une myélosuppression sévère imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité lors d'une administration intrathécale. Tandis que cet effet peut être réduit en administrant du  folinate de calcium, une utilisation concomitante doit être évitée.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons, tels que l'oméprazole ou le pantoprazole, peut provoquer des interactions: l'administration concomitante de méthotrexate et d'oméprazole retarde l'élimination rénale du méthotrexate. Dans un cas, alors que le méthotrexate avait été associé au pantoprazole, l'élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate avait été inhibée et une myalgie et des frissons étaient survenus.

L'application de procarbazine pendant un traitement à fortes doses de méthotrexate augmente le risque d'altération de la fonction rénale. La consommation excessive de boissons contenant de la caféine, ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir), doit être évitée pendant le traitement par méthotrexate car l'efficacité du méthotrexate peut se trouver diminuée par l'interaction potentielle entre le méthotrexate et les méthylxanthines au niveau des récepteurs de l'adénosine.

Le traitement par l'association de méthotrexate et de léflunomide est susceptible d'accroître le risque de pancytopénie. En particulier, lors d'interventions de chirurgie orthopédique associées à un risque élevé d'infection, une association de méthotrexate et de médicaments immunomodulateurs doit être utilisée avec prudence.

La cholestyramine peut augmenter l'élimination non rénale du méthotrexate en interférant avec la circulation entérohépatique.

La possibilité d'un ralentissement de la clairance du méthotrexate doit être envisagée en cas d'association avec d'autres médicaments cytostatiques.

La radiothérapie pendant l'utilisation de méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os. Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline. Par conséquent, lors d'un traitement concomitant avec du méthotrexate, les concentrations de théophylline sérique doivent être surveillées.

L'administration combinée de mercaptopurine et de méthotrexate peut accroître la biodisponibilité de la mercaptopurine, peut-être en raison de l'inhibition du métabolisme de la mercaptopurine.

Compte tenu de ses effets potentiels sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats de la vaccination et les résultats d'analyses (procédures immunologiques visant à évaluer la réaction immunitaire). Lors d'un traitement par méthotrexate, une vaccination concomitante avec des vaccins vivants doit être évitée (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).


Incompatibilités

Sans objet.


Surdosage

Symptômes de surdosage

Les symptômes résultant d'un surdosage par voie orale affectent essentiellement les systèmes hématopoïétique et gastro-intestinal.

Les symptômes sont notamment leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, dépression médullaire, mucite, stomatite, ulcérations buccales, nausées, vomissements, ulcérations gastro-intestinales et hémorragies gastro-intestinales.

Des cas de surdosage ont été signalés, parfois fatals, dus à une prise quotidienne erronée (au lieu d'une prise hebdomadaire) de méthotrexate oral. Dans ces cas, les symptômes qui ont été fréquemment rapportés étaient les réactions hématologiques et gastro-intestinales.

Des décès par septicémie, choc septique, insuffisance rénale et anémie aplasique ont été rapportés

Prise en charge thérapeutique du surdosage

Le folinate de calcium est l'antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate. En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose toxique de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10-7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour accélérer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée lors d'hémodialyse aiguë intermittente à l'aide d'un dialyseur à haut débit.


Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le méthotrexate a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines étant donné que des symptômes nerveux centraux tels qu'une fatigue, des étourdissements ou une somnolence peuvent survenir pendant le traitement.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceinte pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception).

Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausse couche à la suite d'une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausse couche à la suite d'une paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leur partenaire de sexe féminin d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique Contre-indications). En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du foetus. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort foetale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par ex. cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant « tératogène » humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

-          Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5% rapporté chez des patientes atteintes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

-          Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indications oncologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque encouru par le foetus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le foetus.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l'instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à de plus fortes doses (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Allaitement

Comme le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut s'avérer toxique pour le nourrisson, le traitement est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). L'allaitement doit être interrompu avant le traitement.

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Plaquette : à conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Forme : Comprimé

Dosage : 2,5 mg

Contenance : 60 mg ou 24 comprimés

Laboratoire Titulaire : ACCORD HEALTHCARE FRANCE

Laboratoire Exploitant : ACCORD HEALTHCARE FRANCE


Forme pharmaceutique

Comprimé.

Comprimé non pelliculé biconvexe, circulaire, jaune, mesurant 4,50 mm ± 0,20 mm de diamètre, lisse sur les deux faces.


Composition exprimée par Comprimé

Principes Actifs :
  • Méthotrexate (2.5 mg)

Commentaire : Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 12,5 mg de lactose monohydraté.


Excipients :
  • Calcium hydrogénophosphate anhydre
  • Lactose monohydraté (Effet notoire)
  • carboxyméthylamidon sodique (Type A)
  • Cellulose microcristalline
  • Talc
  • Magnésium stéarate

*Cette fiche médicament a été générée à partir des données de la Banque Claude Bernard© (www.resip.fr) ne peut être utilisée isolément pour l'établissement d'un diagnostic, l'instauration d'un traitement ou une décision thérapeutique, qui relève de la compétence exclusive des professionnels de santé. Il est rappelé que le contenu de la Base Claude Bernard doit être considéré comme un ouvrage scientifique faisant l'objet d'une consultation critique laissant aux professionnels de santé les responsabilités de la prescription que le code leur reconnaît. La Base Claude Bernard a pour seul objet de vous informer sur les caractéristiques des médicaments. Les données fournies ne peuvent être considérées comme exhaustives et peuvent avoir évolué depuis leur mise en ligne. Seul votre médecin est habilité à mettre en œuvre un traitement adapté à votre cas personnel. Les Données fournies sont la propriété de RESIP et ne peuvent être reproduites ou diffusées par quelque moyen, toute impression ne pouvant concerner que des extraits non substantiels et n'être effectuée qu'à des fins strictement personnelles et non commerciales.